细胞因子与寄生虫感染
作者：陆惠民
单位：苏州医学院，苏州，215007
关键词：
苏州医学院学报001001
1 有关细胞因子的基本概念
细胞因子(cytokine,CK)是由活化的免疫细胞(淋巴细胞、单核-巨噬细胞等)和基质细胞分泌的，介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，是免疫球蛋白和补体以外的另一类非特异性免疫效应物质。已知有100多种，功能多样。
产生细胞因子的细胞主要有活化的免疫细胞、基质细胞及某些肿瘤细胞等三大类。细胞因子的功能分为7类，即白细胞介素(interleukin,IL),集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)、干扰素(interferon,IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、趋化因子家族(chemokine family)及其它生长因子。
, 百拇医药
细胞因子的作用特点：每种细胞因子各有其独特的理化特性和生物学功能，但具有如下共同特点。
1.1 理化特性 绝大多数的细胞因子均为低分子量(4～60kDa)的分泌型糖蛋白，一般约由100个左右的氨基酸组成。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFNα除外)。
1.2 分泌特点 大多数细胞因子是以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)的形成发挥效应。
1.3 细胞因子受体特点 细胞因子必须通过与靶细胞表面相应受体结合才能发挥其生物学效应。细胞因子与受体结合后，通过细胞内信息传递，增强或抑制某些基因的表达。细胞因子受体的表达受特异信号调节。
1.4 细胞因子的生物学作用特点 细胞因子具有多样性的生物学作用，包括促进靶细胞增殖、分化，增强对感染的抵抗力，参与调节机体的免疫应答和炎症反应。细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度、靶细胞的敏感性以及同时存在的其他细胞因子的影响。许多细胞因子的作用具双向性，即适量时增强免疫效应，超量时则起抑制作用。
, 百拇医药
1.5 细胞因子的网络性 细胞因子的产生、生物学作用以及受体表达均具有网络特点，其网络作用有以下三种形式：
1.5.1 一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生 如IL-1能诱生IFNα、IFNβ、IL-1～6、IL-8等；IL-2能诱生IFNγ、TNF及IL-2自身；TGF-β可抑制T细胞IL-2的产生。
1.5.2 调节细胞因子受体的表达 如IL-1、IL-5～7和TNF等均能促进IL-2受体表达；IL-1能降低TNF受体密度水平，从而降低TNF的细胞毒作用。
1.5.3 细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中常需两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。如IL-4及IL-2共同激活静止B细胞；IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF等协同使活化的B细胞增殖；IL-2、IL-6、TNF、IFNγ使活化的B细胞分化为浆细胞，产生抗体；IL-1和IL-6激活静止的T细胞；IL-2、IL-4、TNF和IFNγ使活化的T细胞增殖；IL-2、IL-4和IL-6促使T细胞分化为效应细胞。细胞因子不仅种类多，而且所组成的网络极为复杂，对细胞因子网络的研究已成为非常活跃的研究领域。
, 百拇医药
T淋巴细胞亚群与细胞因子的合成和调节 根据T细胞表面CD抗原分子的不同，成熟T细胞可分为CD4+CD8-和CD4-CD8+两个主要亚群，在CD4+细胞群中，辅助性T细胞(T-helper,Th)又存在Th1和Th2亚群。Th1和Th2都能分泌三种巨噬细胞炎症蛋白，也都能辅助B细胞合成抗体(只是辅助的强度和性质不同)，两者的主要区别在于所产生的细胞因子不同，Th1细胞能合成IL-2、IFNγ、LT、IL-3、TNFα和GM-CSF，但不能合成IL-4～6、IL-10和IL-13；而Th2能合成IL-3～6、IL-10、IL-13、TNFα、GM-CSF，不能合成IL-2、IFNγ和LT。在免疫调节中Th1和Th2细胞所合成的部分细胞因子是互相拮抗的。Th1和Th2在不同寄生虫感染中何者为优势的原因，可能与寄生虫抗原种类、结构和寄生部位等有关，例如在原虫和蠕虫，甚至同一虫种的不同发育期以及组织蠕虫和肠道蠕虫，Th1和Th2细胞所产生的细胞因子和免疫调节作用则可不同。
, 百拇医药
2 若干与寄生虫感染免疫相关的细胞因子
在寄生虫感染的免疫应答中，辅助性T细胞处于核心位置，对免疫应答的特异性和免疫应答的方式起着决定性的作用。由Th1和Th2细胞所产生的细胞因子对寄生虫感染的免疫调节，只有在免疫上调因子与下调因子达到某种平衡时，方可提高对虫体感染的抵抗力。此外，细胞因子对寄生虫感染的免疫调节和网络作用是极为复杂的，寄生虫感染所激发宿主产生的各种细胞因子不仅参与抗体介导的免疫和细胞介导的免疫，而且同一种细胞因子在不同寄生虫感染甚至不同寄生期所起的作用可完全不同。鉴于现有研究及对其认识还很不够，仅就目前涉及寄生虫感染的一些细胞因子简述如下。
2.1 IFNγ 主要由抗原刺激的CD4+和CD7+T细胞产生，其次是NK细胞。在原虫感染，特别是疟原虫、弓形虫、利什曼原虫、克氏锥虫等已有大量研究证明在抗原虫免疫中起主导作用。IFNγ可通过多种机制抑制或杀伤虫体，这些作用包括：对CD8+T细胞分化成熟起促进作用；诱导增强M吞噬杀灭虫体的功能，激活M内的呼吸爆发，释放出各种对虫体具有毒性作用的含氧离子如NO、H2O2、超氧极负离子O3-、单氧根负离子O2-和氢氧根离子OH-等抑制线粒体功能杀死虫体；诱导成纤维细胞内的吲哚胺2，3-双氧酶分解色氨酸，使宿主体内色氨酸大量消耗，造成虫体代谢所需色氨酸缺乏而抑制细胞内虫体增殖。
, http://www.100md.com
2.2 TNFα 主要由活化的巨噬细胞产生。对疟原虫、弓形虫、利什曼原虫均有明显的杀伤及抑制原虫发育的作用，其主要的作用机制是能增强吞噬细胞的吞噬功能；活化的巨噬细胞，在其细胞内呼吸爆发产生许多活性氧自由基如O2-、H2O2、OH-等，通过脂过氧化物反应杀伤原虫。此外，可刺激内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、枯否氏细胞和肝细胞产生NO等，从而抑制线粒体功能，降低原虫所需能量的产生，最终导致虫体发育障碍甚至死亡。
2.3 IL-1 主要由活化的巨噬细胞所分泌，其他如树突状细胞、朗罕细胞、活化的B细胞也能产生IL-1。它是早期免疫反应的价质，T淋巴细胞活化的信号。其生物活性作用是刺激B淋巴细胞的增殖和分化，促进抗体产生，并促进T细胞增殖，诱导T细胞分泌各种淋巴因子而间接增强免疫应答。IL-1对中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴因子有趋化作用，能促进吞噬细胞等诱导NO产生，而对病原生物具有杀伤作用。单独应用IL-1或与TNF联合应用，对弓形虫感染的小鼠可延长其存活时间。IL-1与IL-2、IFNγ可有协同作用，而增强T细胞和NK细胞的杀虫活性。对阿米巴原虫、利什曼原虫、锥虫、疟原虫和血吸虫早期阶段均有类似杀伤作用的报导。
, 百拇医药
2.4 IL-2 主要由被抗原或丝裂原激活的CD+Th1细胞分泌，CD8+T细胞产生量较少。IL-2可作用于产生IL-2的细胞本身(自分泌)，也可作用于邻近的CD4+、CD8+T细胞及其它免疫细胞(旁分泌)。IL-2促进T细胞和B细胞增殖、刺激NK细胞生长并增强其溶细胞活性。IL-2还可诱导CTL、LAK等杀伤细胞的分化和效应功能及诱导杀伤细胞产生IFNγ，TNFα等细胞因子。IL-2还可活化巨噬细胞。实验证明IL-2可明显降低感染弓形虫小鼠的死亡率，减少感染鼠脑组织中包囊数，增加NK细胞对弓形虫感染的靶细胞的直接杀伤活性。对疟原虫、利什曼原虫及克氏锥虫等也有类似的作用。
2.5 IL-4 由Th2细胞产生。可作用于T细胞、肥大细胞和M。生物活性广泛，能促进B细胞增殖和对抗原刺激的应答，分泌抗体。在原虫感染中，IL-4及IL-10可抑制Th1细胞因子的产生，也可抑制由IFNγ活化的单核细胞的活性。在血吸虫感染中，IL-4虽然不是虫卵肉芽肿形成的必需细胞因子，但在肝内血吸虫虫卵肉芽肿形成及纤维化过程中，可促进肉芽肿形成及纤维化。在丝虫感染中，IL-4主要起免疫抑制作用，使微丝蚴能够在宿主体内长期存活。但在鞭虫感染中，IL-4则具有免疫保护作用，感染鼠的肠粘膜肥大细胞、嗜酸性粒细胞增多，血清IgE增加，寄生虫特异抗体IgG1亦呈高水平，能促进鞭虫从宿主肠道排出。对巴西日圆线虫及旋毛虫的研究也得到同样结果。
, 百拇医药
2.6 IL-5 由Th2细胞产生。IL-5对B细胞、嗜酸性粒细胞和胸腺细胞等都有作用。宿主感染蠕虫后嗜酸性粒细胞增多是其典型特征，IL-5可增加嗜酸性粒细胞前体数量，并促进嗜酸性粒细胞的成熟和存活。嗜酸性粒细胞接受IL-5刺激后，产生一系列对蠕虫有毒性的分泌物，而增强嗜酸性粒细胞杀伤蠕虫的作用。曾有实验显示IL-5可能参与血吸虫虫卵肉芽肿的形成，并有可能提高抗蠕虫药的功效。
2.7 IL-9 主要由活化CD4+T细胞产生。对体液免疫具有上调作用，可诱导外周血淋巴细胞中正常B细胞产生IgG、IgE和IgM。有研究证明IL-9可提高小鼠对肠内鼠鞭虫的抵抗力，并以IL-9转基因小鼠的效果最佳。另有研究还发现IL-9对促进排除肠内鼠鞭虫具有重要作用。
2.8 IL-10 由Th2分泌，正常B细胞也可产生。是一种多向性细胞因子。可抑制Th1细胞的增殖以及IL-2、IL-3、IFNγ、TNF和GM-CSF等细胞因子的分泌，但能促进B细胞的增殖。对曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成有明显的抑制作用。有研究表明IL-10在控制急性肉芽肿炎症中起着重要作用，而在慢性感染的免疫下调过程中则不起明显作用。在弓形虫感染中，IL-10则能抑制IFNγ诱导的M对弓形虫的灭杀，同时抑制了活性M的NO的产生。
, 百拇医药
2.9 IL-12 又称天然杀伤细胞刺激因子(NKSF)，是目前发现的唯一主要由B细胞产生的细胞因子。目前认为正常B细胞、转化的B细胞株、外周血单核细胞均可产生IL-12。IL-12具有多种生物活性，其主要作用是增强效应细胞的免疫功能。这些效应细胞包括T细胞、NK细胞、LAK细胞和巨噬细胞等。在寄生虫(特别是细胞内寄生虫)感染中，IL-12具有令人瞩目的免疫保护作用。利什曼原虫感染中，被激活的巨噬细胞通过分泌多种溶细胞蛋白酶、溶酶体水解酶、TNF、NO及活性氧等，杀伤入侵的鞭毛体，并加工提呈抗原，激活T及B淋巴细胞。在疟原虫感染中，IL-12能过诱导细胞因子IFNγ调节T细胞介导的免疫，在启动和针对控制疟原虫的免疫应答中起重要作用。在血吸虫中IL-12能刺激T淋巴细胞和NK细胞分泌IFNγ、TNFα对Th2细胞增殖有抑制作用，从而调节虫卵引起的宿主的病理变化。实验证明IL-12在血吸虫虫卵肉芽肿炎性反应中起抑制作用。对马来丝虫微丝蚴消除作用不明显。对巴西日圆线虫等肠道线虫则有利于在宿主体内的存活与产卵，可能是由于IL-12、INFγ抑制宿主对肠道蠕虫保护性免疫所致。
, http://www.100md.com
2.10 IL-15 由多种细胞主要是M产生，其生物活性与IL-2相似，刺激T细胞和NK细胞增殖及活化，增强B细胞产生抗体。实验证明用IL-15与可溶性弓形虫裂解液抗原联合处理感染小鼠，能对抗致死性弓形虫感染，而两者单独使用则无保护作用。另有证明IL-15可刺激静止期的NK细胞活化，增强小鼠脾细胞产生IFNγ,抑制了弓形虫的色氨酸代谢从而抑制弓形虫生长，也可诱导宿主巨噬细胞释放活性氧杀伤弓形虫。
与寄生虫感染有关的细胞因子，见于报道的尚有IL-3、IL-6、IL-7、IL-8、IL-13、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO等等30余种。某些寄生虫感染与细胞因子的作用，国外已有较多报道，国内则尚少。
3 细胞因子在寄生虫感染免疫中的研究与应用前景
细胞因子的研究晚于免疫球蛋白及补体系统，但进展非常迅速，继1976年举办第一次国际淋巴因子(细胞因子)讨论会后，至1995年已举办了9次细胞因子专题讨论会。对细胞因子的研究不仅增加了人类对机体免疫应答及调节的认识，也促进了其他生命学科的发展，因此，细胞因子研究已成为当今免疫学、分子生物学、生物化学以及基因工程等领域中最活跃的课题之一。研究细胞因子在寄生虫感染免疫中的作用，虽然落后于肿瘤免疫，但也日益增多，形成新的热点，其重要性主要涉及如下几方面。
, http://www.100md.com
3.1 阐明寄生虫的致病机理和宿主与寄生虫之间的关系
细胞因子的研究可以进一步阐明许多寄生虫感染所引起的致病机制，例如在血吸虫虫卵所引起的肝脏虫卵肉芽肿及纤维化过程，是由于虫卵在在门静脉沉积并诱发肉芽肿炎性反应所致，而细胞因子的研究则进一步揭示了肉芽肿的形成与由Th0阶段发展起来的Th2细胞应答有关，Th2细胞分泌IL-4，参与并促进了肉芽肿的形成及纤维化。
通过细胞因子的研究，使我们认识到寄生虫主动地改变细胞因子的应答状况是最有效的免疫避手段之一。寄生虫通过主动调整Th1细胞因子与Th2细胞因子的平衡，而逃避宿主的免疫杀伤，可在宿主体内长期寄生。例如犬恶丝虫可产生一种蛋白，这种蛋白可增加Th2细胞因子的产生，并抑制Th1细胞因子的分泌，同时促进IL-4对炎症介质IL-1、IL-5及TNFα的抑制，从而逃避宿主的免疫作用。
在研究宿主与寄生虫的关系还有发现寄生虫产生的一些蛋白与宿主体内的某些细胞因子极其相似，这些蛋白可直接作用于宿主的免疫系统，从而产生了免疫逃避。甚至某些寄生虫还可将细胞因子作为生长因子，促进某些寄生虫的生长，如布氏锥虫可产生一种诱导IFNγ分泌的分子，并反过来使IFNγ促进这种锥虫的生长，增加感染的严重性。
, 百拇医药
3.2 细胞因子水平的变化对了解寄生虫感染状态方面的意义
已有证明在弓形虫感染中，IL-4在不同的感染阶段发挥不同的作用，在急性感染早期IL-4在TLC刺激下呈高表达，慢性感染则IL-4呈低表达，因此，检测IL-4的水平对区分急性早期或慢性感染具有一定的参考价值。并有证明疟疾患者血内TNF水平与原虫血症和临床症状的严重程度成明显的正相关。因此认为急性期病人体内TNF产生能力的增强与否能够预测患者的临床状况和预后。但血清中过高浓度的TNF可能是脑型疟疾发生的重要因素。细胞因子在评价药物对某种寄生虫病的疗效也是极有意义的，如在棘球蚴病的治疗中，治疗成功的病人IFN水平增高，IL-4缺乏和IL-10呈低水平。相反病人IL-4和IL-10水平增高，IFN呈低水平则表明疗效不佳或治疗失败。亦有报导TNFα在评价疟疾治疗效果是一种较好的侯选指标，而IL-4、IL-6等则不甚理想。
检测某些细胞因子水平的变化，对了解某种寄生虫病流行区感染人群中的状态亦有一定的意义，如在马来丝虫病流行区的研究，发现微丝蚴血症的IFNγ及IL-5的分泌被抑制，而IL-4则明显升高。并有证明丝虫感染一个显著特征是微丝蚴血症者的Th1细胞对丝虫抗原的刺激无特异性应答，IL-2及IFNγ水平比流行区正常人显著低下，表明Th1细胞是受到抑制的，而流行区正常人则Th1细胞因子明显升高，并且没有IL-4及IL-5的表达。在血吸虫病流行区亦有类似的研究。
, 百拇医药
3.3 应用于寄生虫感染的预防和生物疗法
已有不少细胞因子应用于肿瘤的治疗和放射性损伤的治疗，也有应用于肾性贫血的治疗和微生物感染(特别是病毒感染)及其他疾病的治疗，而取得明显效果，所以生物疗法研究已受到高度重视。
在抗寄生虫感染方面，已有一些细胞因子得到应用，在弓形虫病已有多种细胞因子如IFNγ、IL-2、TNFα等试用于弓形虫脑炎病人的治疗。在利什曼原虫的实验治疗中，有将已感染的BALB/c小鼠分二组，其中一组每鼠腹腔注射0.2μg或0.5μg的rIL-12，另一组不予注射，经一周治疗，rIL-12注射组的小鼠89%治愈，而对照组痊愈仅为5.6%，治愈组具体表现为感染鼠足垫明显缩小，体内原虫累计数量下降一千至一万倍，且有持久的抗再感染能力。在其他的一些实验治疗中，也出现了可喜的结果。
IL-12可作为抗血吸虫病理变化的疫苗(抗病疫苗)中的一个免疫调节功能的成份，充当增强免疫应答的佐剂。在疟原虫感染免疫的研究中，IL-12能使Th0细胞向Th1型分化，对需Th1型免疫应答调节控制的疫苗来说，IL-12有望作为增强免疫应答的疟疾疫苗佐剂。
, 百拇医药
随着分子生物学技术在免疫学中的广泛应用，细胞因子的研究进展迅速。但仍有许多问题有待发现和解决，更何况细胞因子对寄生虫感染免疫的调节是极为复杂的，对其认识还很局限，而且目前的研究大多尚处于初步的动物实验阶段，极为需要作深入的研究以进一步明确有关的细胞因子在调节控制寄生虫感染的免疫应答中的作用和机制，随着细胞因子研究的不断深入及分子免疫学的发展，细胞因子也必将对寄生虫学产生重要影响，并在某些寄生虫病的生物疗法和免疫预防方面发挥重要作用。
参考文献
1，Jacques Theze.The Cytokine Network and Immune Functions.Oxford University Press,New York,1999∶1～30，9～102，285～293
2，Yang JQ,Tasaka K,Chuang CK,et al.Characterization of Murine Th1 Clones specific to egg antigen of Schistosome japonicum and their interaction with cytokines.Parasit Immunol,1999,21(11)∶583～593
, 百拇医药
3，Rigano R,Profumo E,Buttari B,et al.Cytokine gene expression in peripheral blood mononclear (PBMC) from patients with pharmacologically treated cystic echinococcsis.Chin Exp Immunol,1999,118(1)∶95～101
4，Brown H,Turner G,Rogerson S,et al.Cytokine expression in the brain in human cerebral malaris,J Inf Dis,1999,180(5)∶1742～1746
(2000年8月1日收稿), http://www.100md.com
单位：苏州医学院，苏州，215007
关键词：
苏州医学院学报001001
1 有关细胞因子的基本概念
细胞因子(cytokine,CK)是由活化的免疫细胞(淋巴细胞、单核-巨噬细胞等)和基质细胞分泌的，介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，是免疫球蛋白和补体以外的另一类非特异性免疫效应物质。已知有100多种，功能多样。
产生细胞因子的细胞主要有活化的免疫细胞、基质细胞及某些肿瘤细胞等三大类。细胞因子的功能分为7类，即白细胞介素(interleukin,IL),集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)、干扰素(interferon,IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、趋化因子家族(chemokine family)及其它生长因子。
, 百拇医药
细胞因子的作用特点：每种细胞因子各有其独特的理化特性和生物学功能，但具有如下共同特点。
1.1 理化特性 绝大多数的细胞因子均为低分子量(4～60kDa)的分泌型糖蛋白，一般约由100个左右的氨基酸组成。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFNα除外)。
1.2 分泌特点 大多数细胞因子是以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)的形成发挥效应。
1.3 细胞因子受体特点 细胞因子必须通过与靶细胞表面相应受体结合才能发挥其生物学效应。细胞因子与受体结合后，通过细胞内信息传递，增强或抑制某些基因的表达。细胞因子受体的表达受特异信号调节。
1.4 细胞因子的生物学作用特点 细胞因子具有多样性的生物学作用，包括促进靶细胞增殖、分化，增强对感染的抵抗力，参与调节机体的免疫应答和炎症反应。细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度、靶细胞的敏感性以及同时存在的其他细胞因子的影响。许多细胞因子的作用具双向性，即适量时增强免疫效应，超量时则起抑制作用。
, 百拇医药
1.5 细胞因子的网络性 细胞因子的产生、生物学作用以及受体表达均具有网络特点，其网络作用有以下三种形式：
1.5.1 一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生 如IL-1能诱生IFNα、IFNβ、IL-1～6、IL-8等；IL-2能诱生IFNγ、TNF及IL-2自身；TGF-β可抑制T细胞IL-2的产生。
1.5.2 调节细胞因子受体的表达 如IL-1、IL-5～7和TNF等均能促进IL-2受体表达；IL-1能降低TNF受体密度水平，从而降低TNF的细胞毒作用。
1.5.3 细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中常需两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。如IL-4及IL-2共同激活静止B细胞；IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF等协同使活化的B细胞增殖；IL-2、IL-6、TNF、IFNγ使活化的B细胞分化为浆细胞，产生抗体；IL-1和IL-6激活静止的T细胞；IL-2、IL-4、TNF和IFNγ使活化的T细胞增殖；IL-2、IL-4和IL-6促使T细胞分化为效应细胞。细胞因子不仅种类多，而且所组成的网络极为复杂，对细胞因子网络的研究已成为非常活跃的研究领域。
, 百拇医药
T淋巴细胞亚群与细胞因子的合成和调节 根据T细胞表面CD抗原分子的不同，成熟T细胞可分为CD4+CD8-和CD4-CD8+两个主要亚群，在CD4+细胞群中，辅助性T细胞(T-helper,Th)又存在Th1和Th2亚群。Th1和Th2都能分泌三种巨噬细胞炎症蛋白，也都能辅助B细胞合成抗体(只是辅助的强度和性质不同)，两者的主要区别在于所产生的细胞因子不同，Th1细胞能合成IL-2、IFNγ、LT、IL-3、TNFα和GM-CSF，但不能合成IL-4～6、IL-10和IL-13；而Th2能合成IL-3～6、IL-10、IL-13、TNFα、GM-CSF，不能合成IL-2、IFNγ和LT。在免疫调节中Th1和Th2细胞所合成的部分细胞因子是互相拮抗的。Th1和Th2在不同寄生虫感染中何者为优势的原因，可能与寄生虫抗原种类、结构和寄生部位等有关，例如在原虫和蠕虫，甚至同一虫种的不同发育期以及组织蠕虫和肠道蠕虫，Th1和Th2细胞所产生的细胞因子和免疫调节作用则可不同。
, 百拇医药
2 若干与寄生虫感染免疫相关的细胞因子
在寄生虫感染的免疫应答中，辅助性T细胞处于核心位置，对免疫应答的特异性和免疫应答的方式起着决定性的作用。由Th1和Th2细胞所产生的细胞因子对寄生虫感染的免疫调节，只有在免疫上调因子与下调因子达到某种平衡时，方可提高对虫体感染的抵抗力。此外，细胞因子对寄生虫感染的免疫调节和网络作用是极为复杂的，寄生虫感染所激发宿主产生的各种细胞因子不仅参与抗体介导的免疫和细胞介导的免疫，而且同一种细胞因子在不同寄生虫感染甚至不同寄生期所起的作用可完全不同。鉴于现有研究及对其认识还很不够，仅就目前涉及寄生虫感染的一些细胞因子简述如下。
2.1 IFNγ 主要由抗原刺激的CD4+和CD7+T细胞产生，其次是NK细胞。在原虫感染，特别是疟原虫、弓形虫、利什曼原虫、克氏锥虫等已有大量研究证明在抗原虫免疫中起主导作用。IFNγ可通过多种机制抑制或杀伤虫体，这些作用包括：对CD8+T细胞分化成熟起促进作用；诱导增强M吞噬杀灭虫体的功能，激活M内的呼吸爆发，释放出各种对虫体具有毒性作用的含氧离子如NO、H2O2、超氧极负离子O3-、单氧根负离子O2-和氢氧根离子OH-等抑制线粒体功能杀死虫体；诱导成纤维细胞内的吲哚胺2，3-双氧酶分解色氨酸，使宿主体内色氨酸大量消耗，造成虫体代谢所需色氨酸缺乏而抑制细胞内虫体增殖。
, http://www.100md.com
2.2 TNFα 主要由活化的巨噬细胞产生。对疟原虫、弓形虫、利什曼原虫均有明显的杀伤及抑制原虫发育的作用，其主要的作用机制是能增强吞噬细胞的吞噬功能；活化的巨噬细胞，在其细胞内呼吸爆发产生许多活性氧自由基如O2-、H2O2、OH-等，通过脂过氧化物反应杀伤原虫。此外，可刺激内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、枯否氏细胞和肝细胞产生NO等，从而抑制线粒体功能，降低原虫所需能量的产生，最终导致虫体发育障碍甚至死亡。
2.3 IL-1 主要由活化的巨噬细胞所分泌，其他如树突状细胞、朗罕细胞、活化的B细胞也能产生IL-1。它是早期免疫反应的价质，T淋巴细胞活化的信号。其生物活性作用是刺激B淋巴细胞的增殖和分化，促进抗体产生，并促进T细胞增殖，诱导T细胞分泌各种淋巴因子而间接增强免疫应答。IL-1对中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴因子有趋化作用，能促进吞噬细胞等诱导NO产生，而对病原生物具有杀伤作用。单独应用IL-1或与TNF联合应用，对弓形虫感染的小鼠可延长其存活时间。IL-1与IL-2、IFNγ可有协同作用，而增强T细胞和NK细胞的杀虫活性。对阿米巴原虫、利什曼原虫、锥虫、疟原虫和血吸虫早期阶段均有类似杀伤作用的报导。
, 百拇医药
2.4 IL-2 主要由被抗原或丝裂原激活的CD+Th1细胞分泌，CD8+T细胞产生量较少。IL-2可作用于产生IL-2的细胞本身(自分泌)，也可作用于邻近的CD4+、CD8+T细胞及其它免疫细胞(旁分泌)。IL-2促进T细胞和B细胞增殖、刺激NK细胞生长并增强其溶细胞活性。IL-2还可诱导CTL、LAK等杀伤细胞的分化和效应功能及诱导杀伤细胞产生IFNγ，TNFα等细胞因子。IL-2还可活化巨噬细胞。实验证明IL-2可明显降低感染弓形虫小鼠的死亡率，减少感染鼠脑组织中包囊数，增加NK细胞对弓形虫感染的靶细胞的直接杀伤活性。对疟原虫、利什曼原虫及克氏锥虫等也有类似的作用。
2.5 IL-4 由Th2细胞产生。可作用于T细胞、肥大细胞和M。生物活性广泛，能促进B细胞增殖和对抗原刺激的应答，分泌抗体。在原虫感染中，IL-4及IL-10可抑制Th1细胞因子的产生，也可抑制由IFNγ活化的单核细胞的活性。在血吸虫感染中，IL-4虽然不是虫卵肉芽肿形成的必需细胞因子，但在肝内血吸虫虫卵肉芽肿形成及纤维化过程中，可促进肉芽肿形成及纤维化。在丝虫感染中，IL-4主要起免疫抑制作用，使微丝蚴能够在宿主体内长期存活。但在鞭虫感染中，IL-4则具有免疫保护作用，感染鼠的肠粘膜肥大细胞、嗜酸性粒细胞增多，血清IgE增加，寄生虫特异抗体IgG1亦呈高水平，能促进鞭虫从宿主肠道排出。对巴西日圆线虫及旋毛虫的研究也得到同样结果。
, 百拇医药
2.6 IL-5 由Th2细胞产生。IL-5对B细胞、嗜酸性粒细胞和胸腺细胞等都有作用。宿主感染蠕虫后嗜酸性粒细胞增多是其典型特征，IL-5可增加嗜酸性粒细胞前体数量，并促进嗜酸性粒细胞的成熟和存活。嗜酸性粒细胞接受IL-5刺激后，产生一系列对蠕虫有毒性的分泌物，而增强嗜酸性粒细胞杀伤蠕虫的作用。曾有实验显示IL-5可能参与血吸虫虫卵肉芽肿的形成，并有可能提高抗蠕虫药的功效。
2.7 IL-9 主要由活化CD4+T细胞产生。对体液免疫具有上调作用，可诱导外周血淋巴细胞中正常B细胞产生IgG、IgE和IgM。有研究证明IL-9可提高小鼠对肠内鼠鞭虫的抵抗力，并以IL-9转基因小鼠的效果最佳。另有研究还发现IL-9对促进排除肠内鼠鞭虫具有重要作用。
2.8 IL-10 由Th2分泌，正常B细胞也可产生。是一种多向性细胞因子。可抑制Th1细胞的增殖以及IL-2、IL-3、IFNγ、TNF和GM-CSF等细胞因子的分泌，但能促进B细胞的增殖。对曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成有明显的抑制作用。有研究表明IL-10在控制急性肉芽肿炎症中起着重要作用，而在慢性感染的免疫下调过程中则不起明显作用。在弓形虫感染中，IL-10则能抑制IFNγ诱导的M对弓形虫的灭杀，同时抑制了活性M的NO的产生。
, 百拇医药
2.9 IL-12 又称天然杀伤细胞刺激因子(NKSF)，是目前发现的唯一主要由B细胞产生的细胞因子。目前认为正常B细胞、转化的B细胞株、外周血单核细胞均可产生IL-12。IL-12具有多种生物活性，其主要作用是增强效应细胞的免疫功能。这些效应细胞包括T细胞、NK细胞、LAK细胞和巨噬细胞等。在寄生虫(特别是细胞内寄生虫)感染中，IL-12具有令人瞩目的免疫保护作用。利什曼原虫感染中，被激活的巨噬细胞通过分泌多种溶细胞蛋白酶、溶酶体水解酶、TNF、NO及活性氧等，杀伤入侵的鞭毛体，并加工提呈抗原，激活T及B淋巴细胞。在疟原虫感染中，IL-12能过诱导细胞因子IFNγ调节T细胞介导的免疫，在启动和针对控制疟原虫的免疫应答中起重要作用。在血吸虫中IL-12能刺激T淋巴细胞和NK细胞分泌IFNγ、TNFα对Th2细胞增殖有抑制作用，从而调节虫卵引起的宿主的病理变化。实验证明IL-12在血吸虫虫卵肉芽肿炎性反应中起抑制作用。对马来丝虫微丝蚴消除作用不明显。对巴西日圆线虫等肠道线虫则有利于在宿主体内的存活与产卵，可能是由于IL-12、INFγ抑制宿主对肠道蠕虫保护性免疫所致。
, http://www.100md.com
2.10 IL-15 由多种细胞主要是M产生，其生物活性与IL-2相似，刺激T细胞和NK细胞增殖及活化，增强B细胞产生抗体。实验证明用IL-15与可溶性弓形虫裂解液抗原联合处理感染小鼠，能对抗致死性弓形虫感染，而两者单独使用则无保护作用。另有证明IL-15可刺激静止期的NK细胞活化，增强小鼠脾细胞产生IFNγ,抑制了弓形虫的色氨酸代谢从而抑制弓形虫生长，也可诱导宿主巨噬细胞释放活性氧杀伤弓形虫。
与寄生虫感染有关的细胞因子，见于报道的尚有IL-3、IL-6、IL-7、IL-8、IL-13、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO等等30余种。某些寄生虫感染与细胞因子的作用，国外已有较多报道，国内则尚少。
3 细胞因子在寄生虫感染免疫中的研究与应用前景
细胞因子的研究晚于免疫球蛋白及补体系统，但进展非常迅速，继1976年举办第一次国际淋巴因子(细胞因子)讨论会后，至1995年已举办了9次细胞因子专题讨论会。对细胞因子的研究不仅增加了人类对机体免疫应答及调节的认识，也促进了其他生命学科的发展，因此，细胞因子研究已成为当今免疫学、分子生物学、生物化学以及基因工程等领域中最活跃的课题之一。研究细胞因子在寄生虫感染免疫中的作用，虽然落后于肿瘤免疫，但也日益增多，形成新的热点，其重要性主要涉及如下几方面。
, http://www.100md.com
3.1 阐明寄生虫的致病机理和宿主与寄生虫之间的关系
细胞因子的研究可以进一步阐明许多寄生虫感染所引起的致病机制，例如在血吸虫虫卵所引起的肝脏虫卵肉芽肿及纤维化过程，是由于虫卵在在门静脉沉积并诱发肉芽肿炎性反应所致，而细胞因子的研究则进一步揭示了肉芽肿的形成与由Th0阶段发展起来的Th2细胞应答有关，Th2细胞分泌IL-4，参与并促进了肉芽肿的形成及纤维化。
通过细胞因子的研究，使我们认识到寄生虫主动地改变细胞因子的应答状况是最有效的免疫避手段之一。寄生虫通过主动调整Th1细胞因子与Th2细胞因子的平衡，而逃避宿主的免疫杀伤，可在宿主体内长期寄生。例如犬恶丝虫可产生一种蛋白，这种蛋白可增加Th2细胞因子的产生，并抑制Th1细胞因子的分泌，同时促进IL-4对炎症介质IL-1、IL-5及TNFα的抑制，从而逃避宿主的免疫作用。
在研究宿主与寄生虫的关系还有发现寄生虫产生的一些蛋白与宿主体内的某些细胞因子极其相似，这些蛋白可直接作用于宿主的免疫系统，从而产生了免疫逃避。甚至某些寄生虫还可将细胞因子作为生长因子，促进某些寄生虫的生长，如布氏锥虫可产生一种诱导IFNγ分泌的分子，并反过来使IFNγ促进这种锥虫的生长，增加感染的严重性。
, 百拇医药
3.2 细胞因子水平的变化对了解寄生虫感染状态方面的意义
已有证明在弓形虫感染中，IL-4在不同的感染阶段发挥不同的作用，在急性感染早期IL-4在TLC刺激下呈高表达，慢性感染则IL-4呈低表达，因此，检测IL-4的水平对区分急性早期或慢性感染具有一定的参考价值。并有证明疟疾患者血内TNF水平与原虫血症和临床症状的严重程度成明显的正相关。因此认为急性期病人体内TNF产生能力的增强与否能够预测患者的临床状况和预后。但血清中过高浓度的TNF可能是脑型疟疾发生的重要因素。细胞因子在评价药物对某种寄生虫病的疗效也是极有意义的，如在棘球蚴病的治疗中，治疗成功的病人IFN水平增高，IL-4缺乏和IL-10呈低水平。相反病人IL-4和IL-10水平增高，IFN呈低水平则表明疗效不佳或治疗失败。亦有报导TNFα在评价疟疾治疗效果是一种较好的侯选指标，而IL-4、IL-6等则不甚理想。
检测某些细胞因子水平的变化，对了解某种寄生虫病流行区感染人群中的状态亦有一定的意义，如在马来丝虫病流行区的研究，发现微丝蚴血症的IFNγ及IL-5的分泌被抑制，而IL-4则明显升高。并有证明丝虫感染一个显著特征是微丝蚴血症者的Th1细胞对丝虫抗原的刺激无特异性应答，IL-2及IFNγ水平比流行区正常人显著低下，表明Th1细胞是受到抑制的，而流行区正常人则Th1细胞因子明显升高，并且没有IL-4及IL-5的表达。在血吸虫病流行区亦有类似的研究。
, 百拇医药
3.3 应用于寄生虫感染的预防和生物疗法
已有不少细胞因子应用于肿瘤的治疗和放射性损伤的治疗，也有应用于肾性贫血的治疗和微生物感染(特别是病毒感染)及其他疾病的治疗，而取得明显效果，所以生物疗法研究已受到高度重视。
在抗寄生虫感染方面，已有一些细胞因子得到应用，在弓形虫病已有多种细胞因子如IFNγ、IL-2、TNFα等试用于弓形虫脑炎病人的治疗。在利什曼原虫的实验治疗中，有将已感染的BALB/c小鼠分二组，其中一组每鼠腹腔注射0.2μg或0.5μg的rIL-12，另一组不予注射，经一周治疗，rIL-12注射组的小鼠89%治愈，而对照组痊愈仅为5.6%，治愈组具体表现为感染鼠足垫明显缩小，体内原虫累计数量下降一千至一万倍，且有持久的抗再感染能力。在其他的一些实验治疗中，也出现了可喜的结果。
IL-12可作为抗血吸虫病理变化的疫苗(抗病疫苗)中的一个免疫调节功能的成份，充当增强免疫应答的佐剂。在疟原虫感染免疫的研究中，IL-12能使Th0细胞向Th1型分化，对需Th1型免疫应答调节控制的疫苗来说，IL-12有望作为增强免疫应答的疟疾疫苗佐剂。
, 百拇医药
随着分子生物学技术在免疫学中的广泛应用，细胞因子的研究进展迅速。但仍有许多问题有待发现和解决，更何况细胞因子对寄生虫感染免疫的调节是极为复杂的，对其认识还很局限，而且目前的研究大多尚处于初步的动物实验阶段，极为需要作深入的研究以进一步明确有关的细胞因子在调节控制寄生虫感染的免疫应答中的作用和机制，随着细胞因子研究的不断深入及分子免疫学的发展，细胞因子也必将对寄生虫学产生重要影响，并在某些寄生虫病的生物疗法和免疫预防方面发挥重要作用。
参考文献
1，Jacques Theze.The Cytokine Network and Immune Functions.Oxford University Press,New York,1999∶1～30，9～102，285～293
2，Yang JQ,Tasaka K,Chuang CK,et al.Characterization of Murine Th1 Clones specific to egg antigen of Schistosome japonicum and their interaction with cytokines.Parasit Immunol,1999,21(11)∶583～593
, 百拇医药
3，Rigano R,Profumo E,Buttari B,et al.Cytokine gene expression in peripheral blood mononclear (PBMC) from patients with pharmacologically treated cystic echinococcsis.Chin Exp Immunol,1999,118(1)∶95～101
4，Brown H,Turner G,Rogerson S,et al.Cytokine expression in the brain in human cerebral malaris,J Inf Dis,1999,180(5)∶1742～1746
(2000年8月1日收稿), http://www.100md.com