特普他林对大鼠烟雾吸入伤后肺泡液体清除功能的影响
陶军 杨宗城 刘志远 何保斌 黎鳌
摘 要：目的 观察特普他林对大鼠烟雾吸入伤后肺泡上皮液体清除能力变化的影响。方法 采用大鼠烟雾吸入性损伤模型。伤后24 h经气管滴注特普他林(10-4 mol.L-1)溶液5 ml.kg-1；1 h后检测肺泡内液体清除率(ALC)、总肺水量(TLW)、肺血管外肺水量(EVLW)和动脉血气指标。结果 大鼠伤后24 h ALC降低46.8%，TLW和EVLW明显增加，出现严重的低氧血症。特普他林 组ALC增高57.6%，TLW和EVLW显著减少，低氧血症明显改善。钠转运特异性抑制剂阿咪洛利或哇巴因能部分抑制特普他林刺激肺泡内液体清除的作用。结论 特普他林通过上调钠主动转运机能，促进肺水肿液的吸收，从而改善换气功能，对吸入伤后肺水肿有一定的治疗作用。
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关键词：吸入烧伤 肺水肿 特普他林
烟雾吸入伤后肺水肿是并发急性呼吸功能衰竭的主要病理基础，至今仍无确切的治疗措施[1]。最近研究显示β2-受体激动剂可改善高氧损伤后肺泡上皮液体清除功能，对损伤后肺水肿具有治疗作用[2]。但β2-受体激动剂对烟雾吸入伤后肺泡上皮液体清除功能是否有调节作用尚不清楚。本实验观察了特普他林对烟雾吸入伤后肺泡上皮液体清除功能变化的影响，旨在为临床应用提供依据。
1 材料和方法
1.1 动物和分组 健康Wistar 大鼠35只，♀♂不拘，体重280～350 g，由本校实验动物中心提供。随机将动物分为正常对照组(C组)和4组致伤模型组，即烟雾致伤组(I组)、特普他林组(T组)、阿咪洛利加特普他林组(AT组)和哇巴因加特普他林组(AO组)。C组和I组动物伤后24 h经气管滴注5%白蛋白溶液5 ml.kg-1；T组滴注特普他林(10-4 mol.L-1)溶液5 ml.kg-1。AT组和AO组分别滴注阿咪洛利(2×10-3 mol.L-1)、特普他林和哇巴因(5×10-4 mol.L-1)特普他林混合液5 ml.kg -1。所有滴注液均用5%白蛋白溶液配制。
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1.2 大鼠烟雾吸入伤模型制作 参照本所建立的大鼠烟雾吸入伤模型制作方法稍加改进[3]。预热发烟器至出口温度120℃，放入200 g干木屑；预热5 min后启动呼吸机向烟箱内充烟5 min(充烟量400 ml×20次.min-1)，同时往烟箱内输入纯氧(流量1 L.min-1)。将大鼠放入烟箱自由呼吸3 min后，取出放在空气中呼吸3 min。如此反复5次，共吸烟15 min。致伤后大鼠自由摄取食水。
1.3 指标测定
1.3.1 肺泡内液体清除率(ALC) ALC的测定采用Rezaiguia方法，即根据一定时间内肺泡内液体中蛋白质浓度的变化，计算单位时间内肺泡内液体清除率[4]。大鼠致伤24 h后，氯胺酮(80 mg.kg-1)腹腔注射麻醉。游离气管，插入直径1.0 mm的导管至气管内。经导管注入5%白蛋白液(内含370 kBq 94mTc-白蛋白)，1 min后抽取0.2～0.3 ml肺内液体作γ计数和蛋白浓度测定。1 h后大鼠放血活杀。取肺泡内液体作γ计数和蛋白浓度测定，并取肺组织作γ计数。ALC计算公式如下：
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Vi=(Vd×5)/TPi Vf=(Vi×TPi×Fr)/TPf
ALC(μl.h-1)=(Vi×Fwi-Vf×Fwf)/(Vi×Fwi)
式中Vi和Vf分别代表起始和最终肺泡液体总量，Fwi和Fwf分别代表起始和最终肺泡液体中的含水量，TPi和TPf分别代表起始和最终肺泡液体中的蛋白浓度。
1.3.2 总肺水量(TLW)和肺血管外肺水量(EVLW) 采用Noble法并加以改进[5]。大鼠放血活杀，抽血分别测定血液血红蛋白(Hb)含量和干、湿重。取一小块肺组织制成10%匀浆，测定匀浆液血红蛋白含量。另取肺组织一块，精确称量湿重后，80℃烘干72 h至恒重。根据公式计算：
TLW (ml.g-1)=(肺湿重-肺干重)/肺干重
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每克湿肺含残血量=(匀浆液Hb÷血液Hb)×匀浆总样本量×1.055/匀浆肺重量
湿肺含残血量=肺湿重×每克湿肺含残血量
EVLW (ml.g-1)=(肺湿重-肺干重-湿肺含残血量)/肺干重
1.3.3 血气分析 大鼠放血活杀前，经腹主动脉抽血1 ml，用自动血气分析仪测定氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、pH等项目；并计算肺泡动脉血氧差(AaDO2)和氧合指数(PaO2/FiO2)。
1.4 统计处理 各组计量资料用X±s表示。多组均数间比较采用Student-Newman-Keuls检验，并进行相关分析。
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2 结果
2.1 肺泡内液体清除率的变化 大鼠伤后24 h ALC明显降低(P<0.01)；T组ALC较I组明显增高(P<0.01)，但低于C组(P<0.01)；AT组和OT组ALC低于T组(P<0.01)，但高于I组(P<0.05)。见表1。
Tab 1 Changes of ALC,TLW and EVLW(X±s,n=7)
Group
AFC/μl.h-1
TLW/ml.g-1
EVLW/ml.g-1
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C
331.5±23.4
3.14±0.15
2.26±0.12
I
179.8±15.2**
3.76±0.13**
4.01±0.09**
T
283.3±21.6△△
3.30±0.13△△
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2.66±0.15△
AT
214.6±22.1△
3.51±0.14△△
3.09±0.10△
OT
211.1±23.5△
3.49±0.14△△
3.08±0.13△△
**P<0.01 vs C group，△P<0.05，△△P<0.01 vs I group
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2.2 总肺水量和肺血管外肺水量的变化 伤后24 h，I组TLW和EVLW明显增加(P<0.01)；AT组和OT组TLW和EVLW高于T组， 但低于I组。T组TLW和EVLW明显低于I组(P<0.01)。见表1。
2.3 动脉血气分析 大鼠伤后24 h，PaO2明显下降， PaCO2增高，AaDO2增大，PaO2/FiO2比值降低(P<0.01)；T组与I组比较，PaO2明显增高，PaCO2降低，AaDO2减小，PaO2/FiO2比值增大(P<0.01)。见表2。
Tab 2 Changes of arterial blood gases (X±s,n=7)
Group
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pH
PaO2/kPa
PaCO2/kPa
AaDO2/kPa
PaO2/FiO2
C
7.40±0.03
12.85±0.34
5.11±0.15
1 .0±0.5
61±1.6
, http://www.100md.com
I
7.27±0.02**
6.95±0.60**
6.45±0.43**
5.3±0.8**
33±2.8**
T
7.31±0.01△△
8.68±0.28△△
5.80±0.16△△
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4.4±0.4△△
41±1.3△△
AT
7.29±0.01△
7.67±0.22△△
5.93±0.13△△
5.2±0.2
37±1.0△△
OT
7.30±0.02△
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7.68±0.23△△
5.94±0.12△△
5.2±0.3
37±1.1△△
*P<0.05，**P<0.01 vs C group，△P<0.05，△△P<0.01 vs I group3 讨论
早期肺水肿是烟雾吸入伤最突出的病理生理变化，也是吸入伤治疗中最难以解决的问题[1]。早期肺水肿的发生机制尚未完全阐明，涉及因素较多[1]；但归结到一点，就是肺内液体渗出与清除失衡的结果。因此，如果能调节肺内液体清除功能，促进肺水肿 液的吸收，对治疗肺水肿将具有重要的临床意义。
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急性肺损伤时，肺泡上皮液体清除能力下降与肺水肿的发生密切相关；而上调液体转运机能则能促进肺水肿液的吸收[6]。本实验发现大鼠伤后24 h出现严重的肺水肿，并伴有肺内液体清除功能障碍。而气管内滴注β2-受体激动剂特普他林则能明显提高ALC，减少TLW和EVLW，改善低氧血症。ALC和TLW、EVLW之间呈负相关(相关系数r分别为0.9677和0.9769，P<0.01)。上述结果表明肺泡上皮液体清除功能障碍是烟雾吸入伤后早期肺水肿形成的因素之一；同时也说明特普他林通过调节肺泡上皮液体转运功能，加速肺水肿液的吸收。
肺泡上皮具有主动清除液体的能力。其清除液体的功能依赖于钠主动转运机制，即由上皮细胞的肺泡侧钠通道摄取Na+，然后经由基底侧的Na+-K+-ATP酶将Na+泵至肺间质，同时伴随水的吸收。肺泡上皮液体转运机能的调节主要为儿茶酚胺依赖性调节机制，内源性和外源性儿茶酚胺均可上调肺泡上皮液体清除能力。一些研究表明，β2-受体激动剂特普他林对正常和损伤后肺泡上皮液体转运机能均有调节作用[7～9]，但其机制尚不十分清楚[10]。主要机制之一是特普他林作用于肺泡上皮Ⅱ型细胞β2-受体 ，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，从而上调钠通道和Na+-K+-ATPase活性 [10]。本实验结果显示伤后应用特普他林能使ALC增加60%，总肺水量和肺血管外肺水 量明显减少，PaO2明显提高；阿咪洛利(钠通道特异性阻断剂)和哇巴因(Na+-K+-ATP酶特异性抑制剂)可以部分抑制特普他林的刺激作用。说明特普他林通过调节肺泡上 皮钠主动转运机能，改善肺泡内液体清除能力，加速肺水肿液的吸收，从而改善换气功能。这无疑为治疗吸入伤后早期肺水肿提供了新的思路。
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*全军“九五”指令性攻关资助项目，No 96L043
作者简介：陶 军，男，37岁，博士研究生；杨宗城，男，70岁，教授，博士生导师；黎 鳌，男，教授，中国工程院院士
陶军(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
杨宗城(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
刘志远(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
何保斌(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
黎鳌(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
参考文献
, 百拇医药
1，谢尔凡，刘志远. 吸入性损伤的试验研究. 见: 黎 鳌，杨宗城，萧光夏，汪仕良主编. 实验烧伤外科学. 重庆: 重庆大学出版社，1997: 210～313
2，Garat C, Meignan M, Matthay MA et al. Alveolar epithelial fluid clearance mechanisms are intact after moderate hyperoxic lung injury in rats. Chest, 1997; 111(5): 1381～88
3，谢尔凡，杨宗城，王 敦 et al. 大鼠烟雾吸入性损伤模型的制作. 中国实验动物学杂志, 1994; 4(2): 219～22
4，Rezaiguia S, Garat C, Delclaux C et al. Acute bacterial pneumonia in rats increases alveolar epithelial fluid clearance by a tumor necrosis factor-alpha-dependent mechanism.J Clin Invest, 1997;99(2): 325～35
, 百拇医药
5，Noble WH, Obdrzalek J, Kay JC. A new technique for measuring pulmonary edema.J Appl Physiol, 1973; 34(4): 508～12
6，Matthay MA. Function of alveolar epithelial barrier under pathologic conditions.Chest, 1994; 105(3 Suppl): s 67～74
7，Matthay MA, Flori HR, Conner ER, Ware LB. Alveolar epithelial fluid transport: basic mechanisms and clinical relevance.Proc Assoc Am Physicians, 1998; 110(6): 496～505
, http://www.100md.com
8，OBrodovich HM. The role of active Na+ transport by lung epithelium in the clearance of airspace fluid.New Horiz, 1995; 3(2) : 240～7
9，Matthay MA, Folkesson HG, Verkman AS. Salt and water transport across alveolar and distal airway epithelia in the adult lung. Am J Physiol, 199 6; 270(2 pt 1): L487～503
10，Berthiaume Y. Effect of exogenous cAMP and aminophylline on alveolar and lung liquid clearance in anesthetized sheep. J Appl Physiol, 1991; 70(6):2490～7
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摘 要：目的 观察特普他林对大鼠烟雾吸入伤后肺泡上皮液体清除能力变化的影响。方法 采用大鼠烟雾吸入性损伤模型。伤后24 h经气管滴注特普他林(10-4 mol.L-1)溶液5 ml.kg-1；1 h后检测肺泡内液体清除率(ALC)、总肺水量(TLW)、肺血管外肺水量(EVLW)和动脉血气指标。结果 大鼠伤后24 h ALC降低46.8%，TLW和EVLW明显增加，出现严重的低氧血症。特普他林 组ALC增高57.6%，TLW和EVLW显著减少，低氧血症明显改善。钠转运特异性抑制剂阿咪洛利或哇巴因能部分抑制特普他林刺激肺泡内液体清除的作用。结论 特普他林通过上调钠主动转运机能，促进肺水肿液的吸收，从而改善换气功能，对吸入伤后肺水肿有一定的治疗作用。
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关键词：吸入烧伤 肺水肿 特普他林
烟雾吸入伤后肺水肿是并发急性呼吸功能衰竭的主要病理基础，至今仍无确切的治疗措施[1]。最近研究显示β2-受体激动剂可改善高氧损伤后肺泡上皮液体清除功能，对损伤后肺水肿具有治疗作用[2]。但β2-受体激动剂对烟雾吸入伤后肺泡上皮液体清除功能是否有调节作用尚不清楚。本实验观察了特普他林对烟雾吸入伤后肺泡上皮液体清除功能变化的影响，旨在为临床应用提供依据。
1 材料和方法
1.1 动物和分组 健康Wistar 大鼠35只，♀♂不拘，体重280～350 g，由本校实验动物中心提供。随机将动物分为正常对照组(C组)和4组致伤模型组，即烟雾致伤组(I组)、特普他林组(T组)、阿咪洛利加特普他林组(AT组)和哇巴因加特普他林组(AO组)。C组和I组动物伤后24 h经气管滴注5%白蛋白溶液5 ml.kg-1；T组滴注特普他林(10-4 mol.L-1)溶液5 ml.kg-1。AT组和AO组分别滴注阿咪洛利(2×10-3 mol.L-1)、特普他林和哇巴因(5×10-4 mol.L-1)特普他林混合液5 ml.kg -1。所有滴注液均用5%白蛋白溶液配制。
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1.2 大鼠烟雾吸入伤模型制作 参照本所建立的大鼠烟雾吸入伤模型制作方法稍加改进[3]。预热发烟器至出口温度120℃，放入200 g干木屑；预热5 min后启动呼吸机向烟箱内充烟5 min(充烟量400 ml×20次.min-1)，同时往烟箱内输入纯氧(流量1 L.min-1)。将大鼠放入烟箱自由呼吸3 min后，取出放在空气中呼吸3 min。如此反复5次，共吸烟15 min。致伤后大鼠自由摄取食水。
1.3 指标测定
1.3.1 肺泡内液体清除率(ALC) ALC的测定采用Rezaiguia方法，即根据一定时间内肺泡内液体中蛋白质浓度的变化，计算单位时间内肺泡内液体清除率[4]。大鼠致伤24 h后，氯胺酮(80 mg.kg-1)腹腔注射麻醉。游离气管，插入直径1.0 mm的导管至气管内。经导管注入5%白蛋白液(内含370 kBq 94mTc-白蛋白)，1 min后抽取0.2～0.3 ml肺内液体作γ计数和蛋白浓度测定。1 h后大鼠放血活杀。取肺泡内液体作γ计数和蛋白浓度测定，并取肺组织作γ计数。ALC计算公式如下：
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Vi=(Vd×5)/TPi Vf=(Vi×TPi×Fr)/TPf
ALC(μl.h-1)=(Vi×Fwi-Vf×Fwf)/(Vi×Fwi)
式中Vi和Vf分别代表起始和最终肺泡液体总量，Fwi和Fwf分别代表起始和最终肺泡液体中的含水量，TPi和TPf分别代表起始和最终肺泡液体中的蛋白浓度。
1.3.2 总肺水量(TLW)和肺血管外肺水量(EVLW) 采用Noble法并加以改进[5]。大鼠放血活杀，抽血分别测定血液血红蛋白(Hb)含量和干、湿重。取一小块肺组织制成10%匀浆，测定匀浆液血红蛋白含量。另取肺组织一块，精确称量湿重后，80℃烘干72 h至恒重。根据公式计算：
TLW (ml.g-1)=(肺湿重-肺干重)/肺干重
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每克湿肺含残血量=(匀浆液Hb÷血液Hb)×匀浆总样本量×1.055/匀浆肺重量
湿肺含残血量=肺湿重×每克湿肺含残血量
EVLW (ml.g-1)=(肺湿重-肺干重-湿肺含残血量)/肺干重
1.3.3 血气分析 大鼠放血活杀前，经腹主动脉抽血1 ml，用自动血气分析仪测定氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、pH等项目；并计算肺泡动脉血氧差(AaDO2)和氧合指数(PaO2/FiO2)。
1.4 统计处理 各组计量资料用X±s表示。多组均数间比较采用Student-Newman-Keuls检验，并进行相关分析。
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2 结果
2.1 肺泡内液体清除率的变化 大鼠伤后24 h ALC明显降低(P<0.01)；T组ALC较I组明显增高(P<0.01)，但低于C组(P<0.01)；AT组和OT组ALC低于T组(P<0.01)，但高于I组(P<0.05)。见表1。
Tab 1 Changes of ALC,TLW and EVLW(X±s,n=7)
Group
AFC/μl.h-1
TLW/ml.g-1
EVLW/ml.g-1
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C
331.5±23.4
3.14±0.15
2.26±0.12
I
179.8±15.2**
3.76±0.13**
4.01±0.09**
T
283.3±21.6△△
3.30±0.13△△
, http://www.100md.com
2.66±0.15△
AT
214.6±22.1△
3.51±0.14△△
3.09±0.10△
OT
211.1±23.5△
3.49±0.14△△
3.08±0.13△△
**P<0.01 vs C group，△P<0.05，△△P<0.01 vs I group
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2.2 总肺水量和肺血管外肺水量的变化 伤后24 h，I组TLW和EVLW明显增加(P<0.01)；AT组和OT组TLW和EVLW高于T组， 但低于I组。T组TLW和EVLW明显低于I组(P<0.01)。见表1。
2.3 动脉血气分析 大鼠伤后24 h，PaO2明显下降， PaCO2增高，AaDO2增大，PaO2/FiO2比值降低(P<0.01)；T组与I组比较，PaO2明显增高，PaCO2降低，AaDO2减小，PaO2/FiO2比值增大(P<0.01)。见表2。
Tab 2 Changes of arterial blood gases (X±s,n=7)
Group
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pH
PaO2/kPa
PaCO2/kPa
AaDO2/kPa
PaO2/FiO2
C
7.40±0.03
12.85±0.34
5.11±0.15
1 .0±0.5
61±1.6
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I
7.27±0.02**
6.95±0.60**
6.45±0.43**
5.3±0.8**
33±2.8**
T
7.31±0.01△△
8.68±0.28△△
5.80±0.16△△
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4.4±0.4△△
41±1.3△△
AT
7.29±0.01△
7.67±0.22△△
5.93±0.13△△
5.2±0.2
37±1.0△△
OT
7.30±0.02△
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7.68±0.23△△
5.94±0.12△△
5.2±0.3
37±1.1△△
*P<0.05，**P<0.01 vs C group，△P<0.05，△△P<0.01 vs I group3 讨论
早期肺水肿是烟雾吸入伤最突出的病理生理变化，也是吸入伤治疗中最难以解决的问题[1]。早期肺水肿的发生机制尚未完全阐明，涉及因素较多[1]；但归结到一点，就是肺内液体渗出与清除失衡的结果。因此，如果能调节肺内液体清除功能，促进肺水肿 液的吸收，对治疗肺水肿将具有重要的临床意义。
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急性肺损伤时，肺泡上皮液体清除能力下降与肺水肿的发生密切相关；而上调液体转运机能则能促进肺水肿液的吸收[6]。本实验发现大鼠伤后24 h出现严重的肺水肿，并伴有肺内液体清除功能障碍。而气管内滴注β2-受体激动剂特普他林则能明显提高ALC，减少TLW和EVLW，改善低氧血症。ALC和TLW、EVLW之间呈负相关(相关系数r分别为0.9677和0.9769，P<0.01)。上述结果表明肺泡上皮液体清除功能障碍是烟雾吸入伤后早期肺水肿形成的因素之一；同时也说明特普他林通过调节肺泡上皮液体转运功能，加速肺水肿液的吸收。
肺泡上皮具有主动清除液体的能力。其清除液体的功能依赖于钠主动转运机制，即由上皮细胞的肺泡侧钠通道摄取Na+，然后经由基底侧的Na+-K+-ATP酶将Na+泵至肺间质，同时伴随水的吸收。肺泡上皮液体转运机能的调节主要为儿茶酚胺依赖性调节机制，内源性和外源性儿茶酚胺均可上调肺泡上皮液体清除能力。一些研究表明，β2-受体激动剂特普他林对正常和损伤后肺泡上皮液体转运机能均有调节作用[7～9]，但其机制尚不十分清楚[10]。主要机制之一是特普他林作用于肺泡上皮Ⅱ型细胞β2-受体 ，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，从而上调钠通道和Na+-K+-ATPase活性 [10]。本实验结果显示伤后应用特普他林能使ALC增加60%，总肺水量和肺血管外肺水 量明显减少，PaO2明显提高；阿咪洛利(钠通道特异性阻断剂)和哇巴因(Na+-K+-ATP酶特异性抑制剂)可以部分抑制特普他林的刺激作用。说明特普他林通过调节肺泡上 皮钠主动转运机能，改善肺泡内液体清除能力，加速肺水肿液的吸收，从而改善换气功能。这无疑为治疗吸入伤后早期肺水肿提供了新的思路。
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*全军“九五”指令性攻关资助项目，No 96L043
作者简介：陶 军，男，37岁，博士研究生；杨宗城，男，70岁，教授，博士生导师；黎 鳌，男，教授，中国工程院院士
陶军(第三军医大学新桥医院麻醉科，重庆 400037)
杨宗城(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
刘志远(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
何保斌(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
黎鳌(第三军医大学西南医院烧伤研究所，重庆 400038)
参考文献
, 百拇医药
1，谢尔凡，刘志远. 吸入性损伤的试验研究. 见: 黎 鳌，杨宗城，萧光夏，汪仕良主编. 实验烧伤外科学. 重庆: 重庆大学出版社，1997: 210～313
2，Garat C, Meignan M, Matthay MA et al. Alveolar epithelial fluid clearance mechanisms are intact after moderate hyperoxic lung injury in rats. Chest, 1997; 111(5): 1381～88
3，谢尔凡，杨宗城，王 敦 et al. 大鼠烟雾吸入性损伤模型的制作. 中国实验动物学杂志, 1994; 4(2): 219～22
4，Rezaiguia S, Garat C, Delclaux C et al. Acute bacterial pneumonia in rats increases alveolar epithelial fluid clearance by a tumor necrosis factor-alpha-dependent mechanism.J Clin Invest, 1997;99(2): 325～35
, 百拇医药
5，Noble WH, Obdrzalek J, Kay JC. A new technique for measuring pulmonary edema.J Appl Physiol, 1973; 34(4): 508～12
6，Matthay MA. Function of alveolar epithelial barrier under pathologic conditions.Chest, 1994; 105(3 Suppl): s 67～74
7，Matthay MA, Flori HR, Conner ER, Ware LB. Alveolar epithelial fluid transport: basic mechanisms and clinical relevance.Proc Assoc Am Physicians, 1998; 110(6): 496～505
, http://www.100md.com
8，OBrodovich HM. The role of active Na+ transport by lung epithelium in the clearance of airspace fluid.New Horiz, 1995; 3(2) : 240～7
9，Matthay MA, Folkesson HG, Verkman AS. Salt and water transport across alveolar and distal airway epithelia in the adult lung. Am J Physiol, 199 6; 270(2 pt 1): L487～503
10，Berthiaume Y. Effect of exogenous cAMP and aminophylline on alveolar and lung liquid clearance in anesthetized sheep. J Appl Physiol, 1991; 70(6):2490～7
`, 百拇医药