缺血性脑血管病的分子遗传学研究进展
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国外医学遗传学分册 2000年第23卷第3期
缺血性脑血管病的分子遗传学研究进展
唐玉兰1(综述) 盛文利2(审校)
摘 要 已有的研究表明缺血性脑血管病(lschemic cerebral vascular diseases,ICVD)是多基因遗传病，本文综述了载脂蛋白(Apo)基因、凝固/纤维蛋白分解基因(PAI-1)和血管紧张素转换酶(angiotensin coverting enzyme,ACE)基因与ICVD的关系。
关键词：ICVD Apo PAI-1 ACE 凝血因子基因 基因多态性
ICVD是由多种致病因素所致的疾病。已知的危险因素有高血压、糖尿病、心脏病、吸烟等；除了这些危险因素外，近几年的研究发现ICVD发生还与遗传因素有关。ICVD的发病机制可能是遗传因素与环境因素共同作用的结果。
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1 Apo基因与ICVD的关系
Apo在脂蛋白生成、运输和从血浆中清除，调节血中血脂浓度中起重要作用。
载脂蛋白B(ApoB)是乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的主要载脂蛋白。ApoB基因位于2号染色体的p23-p24区，含28个内含子和29个外显子，基因全长43kb，ApoB基因的限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphisms,RFLPs)主要集中在ApoB基因的3’端，其中一种多态性是数目可变串联重复(variable numbers of tandem repeats,VNTRs)，ApoB3’VNTRs共有12种等位基因，有三个多态性位点分别是EcoRI、XbaI和MspI。一些研究表明，ApoB基因与ICVD的发生有关。赵若智等[1，2]分别对脑动脉粥样硬化性脑梗塞(atherosclerotic cerebral infarction,ACI)患者研究，发现突变型基因E2、M2和X+X-基因型频率明显增高，认为基因的变异或连锁不平衡可能是脑梗塞的危险因素，但Aalto-Setala等[3]的研究却是否定的。ApoB基因多态性与血脂水平的变化关系结果不一致，国外有的报道：EcoRI、MspI RFLPs与血清TG、VLDL的水平升高有关，XbaI RFLPs中X2的存在与血清T-ch、LDL的升高和LDL的部分分解率下降有关。对中国汉人54名ACI患者研究MspIM1M2基因型LDL-C明显增高[1]，M1M2与LDL-C代谢障碍可能有关，血脂代谢障碍也可能是导致ACI的重要原因之一，但也有研究发现ApoB基因多态性与血脂、脂蛋白无明显关系[3]，这可能是ApoB RFLPs存在种族特异性和地域特异性。
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ApoE是由299个氨基酸组成的多功能糖蛋白，主要存在在于VLDL、CM残粒，有明显遗传多态性，主要有三种异构体E2、E3、E4，ApoB基因位于第19号染色体，由4个外显子和3个内含子组成，等位基因有3个ε2、ε3、ε4，表现型有6个；ε2/2、ε3/2、ε4/2、ε3/3、ε4/3、ε4/4、ApoE3为野生型，E2、E4是其变变异体，起源于E3分子112位和158位氨基酸残基被替换，158们Arg被Cys替换则成为E2，112位上的Cys被Arg替换则成为E4。Margaglinoe等[4]对100例脑梗塞患者进行研究，发现病人组ε4基因型出现频率明显增多。Sheng[5]对突变鼠的apoE研究发现阻断血流时携带人类Apoε4基因鼠较携带Apoε3发生梗塞面积更大。ε4可能脑梗塞明显的独立危险因素。对法国人缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)研究[6]发现ε2出现频率明显增多，ICVD发生与ε2有关， ε2、ε4可能都是ICVD的遗传标记和危险因素。但有些研究结果与此相反：apoE、apoB基因型单独与ICVD无关，其相互作用后即与ICVD有关，是ICVD的危险因素[3]。ε4与血TC、LDL-C增高有关，血管性痴呆患者血清LDL-C水平高低变化为ε4纯合子>ε4杂合子>不含ε4基因型，血脂水平与ε4呈正相关。
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Apo(a)根据分子量不同分7种异构体，随分子量增加分别为F、B、S1、S2、S3、S4、S5，有 34个不同Apo(a)蛋白表型，Apo(a)蛋白大小多态性与其Lp(a)水平呈负相关，低分子Apo(a)表型在CVD出现频率高，Jursens等[7]对ICVD的研究结果表明除S5以外，携带所有表型患者Lp(a)都增高。Apo(a)基因序列变异也与CVD患者Lp(a)有关，5’调控区第1个翻译启动码ATG上游+914位有单碱基A/G变异，该DNA片段有两条单链构象多态性(SSCP)为α和β型，脑梗塞组α、β型SSCP携带者明显增高，Lp(a)也相应增高，而β型携带者Lp(a)水平较α型携带更高，Apo(a)基因5’调控区序列变异与Lp(a)水平和脑梗塞发病有密切关系[8]。
ApoAⅠ和ApoCⅢ分别是血浆高密度脂蛋白(HDC)、CM和VLDL的主要蛋白，人类ApoAⅠ和ApoCⅢ基因紧密连锁构成一个基因族，位于第11号染色体q23，该基因簇存在DNA RFLP，ApoAⅠ基因RFLP为野生型M1和突变型M2，ApoCⅢ基因RFLP为野生型S1和突变型S2。姚壁等[9]对44名ACI患者ApoAⅠ-CⅢ基因区域DNA多态频率及特征分析，发现S2、M2与等位基因在ACI患者出现频率明显增高，提示S2、M2与ACI发生有一定关系，可作为一种遗传标记。S1-M2单体型在ACI患者和高脂血症患者的分布频率明显增高。国外也报道S1-M2单体型在高甘油三脂病人中明显增高，这被认为是RFLP DNA顺序发生了改变，影响ApoAⅠ-CⅢ基因表达，导致人的脂代谢障碍和ACI的发生。
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2 ACE基因与ICVD的关系
ACE是一个二肽羧化酶，催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，影响舒张剂缓激肽代谢，使其失活。血管紧张素Ⅱ和缓激肽是调节血管张力和平滑肌细胞增生的重要多肽。ACE基因位于第17号染色体长臂23位点，长21kb，包括26个外显子和25个内含子，16个内含子中有一段287bp的插入/缺失(I/D)多态性导致三种基因型：插入纯合子型(Ⅱ)、缺失纯合子型(DD)和杂合型(ID)。许多研究表明ACE/DD在ICVD患者血中的频率明显增高，DD基因型与ICVD密切相关。Markus等[10]对非颈动脉粥样硬化所致腔隙性梗塞研究表明：ACE基因型与大血管窄型ICVD无明显相关性，基因型与血胆固醇水平间无相关性，ACE/DD是腔隙性脑梗塞频率明显增高，认为ACE/DD是腔隙性梗塞的一个新的独立危险因素。也有研究结果与此相反，认为ACE基因型与ICVD无关[3，11]。ACE基因型与血清ACE活性有密切关系，Catto等[11]认为ACE I/D多态性介导ACE活性，引起ICVD患者ACE活性下降，低水平的血浆ACE活性可能是ICVD的危险标记，也是ICVD早期致死的危险因素。ACE需通过血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型(AT1R)对血管和平滑肌细胞的增殖进行调节，AT1R等位基因分为野生型A型A型和第1166位发生A-C的点突变，基因AA、AC及CC三种，毕胜等[12]对ACI研究发现带有ACE基因DD型患者发病风险增高与其携带有AT1R基因的C等位基因有关，且随C等位基因频率增加，危险性相对也增高，ACE基因和AT1R基因可能对ACI的产生和发展有协同作用。
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3 凝固/纤维蛋白分解基因与ICVD关系
PAI-1是纤溶酶原激活物(PA)的特异快速作用抑制剂，调节血的纤溶活性，PAI-1增高可引起血栓疾病。在ICVD患者血中PAI-1水平明显增高，PAI-1水平与ICVD发生可能有关。PAI-1基因有三种多态性分别为3’HindⅢRFLP、内含子CA重复和5’翻译起始675bp位插入或缺失4G/5G，研究发现4G/5G多态性可引起血甘油三脂升高，4G纯合子等位基因可引起PAI-1水平增高，可见4G/4G多态性与血脂、PAI-1水平相关[13]。4G/4G基因型可增加冠心病和动脉弱样硬化的危险性，但未发现4G/5G多态性与ICVD危险性有明显关系[14]。
凝血因子Ⅶ(FⅦ)是丝氨酸蛋白酶，分子量为48000单链糖蛋白，它被其它蛋白酶激活变为双链(FⅦ：A)，FⅦ：A起动Ⅸ、Ⅹ活性，FⅦ是第一个涉及非固路径酶，在凝血连锁中起重要作用。FⅦ基因有两个主要多态性：一个是在第8外显子由于发生G-A突变，使第353密码子编码精氨酸(等位基因M1) 取代，另一个是起动子-323位十个核苷酸重复多态性，基因型为AA、Aa、aa。Saha等发现携带M1纯合子的人FⅦ：C水平较携带M2纯合子的增高[15]，可能因为M2纯合子氨基酸发生改变引起FⅦ分泌减少，推测携带M2等位基因者因降低FⅦ：C水平而降低ICVD危险性，此推测仍有争议。同时发现血浆中的胆固醇和甘油三脂与FⅦ：C有关[15]。Heywood等[16]对317例ICVD患者检测发现ICVD急性期FⅦ水平下降，伴随胆固醇下降，但无论FⅦ基因型和FⅦ：C水平均与ICVD的发生无关。
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凝血因子Ⅻ(FⅫ)由凝血酶激活，在Arg37和Gly38间释放N端37残基为α-亚单位，α-亚单位选择与纤维单体和底物交联，交联后纤维可增强抵抗纤维蛋白分解、增加强度。FⅫ基因在第2外显子发生G→T突变，使第34位密码子编码的缬氨酸→亮氨酸FactorⅫ Val 34 leu)改变为凝血酶激活点，在心肌梗塞患者突变FⅫ较低，提示FⅫ Val 34 leu有防止血栓形成的作用，可能突变损害纤维交联，使纤维形成的结构松散造成的，由于同样原因，FⅫ Val 34 leu有可能导致原发性颅内出血(PICH)，有报道在PICH病人的FⅫ Val 34 leu轻度增高[17]。
凝血因子V(FV)是前加速凝血因子，由于第10个外显子，第1691位发生G→A点突变，使第506位密码子精氨酸被谷氨酰胺取代，此位点是活化蛋白C(APC)发挥抗凝功能降解活化的因子Va的第一个酶切点，点突变(Leiden突变)导致因子Va不易被裂解失活，出现抗活化的蛋白C(R-APC)现象，表现为高凝状态，导致因栓形成。最近研究发现ICVD病人由于FV Leiden 突变使R-APC存在，导致高凝状态而造成ICVD，而且这可能是青壮年发生ICVD的危险因素[18]。意大利De-Lucia等[19]对来自三个家庭14名青壮年ICVD患者研究发现：有9名为FV Leiden突变纯合子或杂合子。美国也报道一位血友病A少年患者发生脑梗塞，检测发现为FV Leiden突变杂合子，但未发现APC异常情况。F V Leiden突变可能是青少年发生ICVD的危险信号。
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由于有些基因突变或表达过度导致ICVD的发生和发展，近来得到逐渐重视，进行了不少研究，但目前作为ICVD的危险因素只有少部分基因异常得到证实，仍有许多问题需要澄清，今后需要作进一步的研究，以明确哪些基因异常是ICVD的产生原因，并针对异常情况采取相应的措施以防止ICVD的发生。
作者简介：唐玉兰，女，1965年1月生，主治医师
资金来源：本研究受国家自然科学基金(No.39700048)资助
作者单位：1.广西医科大学附属一院神经内科，广西南宁530021；
2.中山医科大学附属一院神经科，广东广州510080
参考文献
[1] 赵若智等。中华医学遗传杂志，1997，14(4)：227。
, 百拇医药
[2] 张镛，秦震。临床神经病学杂志，1998，11(1)：3-6。
[3] Aalto Setala K et al.Ann Med,1998,30(2):224.
[4] Margaglione M et al.Stroke ,1998,29:399-340.
[5] Sheng H et al.J Cereb Blood Flow Metab,1998,18(4):361-366.
[6] Couderc K et al.Stroke,1993,24:661.
[7] Jurgens G et al.Stroke,1995,26:1841.
[8] 张颖冬，梁秀龄。中华医学杂志，1998，78(5)：350。
, 百拇医药
[9] 姚壁等。中华医学遗传学杂志，1996，13(2)：70-72。
[10] Marhus HS et al.Stroke,1995,26(8):1329.
[11] Catto A et al.Stroke,1996,27:435.
[12] 毕胜等，中风与神经疾病杂志，1998，15(3)：139-141。
[13] Catto AJ et al.Thromb Haemost,1997,77(4):730.
[14] Grant PJ .Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,1997,57(4-5):473.
[15] Saha N et al.Arterioscier Thromb,1994,14:1923.
[16] Heywood DM et al.Stroke,1997,28(4):816.
[17] Catto AJ et al.Stroke,1998,29:813.
[18] Provenzale JM et al.Radiology,1998,207(1):85.
[19] De-lucia D et al.J Neurosurg Sci,1997,41(4):373., 百拇医药
唐玉兰1(综述) 盛文利2(审校)
摘 要 已有的研究表明缺血性脑血管病(lschemic cerebral vascular diseases,ICVD)是多基因遗传病，本文综述了载脂蛋白(Apo)基因、凝固/纤维蛋白分解基因(PAI-1)和血管紧张素转换酶(angiotensin coverting enzyme,ACE)基因与ICVD的关系。
关键词：ICVD Apo PAI-1 ACE 凝血因子基因 基因多态性
ICVD是由多种致病因素所致的疾病。已知的危险因素有高血压、糖尿病、心脏病、吸烟等；除了这些危险因素外，近几年的研究发现ICVD发生还与遗传因素有关。ICVD的发病机制可能是遗传因素与环境因素共同作用的结果。
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1 Apo基因与ICVD的关系
Apo在脂蛋白生成、运输和从血浆中清除，调节血中血脂浓度中起重要作用。
载脂蛋白B(ApoB)是乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的主要载脂蛋白。ApoB基因位于2号染色体的p23-p24区，含28个内含子和29个外显子，基因全长43kb，ApoB基因的限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphisms,RFLPs)主要集中在ApoB基因的3’端，其中一种多态性是数目可变串联重复(variable numbers of tandem repeats,VNTRs)，ApoB3’VNTRs共有12种等位基因，有三个多态性位点分别是EcoRI、XbaI和MspI。一些研究表明，ApoB基因与ICVD的发生有关。赵若智等[1，2]分别对脑动脉粥样硬化性脑梗塞(atherosclerotic cerebral infarction,ACI)患者研究，发现突变型基因E2、M2和X+X-基因型频率明显增高，认为基因的变异或连锁不平衡可能是脑梗塞的危险因素，但Aalto-Setala等[3]的研究却是否定的。ApoB基因多态性与血脂水平的变化关系结果不一致，国外有的报道：EcoRI、MspI RFLPs与血清TG、VLDL的水平升高有关，XbaI RFLPs中X2的存在与血清T-ch、LDL的升高和LDL的部分分解率下降有关。对中国汉人54名ACI患者研究MspIM1M2基因型LDL-C明显增高[1]，M1M2与LDL-C代谢障碍可能有关，血脂代谢障碍也可能是导致ACI的重要原因之一，但也有研究发现ApoB基因多态性与血脂、脂蛋白无明显关系[3]，这可能是ApoB RFLPs存在种族特异性和地域特异性。
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ApoE是由299个氨基酸组成的多功能糖蛋白，主要存在在于VLDL、CM残粒，有明显遗传多态性，主要有三种异构体E2、E3、E4，ApoB基因位于第19号染色体，由4个外显子和3个内含子组成，等位基因有3个ε2、ε3、ε4，表现型有6个；ε2/2、ε3/2、ε4/2、ε3/3、ε4/3、ε4/4、ApoE3为野生型，E2、E4是其变变异体，起源于E3分子112位和158位氨基酸残基被替换，158们Arg被Cys替换则成为E2，112位上的Cys被Arg替换则成为E4。Margaglinoe等[4]对100例脑梗塞患者进行研究，发现病人组ε4基因型出现频率明显增多。Sheng[5]对突变鼠的apoE研究发现阻断血流时携带人类Apoε4基因鼠较携带Apoε3发生梗塞面积更大。ε4可能脑梗塞明显的独立危险因素。对法国人缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)研究[6]发现ε2出现频率明显增多，ICVD发生与ε2有关， ε2、ε4可能都是ICVD的遗传标记和危险因素。但有些研究结果与此相反：apoE、apoB基因型单独与ICVD无关，其相互作用后即与ICVD有关，是ICVD的危险因素[3]。ε4与血TC、LDL-C增高有关，血管性痴呆患者血清LDL-C水平高低变化为ε4纯合子>ε4杂合子>不含ε4基因型，血脂水平与ε4呈正相关。
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Apo(a)根据分子量不同分7种异构体，随分子量增加分别为F、B、S1、S2、S3、S4、S5，有 34个不同Apo(a)蛋白表型，Apo(a)蛋白大小多态性与其Lp(a)水平呈负相关，低分子Apo(a)表型在CVD出现频率高，Jursens等[7]对ICVD的研究结果表明除S5以外，携带所有表型患者Lp(a)都增高。Apo(a)基因序列变异也与CVD患者Lp(a)有关，5’调控区第1个翻译启动码ATG上游+914位有单碱基A/G变异，该DNA片段有两条单链构象多态性(SSCP)为α和β型，脑梗塞组α、β型SSCP携带者明显增高，Lp(a)也相应增高，而β型携带者Lp(a)水平较α型携带更高，Apo(a)基因5’调控区序列变异与Lp(a)水平和脑梗塞发病有密切关系[8]。
ApoAⅠ和ApoCⅢ分别是血浆高密度脂蛋白(HDC)、CM和VLDL的主要蛋白，人类ApoAⅠ和ApoCⅢ基因紧密连锁构成一个基因族，位于第11号染色体q23，该基因簇存在DNA RFLP，ApoAⅠ基因RFLP为野生型M1和突变型M2，ApoCⅢ基因RFLP为野生型S1和突变型S2。姚壁等[9]对44名ACI患者ApoAⅠ-CⅢ基因区域DNA多态频率及特征分析，发现S2、M2与等位基因在ACI患者出现频率明显增高，提示S2、M2与ACI发生有一定关系，可作为一种遗传标记。S1-M2单体型在ACI患者和高脂血症患者的分布频率明显增高。国外也报道S1-M2单体型在高甘油三脂病人中明显增高，这被认为是RFLP DNA顺序发生了改变，影响ApoAⅠ-CⅢ基因表达，导致人的脂代谢障碍和ACI的发生。
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2 ACE基因与ICVD的关系
ACE是一个二肽羧化酶，催化血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，影响舒张剂缓激肽代谢，使其失活。血管紧张素Ⅱ和缓激肽是调节血管张力和平滑肌细胞增生的重要多肽。ACE基因位于第17号染色体长臂23位点，长21kb，包括26个外显子和25个内含子，16个内含子中有一段287bp的插入/缺失(I/D)多态性导致三种基因型：插入纯合子型(Ⅱ)、缺失纯合子型(DD)和杂合型(ID)。许多研究表明ACE/DD在ICVD患者血中的频率明显增高，DD基因型与ICVD密切相关。Markus等[10]对非颈动脉粥样硬化所致腔隙性梗塞研究表明：ACE基因型与大血管窄型ICVD无明显相关性，基因型与血胆固醇水平间无相关性，ACE/DD是腔隙性脑梗塞频率明显增高，认为ACE/DD是腔隙性梗塞的一个新的独立危险因素。也有研究结果与此相反，认为ACE基因型与ICVD无关[3，11]。ACE基因型与血清ACE活性有密切关系，Catto等[11]认为ACE I/D多态性介导ACE活性，引起ICVD患者ACE活性下降，低水平的血浆ACE活性可能是ICVD的危险标记，也是ICVD早期致死的危险因素。ACE需通过血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型(AT1R)对血管和平滑肌细胞的增殖进行调节，AT1R等位基因分为野生型A型A型和第1166位发生A-C的点突变，基因AA、AC及CC三种，毕胜等[12]对ACI研究发现带有ACE基因DD型患者发病风险增高与其携带有AT1R基因的C等位基因有关，且随C等位基因频率增加，危险性相对也增高，ACE基因和AT1R基因可能对ACI的产生和发展有协同作用。
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3 凝固/纤维蛋白分解基因与ICVD关系
PAI-1是纤溶酶原激活物(PA)的特异快速作用抑制剂，调节血的纤溶活性，PAI-1增高可引起血栓疾病。在ICVD患者血中PAI-1水平明显增高，PAI-1水平与ICVD发生可能有关。PAI-1基因有三种多态性分别为3’HindⅢRFLP、内含子CA重复和5’翻译起始675bp位插入或缺失4G/5G，研究发现4G/5G多态性可引起血甘油三脂升高，4G纯合子等位基因可引起PAI-1水平增高，可见4G/4G多态性与血脂、PAI-1水平相关[13]。4G/4G基因型可增加冠心病和动脉弱样硬化的危险性，但未发现4G/5G多态性与ICVD危险性有明显关系[14]。
凝血因子Ⅶ(FⅦ)是丝氨酸蛋白酶，分子量为48000单链糖蛋白，它被其它蛋白酶激活变为双链(FⅦ：A)，FⅦ：A起动Ⅸ、Ⅹ活性，FⅦ是第一个涉及非固路径酶，在凝血连锁中起重要作用。FⅦ基因有两个主要多态性：一个是在第8外显子由于发生G-A突变，使第353密码子编码精氨酸(等位基因M1) 取代，另一个是起动子-323位十个核苷酸重复多态性，基因型为AA、Aa、aa。Saha等发现携带M1纯合子的人FⅦ：C水平较携带M2纯合子的增高[15]，可能因为M2纯合子氨基酸发生改变引起FⅦ分泌减少，推测携带M2等位基因者因降低FⅦ：C水平而降低ICVD危险性，此推测仍有争议。同时发现血浆中的胆固醇和甘油三脂与FⅦ：C有关[15]。Heywood等[16]对317例ICVD患者检测发现ICVD急性期FⅦ水平下降，伴随胆固醇下降，但无论FⅦ基因型和FⅦ：C水平均与ICVD的发生无关。
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凝血因子Ⅻ(FⅫ)由凝血酶激活，在Arg37和Gly38间释放N端37残基为α-亚单位，α-亚单位选择与纤维单体和底物交联，交联后纤维可增强抵抗纤维蛋白分解、增加强度。FⅫ基因在第2外显子发生G→T突变，使第34位密码子编码的缬氨酸→亮氨酸FactorⅫ Val 34 leu)改变为凝血酶激活点，在心肌梗塞患者突变FⅫ较低，提示FⅫ Val 34 leu有防止血栓形成的作用，可能突变损害纤维交联，使纤维形成的结构松散造成的，由于同样原因，FⅫ Val 34 leu有可能导致原发性颅内出血(PICH)，有报道在PICH病人的FⅫ Val 34 leu轻度增高[17]。
凝血因子V(FV)是前加速凝血因子，由于第10个外显子，第1691位发生G→A点突变，使第506位密码子精氨酸被谷氨酰胺取代，此位点是活化蛋白C(APC)发挥抗凝功能降解活化的因子Va的第一个酶切点，点突变(Leiden突变)导致因子Va不易被裂解失活，出现抗活化的蛋白C(R-APC)现象，表现为高凝状态，导致因栓形成。最近研究发现ICVD病人由于FV Leiden 突变使R-APC存在，导致高凝状态而造成ICVD，而且这可能是青壮年发生ICVD的危险因素[18]。意大利De-Lucia等[19]对来自三个家庭14名青壮年ICVD患者研究发现：有9名为FV Leiden突变纯合子或杂合子。美国也报道一位血友病A少年患者发生脑梗塞，检测发现为FV Leiden突变杂合子，但未发现APC异常情况。F V Leiden突变可能是青少年发生ICVD的危险信号。
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由于有些基因突变或表达过度导致ICVD的发生和发展，近来得到逐渐重视，进行了不少研究，但目前作为ICVD的危险因素只有少部分基因异常得到证实，仍有许多问题需要澄清，今后需要作进一步的研究，以明确哪些基因异常是ICVD的产生原因，并针对异常情况采取相应的措施以防止ICVD的发生。
作者简介：唐玉兰，女，1965年1月生，主治医师
资金来源：本研究受国家自然科学基金(No.39700048)资助
作者单位：1.广西医科大学附属一院神经内科，广西南宁530021；
2.中山医科大学附属一院神经科，广东广州510080
参考文献
[1] 赵若智等。中华医学遗传杂志，1997，14(4)：227。
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[2] 张镛，秦震。临床神经病学杂志，1998，11(1)：3-6。
[3] Aalto Setala K et al.Ann Med,1998,30(2):224.
[4] Margaglione M et al.Stroke ,1998,29:399-340.
[5] Sheng H et al.J Cereb Blood Flow Metab,1998,18(4):361-366.
[6] Couderc K et al.Stroke,1993,24:661.
[7] Jurgens G et al.Stroke,1995,26:1841.
[8] 张颖冬，梁秀龄。中华医学杂志，1998，78(5)：350。
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[10] Marhus HS et al.Stroke,1995,26(8):1329.
[11] Catto A et al.Stroke,1996,27:435.
[12] 毕胜等，中风与神经疾病杂志，1998，15(3)：139-141。
[13] Catto AJ et al.Thromb Haemost,1997,77(4):730.
[14] Grant PJ .Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,1997,57(4-5):473.
[15] Saha N et al.Arterioscier Thromb,1994,14:1923.
[16] Heywood DM et al.Stroke,1997,28(4):816.
[17] Catto AJ et al.Stroke,1998,29:813.
[18] Provenzale JM et al.Radiology,1998,207(1):85.
[19] De-lucia D et al.J Neurosurg Sci,1997,41(4):373., 百拇医药