胰腺癌化学药物治疗现状及其发展方向
胰腺癌化学药物治疗现状及其发展方向
廖泉 赵玉沛
关键词：胰腺癌 药物治疗
胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速并且预后不良的消化道恶性肿瘤，手术切除是胰腺癌唯一的根治性治疗手段，但手术切除率较低，术后平均生存时间仅为11至15个月，5年生存率不到10%。如果不能切除癌灶者则预后更差，平均生存时间只有3至6个月[1-4]。国外研究者对胰腺癌死者进行了尸体检查，详细分析了胰腺癌的转移形式，发现胰腺癌首先转移至肝脏，然后是肺，最后才通过动脉途径转移至其它器官；腹膜受累可以发生在疾病早期，并随疾病进展其受累程度进行性加重[3]。胰腺癌根治性手术切除后主要发生局部复发、肝转移和腹膜种植，因此为改善胰腺癌的预后必须在术前、术中和术后进行辅助性治疗[5,6]，其中化学药物治疗(下称化疗)是重要的辅助治疗手段之一，它能明显延长患者的平均生存时间，提高患者的生活质量，减轻其痛苦[1,2 ]。为提高胰腺癌化疗疗效，国内外对胰腺癌化疗药物选择、药物配伍和给药途径等问题做了大量研究工作，以下就胰腺癌化疗现状及其发展方向加以综述。
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一、单一药物化疗
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是胰腺癌化疗中应用最广泛的药物，它属于抗代谢化疗药物，在体内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，影响DNA的合成，是第1个报道被用于治疗胰腺癌的化疗药物[1]。由于缺乏统一疗效评价标准，各家报道单独静脉给予5-FU的反应率差别较大。Stephen 等[7]对187例晚期胰腺癌患者进行了Ⅲ期临床试验，5-FU剂量为500mg*m-2*d-1，连续静脉推注5d，5周为1疗程，反应率仅为7%，平均生存时间为4.5个月；但近年有研究报道单独静脉给予5-FU的反应率可达15%[8]。
基于5-FU化疗联合放射治疗(下称放疗)可以明显延长肿瘤动物模型的生存时间，人们进行了单独使用放疗和放疗联合5-FU治疗胰腺癌的前瞻性随机实验。以生存期作为研究的最终目标，单独接受放疗的患者平均生存时间为18周，而接受放疗加5-FU化疗的患者平均生存时间为35周(P<0.05)，接受放疗加5-FU治疗的患者中41.8%生存期超过1年，而只接受放疗的患者只有10%生存期超过1年。患者可以很好地耐受5-FU化疗联合放疗，常见的副作用只有恶心和呕吐[9-12]。
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丝裂霉素C (mitomycin-C，MMC)是抗生素类抗肿瘤药物， 可使细胞的 DNA聚解， 同时阻断 DNA的复制， 它与 5-FU有类似的抗胰腺癌活性， 单独使用治疗胰腺癌的有效率为24%～27%，但此药可导致慢性骨髓发育不良，间断用药可减轻此毒副作用(每隔6至9周一疗程)，而且小剂量联合使用其它化疗药物更有效和安全[1,8]。
链脲霉素(streptozotocin)是从链霉素中衍生的一种抗生素类抗肿瘤药物，可抑制RNA和DNA的合成，单独使用治疗胰腺癌的有效率为11%，比其它亚硝酸类化合物疗效好，但它可引起中至重度的恶心和呕吐，延长推注时间可消除此副作用[1,2]。
阿霉素(doxorubicin,ADM)和表阿霉素(epirubicin,E-ADM)同属抗生素类，是细胞周期非特异性抗肿瘤药物，单独使用ADM治疗胰腺癌的有效率仅为12%[8]；而单独使用E-ADM治疗胰腺癌的有效率为24%(8/34)[13]，它们与其它化疗药物联合使用，通常可提高其疗效[1]。
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吉西他滨(gemcitabine)是一种新的核苷酸类似物，在体外具有强大的抗多种实体肿瘤细胞系活性，包括胰腺癌和其它胃肠道肿瘤。临床治疗方案为： 每周 1次， 800～1000mg/m2，3～4周为一疗程。美国多中心观察报道，接受吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者44例中获得部分缓解5例(11%)，病情稳定超过4个月14例(32%)，平均生存时间为5.6个月，23%的患者生存期超过1年。欧洲多中心观察报道，接受吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者32例中获得部分缓解2例(6%)，病情稳定超过4周6例(18.8%),平均生存时间为6.3个月。比较以上几种药物以吉西他滨的毒副作用较小，患者能够很好耐受[14]。
其它化疗药物，如：甲环亚硝脲(methyl CCNU)、卡氮芥(melphalan)、放线菌素D(actinomycin D)和氨甲喋呤(methotrexate)等，都有文献报道单独用于治疗胰腺癌[4,8]，但其疗效均较差，反应率一般小于10%，联合使用可以提高其疗效。
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二、联合化疗
联合化疗已在多种恶性肿瘤治疗中获得成功，人们希望通过联合上述几种对胰腺癌有活性的化学药物来提高胰腺癌的化疗效果。广泛使用的联合化疗方案一般是以5-FU和MMC为基础的三联或四联用药，其中最常用的有5-FU(600mg/m2)、MMC(10mg/m2)联合ADM(30mg/m2)的FAM方案以及5-FU、MMC联合链脲霉素(1mg/m2)的SMF方案，有文献报道它们的反应率分别高达40%和34%；另外5-FU、MMC、ADM联合链脲霉素(FAM-S方案)用药的反应率也可达到48%[1,3,4]。Palmer 等[15]对晚期胰腺癌患者22例实施FAM联合化疗方案，结果与未接收联合化疗的患者21例相比，平均生存时间由15周延长至33周 (P<0.01 )。另有文献报道，联合应用5-FU与卡铂(cisplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin,LV)、α-干扰素(alpha interferon)等药物及放射疗法治疗胰腺癌，取得了一定的效果。Sporn 等[16]联合使用5-FU、卡铂、LV和α-2b-干扰素对晚期胰腺癌患者16例进行了治疗，其中获得部分缓解6例，占38%，他们的平均生存时间为8个月。Auerbach等[17]研究发现静脉持续灌注5-FU联合卡铂能明显延长晚期胰腺癌患者的平均生存时间和1年生存率，其平均生存时间为22周，一年生存率为13%，而且毒副作用较小。Thomas 等[18]报道，联合5-FU、卡铂和放射治疗能延长晚期胰腺癌患者的平均生存时间至9个月。尽管上述报道只是通过生存时间来评价疗效，而且观察患者的数量有限，但是胰腺癌的联合化疗已显示了较好的前景。
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三、给药途径
抗癌药物的治疗效果取决于其在癌灶的药物动力学行为，癌灶部位药物浓度越高其药物作用越强。由于胰腺癌被包裹在紧密的、血液供应不良的纤维组织当中，任何化疗药物都很难穿透并作用到癌细胞，全身静脉给药大大降低了化疗药物的作用，而且毒副作用较大。局部给药不仅可以提高癌灶的药物浓度，而且也可以使药物到达癌灶区域的时间缩短，从而提高化疗药物的治疗作用，减少全身用药的毒副反应[1,5,6]。
Karl等[19]于1994～1995年对胰腺癌患者20例行癌灶切除并经腹腔动脉置管，联合灌注化疗(CAI)，结果治疗组患者的平均生存时间为21个月，对照组的平均生存时间仅为9.3个月，两组间差异存在显著意义(P<0.01)，而且化疗毒副作用很轻。Gansauge等[20]于1992～1995年对胰腺癌患者18例实施了与上述相同的腹腔动脉灌注化疗方案，平均生存时间为17.8个月，比对照组(9.3个月)明显延长(P<0.01)。Ohigashi 等[21]于术中在脾动脉和(或)胃十二指肠动脉置管，术
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后通过所置导管灌注化疗药物，患者的平均生存时间为
(16±9)个月，1年、2年和3年生存率分别为60%、23%和11%，严重疼痛能得到全部和部分缓解，肝脏转移率仅为13%，毒副作用也很小，所有患者都能耐受治疗。James 等[22]对不能手术切除的晚期胰腺癌患者12例实施了局部动脉灌注化疗药物(5-FU和MMC)联合体外血液过滤，动脉灌注化疗使癌灶区药物浓度提高到静脉给药的3至4倍，同时体外血液过滤快速重获静脉流出的化疗药物可限制化疗药物在全身的暴露时间和毒副作用，结果患者的平均生存时间为13个月，比未行化疗和全身静脉化疗患者的平均生存时间明显延长，而且使部分患者获得了手术切除机会[5]。Muchmore 等[22]对晚期胰腺癌患者21例实施了上述相似的治疗方案，总反应率为47%(10/21)，Ⅱ、Ⅲ期患者的平均生存时间为13个月，伴肝脏转移的Ⅳ期患者的平均生存时间为9个月。胰腺癌局部灌注化疗安全可靠，毒副作用小，不仅能延长患者的平均生存时间，而且能改善患者的生活质量，是胰腺癌化疗的最佳途径。
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四、发展方向
化疗对于胰腺癌尤其是手术不能切除的胰腺癌是不可缺少的辅助治疗手段，但是目前临床疗效还不令人满意，为提高化疗疗效，尚有一些问题需进一步研究[1,4,15]。有文献报道单一化疗药物作用于胰腺癌的抗癌敏感性研究，但比化疗药物作用于结直肠癌和胃癌的抗癌敏感性研究范围要小的多，目前尚未发现对胰腺癌敏感性高的药物，寻找对其敏感性高的化疗药物是提高胰腺癌化疗疗效的基本前提[1]。联合化疗比单一用药能明显提高胰腺癌的反应率，但目前尚无满意、统一的化疗方案，需进行多中心、大量病例的前瞻性研究，确定统一有效的化疗方案[6]。局部给药可以提高癌灶的药物浓度，而且也可以使药物到达癌灶的时间缩短，改进局部给药技术，使化疗药物在癌灶局部停留作用的时间延长，在不增加化疗药物毒副作用的情况下，可提高药物对癌细胞的杀伤率[5,20]。
单克隆抗体(monoclonal antibodies)、白细胞介素-2(interleukin-2)，干扰素等免疫试剂单独或联合治疗胰腺癌已显示了抗肿瘤作用[23]，进一步研究化疗药物与免疫试剂的联合使用可能会提高胰腺癌的化疗效果。分子生物学研究发现胰腺癌细胞的增生与ras基因突变、p53基因突变、多种生长因子受体和CD44特异缝接变异的表达有关。基因治疗技术被用于直接阻断恶性细胞突变的ras基因的功能或恢复正常p53基因的功能。这些技术已经用于前期临床试验，不久将用于临床试验，它们与化疗药物联合使用有可能进一步提高对胰腺癌的治疗效果[2,6]。
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作者单位：廖泉(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科 100730)
赵玉沛(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科 100730)
参考文献
[1]James DA. Chemotherapy for pancreatic carcinoma. Cancer,1996,78 (Suppl): 654-663.
[2]Jeffrey WC, Arvin SG, Harold JW. Systemic and adjuvant therapy for patients with pancreatic carcinoma. Cancer,1996,78 (Suppl):688-693.
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[4]Simon RB, John PN. Adjuvant chemotherapy in pancreatic cancer. Int J Pancreatol,1997,21:59-63.
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[8]Sakata Y, Takemori H, Suzuki H. Chemotherapy for pancreatic cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 1996, 23: 1647-1650.
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[10]Prott FJ, Schonekaes K, Preusser P, et al. Combined modality treatment with accelerated radiotherapy and chemotherapy in patients with locally advanced inoperable carcinoma of the pancreas: results of a feasibility study. Br J Cancer, 1997, 75: 597-601.
[11]Ishii H, Okada S, Tokuuye K, et al. Protracted 5-fluorouracil infusion with concurrent radio-therapy as a treatment for locally advanced pancreatic carcinoma. Cancer, 1997,79:1516-1520.
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[12]Luderhoff EC, Gonzalez GD, Bakker P. Pilot study in locally advanced unresectable pancreas carcinoma using a combination of accelerated radiotherapy and continuous infusion of 5-fluorouracil. Radiother Oncol, 1996,40: 241-243.
[13]Wils J, Bleiberg H, Blijham G, et al. Phase II study of epirubicin in advanced adenocarcinoma of the pancreas.Eur J Cancer Clin Oncol,1985,21:191-194.
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[21]Ohigashi H, Ishikawa O, Imaoka S, et al. A new method of intra-arterial regional chemotherapy with more selective drug delivery for locally advanced pancreatic cancer. Hepatogastroenterology,1996,43:338-345.
[22]Muchmore JH, Carter RD, Preslan JE, et al. Regional chemotherapy with hemofiltration: a rationale for a different treatment approach to advanced pancreatic cancer. Hepatogastroenterology,1996,43:346-355.
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廖泉 赵玉沛
关键词：胰腺癌 药物治疗
胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速并且预后不良的消化道恶性肿瘤，手术切除是胰腺癌唯一的根治性治疗手段，但手术切除率较低，术后平均生存时间仅为11至15个月，5年生存率不到10%。如果不能切除癌灶者则预后更差，平均生存时间只有3至6个月[1-4]。国外研究者对胰腺癌死者进行了尸体检查，详细分析了胰腺癌的转移形式，发现胰腺癌首先转移至肝脏，然后是肺，最后才通过动脉途径转移至其它器官；腹膜受累可以发生在疾病早期，并随疾病进展其受累程度进行性加重[3]。胰腺癌根治性手术切除后主要发生局部复发、肝转移和腹膜种植，因此为改善胰腺癌的预后必须在术前、术中和术后进行辅助性治疗[5,6]，其中化学药物治疗(下称化疗)是重要的辅助治疗手段之一，它能明显延长患者的平均生存时间，提高患者的生活质量，减轻其痛苦[1,2 ]。为提高胰腺癌化疗疗效，国内外对胰腺癌化疗药物选择、药物配伍和给药途径等问题做了大量研究工作，以下就胰腺癌化疗现状及其发展方向加以综述。
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一、单一药物化疗
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是胰腺癌化疗中应用最广泛的药物，它属于抗代谢化疗药物，在体内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，影响DNA的合成，是第1个报道被用于治疗胰腺癌的化疗药物[1]。由于缺乏统一疗效评价标准，各家报道单独静脉给予5-FU的反应率差别较大。Stephen 等[7]对187例晚期胰腺癌患者进行了Ⅲ期临床试验，5-FU剂量为500mg*m-2*d-1，连续静脉推注5d，5周为1疗程，反应率仅为7%，平均生存时间为4.5个月；但近年有研究报道单独静脉给予5-FU的反应率可达15%[8]。
基于5-FU化疗联合放射治疗(下称放疗)可以明显延长肿瘤动物模型的生存时间，人们进行了单独使用放疗和放疗联合5-FU治疗胰腺癌的前瞻性随机实验。以生存期作为研究的最终目标，单独接受放疗的患者平均生存时间为18周，而接受放疗加5-FU化疗的患者平均生存时间为35周(P<0.05)，接受放疗加5-FU治疗的患者中41.8%生存期超过1年，而只接受放疗的患者只有10%生存期超过1年。患者可以很好地耐受5-FU化疗联合放疗，常见的副作用只有恶心和呕吐[9-12]。
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丝裂霉素C (mitomycin-C，MMC)是抗生素类抗肿瘤药物， 可使细胞的 DNA聚解， 同时阻断 DNA的复制， 它与 5-FU有类似的抗胰腺癌活性， 单独使用治疗胰腺癌的有效率为24%～27%，但此药可导致慢性骨髓发育不良，间断用药可减轻此毒副作用(每隔6至9周一疗程)，而且小剂量联合使用其它化疗药物更有效和安全[1,8]。
链脲霉素(streptozotocin)是从链霉素中衍生的一种抗生素类抗肿瘤药物，可抑制RNA和DNA的合成，单独使用治疗胰腺癌的有效率为11%，比其它亚硝酸类化合物疗效好，但它可引起中至重度的恶心和呕吐，延长推注时间可消除此副作用[1,2]。
阿霉素(doxorubicin,ADM)和表阿霉素(epirubicin,E-ADM)同属抗生素类，是细胞周期非特异性抗肿瘤药物，单独使用ADM治疗胰腺癌的有效率仅为12%[8]；而单独使用E-ADM治疗胰腺癌的有效率为24%(8/34)[13]，它们与其它化疗药物联合使用，通常可提高其疗效[1]。
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吉西他滨(gemcitabine)是一种新的核苷酸类似物，在体外具有强大的抗多种实体肿瘤细胞系活性，包括胰腺癌和其它胃肠道肿瘤。临床治疗方案为： 每周 1次， 800～1000mg/m2，3～4周为一疗程。美国多中心观察报道，接受吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者44例中获得部分缓解5例(11%)，病情稳定超过4个月14例(32%)，平均生存时间为5.6个月，23%的患者生存期超过1年。欧洲多中心观察报道，接受吉西他滨治疗的晚期胰腺癌患者32例中获得部分缓解2例(6%)，病情稳定超过4周6例(18.8%),平均生存时间为6.3个月。比较以上几种药物以吉西他滨的毒副作用较小，患者能够很好耐受[14]。
其它化疗药物，如：甲环亚硝脲(methyl CCNU)、卡氮芥(melphalan)、放线菌素D(actinomycin D)和氨甲喋呤(methotrexate)等，都有文献报道单独用于治疗胰腺癌[4,8]，但其疗效均较差，反应率一般小于10%，联合使用可以提高其疗效。
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二、联合化疗
联合化疗已在多种恶性肿瘤治疗中获得成功，人们希望通过联合上述几种对胰腺癌有活性的化学药物来提高胰腺癌的化疗效果。广泛使用的联合化疗方案一般是以5-FU和MMC为基础的三联或四联用药，其中最常用的有5-FU(600mg/m2)、MMC(10mg/m2)联合ADM(30mg/m2)的FAM方案以及5-FU、MMC联合链脲霉素(1mg/m2)的SMF方案，有文献报道它们的反应率分别高达40%和34%；另外5-FU、MMC、ADM联合链脲霉素(FAM-S方案)用药的反应率也可达到48%[1,3,4]。Palmer 等[15]对晚期胰腺癌患者22例实施FAM联合化疗方案，结果与未接收联合化疗的患者21例相比，平均生存时间由15周延长至33周 (P<0.01 )。另有文献报道，联合应用5-FU与卡铂(cisplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovorin,LV)、α-干扰素(alpha interferon)等药物及放射疗法治疗胰腺癌，取得了一定的效果。Sporn 等[16]联合使用5-FU、卡铂、LV和α-2b-干扰素对晚期胰腺癌患者16例进行了治疗，其中获得部分缓解6例，占38%，他们的平均生存时间为8个月。Auerbach等[17]研究发现静脉持续灌注5-FU联合卡铂能明显延长晚期胰腺癌患者的平均生存时间和1年生存率，其平均生存时间为22周，一年生存率为13%，而且毒副作用较小。Thomas 等[18]报道，联合5-FU、卡铂和放射治疗能延长晚期胰腺癌患者的平均生存时间至9个月。尽管上述报道只是通过生存时间来评价疗效，而且观察患者的数量有限，但是胰腺癌的联合化疗已显示了较好的前景。
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三、给药途径
抗癌药物的治疗效果取决于其在癌灶的药物动力学行为，癌灶部位药物浓度越高其药物作用越强。由于胰腺癌被包裹在紧密的、血液供应不良的纤维组织当中，任何化疗药物都很难穿透并作用到癌细胞，全身静脉给药大大降低了化疗药物的作用，而且毒副作用较大。局部给药不仅可以提高癌灶的药物浓度，而且也可以使药物到达癌灶区域的时间缩短，从而提高化疗药物的治疗作用，减少全身用药的毒副反应[1,5,6]。
Karl等[19]于1994～1995年对胰腺癌患者20例行癌灶切除并经腹腔动脉置管，联合灌注化疗(CAI)，结果治疗组患者的平均生存时间为21个月，对照组的平均生存时间仅为9.3个月，两组间差异存在显著意义(P<0.01)，而且化疗毒副作用很轻。Gansauge等[20]于1992～1995年对胰腺癌患者18例实施了与上述相同的腹腔动脉灌注化疗方案，平均生存时间为17.8个月，比对照组(9.3个月)明显延长(P<0.01)。Ohigashi 等[21]于术中在脾动脉和(或)胃十二指肠动脉置管，术
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后通过所置导管灌注化疗药物，患者的平均生存时间为
(16±9)个月，1年、2年和3年生存率分别为60%、23%和11%，严重疼痛能得到全部和部分缓解，肝脏转移率仅为13%，毒副作用也很小，所有患者都能耐受治疗。James 等[22]对不能手术切除的晚期胰腺癌患者12例实施了局部动脉灌注化疗药物(5-FU和MMC)联合体外血液过滤，动脉灌注化疗使癌灶区药物浓度提高到静脉给药的3至4倍，同时体外血液过滤快速重获静脉流出的化疗药物可限制化疗药物在全身的暴露时间和毒副作用，结果患者的平均生存时间为13个月，比未行化疗和全身静脉化疗患者的平均生存时间明显延长，而且使部分患者获得了手术切除机会[5]。Muchmore 等[22]对晚期胰腺癌患者21例实施了上述相似的治疗方案，总反应率为47%(10/21)，Ⅱ、Ⅲ期患者的平均生存时间为13个月，伴肝脏转移的Ⅳ期患者的平均生存时间为9个月。胰腺癌局部灌注化疗安全可靠，毒副作用小，不仅能延长患者的平均生存时间，而且能改善患者的生活质量，是胰腺癌化疗的最佳途径。
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四、发展方向
化疗对于胰腺癌尤其是手术不能切除的胰腺癌是不可缺少的辅助治疗手段，但是目前临床疗效还不令人满意，为提高化疗疗效，尚有一些问题需进一步研究[1,4,15]。有文献报道单一化疗药物作用于胰腺癌的抗癌敏感性研究，但比化疗药物作用于结直肠癌和胃癌的抗癌敏感性研究范围要小的多，目前尚未发现对胰腺癌敏感性高的药物，寻找对其敏感性高的化疗药物是提高胰腺癌化疗疗效的基本前提[1]。联合化疗比单一用药能明显提高胰腺癌的反应率，但目前尚无满意、统一的化疗方案，需进行多中心、大量病例的前瞻性研究，确定统一有效的化疗方案[6]。局部给药可以提高癌灶的药物浓度，而且也可以使药物到达癌灶的时间缩短，改进局部给药技术，使化疗药物在癌灶局部停留作用的时间延长，在不增加化疗药物毒副作用的情况下，可提高药物对癌细胞的杀伤率[5,20]。
单克隆抗体(monoclonal antibodies)、白细胞介素-2(interleukin-2)，干扰素等免疫试剂单独或联合治疗胰腺癌已显示了抗肿瘤作用[23]，进一步研究化疗药物与免疫试剂的联合使用可能会提高胰腺癌的化疗效果。分子生物学研究发现胰腺癌细胞的增生与ras基因突变、p53基因突变、多种生长因子受体和CD44特异缝接变异的表达有关。基因治疗技术被用于直接阻断恶性细胞突变的ras基因的功能或恢复正常p53基因的功能。这些技术已经用于前期临床试验，不久将用于临床试验，它们与化疗药物联合使用有可能进一步提高对胰腺癌的治疗效果[2,6]。
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作者单位：廖泉(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科 100730)
赵玉沛(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科 100730)
参考文献
[1]James DA. Chemotherapy for pancreatic carcinoma. Cancer,1996,78 (Suppl): 654-663.
[2]Jeffrey WC, Arvin SG, Harold JW. Systemic and adjuvant therapy for patients with pancreatic carcinoma. Cancer,1996,78 (Suppl):688-693.
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