盐酸加替沙星的药代动力学研究
作者：孙涛 宋坤改 林赴田
单位：中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所药理室，北京 100050
关键词：盐酸加替沙星；口服；狗；大鼠；药代动力学；微生物法
中国新药杂志001108 [摘要]目的：研究狗和大鼠口服盐酸加替沙星的吸收、分布和排泄，为临床合理用药提供依据。方法：狗口服盐酸加替沙星5，10和20mg/kg后0.25，0.5，0.75，1，2，4，8，12和24h分别从前肢胫前静脉取血，用微生物法测定血药浓度并计算药代动力学参数；大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5，15min和4h测定各组织的药物浓度；对5只大鼠进行胆管插管，另5只置于代谢笼中，口服盐酸加替沙星20mg/kg，48h内分别收集胆汁和尿，测定药物累积排除率；用透析法测定药物的狗血浆蛋白结合率。结果：该药药代动力学过程符合一室模型，5,10和20mg/kg剂量组峰浓度(Cmax)分别为2.01,3.18和8.67μg/ml，与血药浓度呈线性关系；达峰时间(Tmax)分别为1.27,1.78和1.63h；吸收半衰期(t1/2Ka)分别为0.28,0.45和0.38h；消除半衰期(t1/2Ke)分别为5.78,6.51和7.36h； 曲线下面积(AUC)分别为19.32,36.22和105.45μg.h/ml。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后，该药迅速分布于除睾丸、脑以外的各组织中,其中肝、肾、胃和肠中分布最多,心、肺和脾次之。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后48h,尿和胆汁累积排泄率分别为53.24%和7.38%。狗血浆蛋白结合率为(14.45±1.19)%。结论：盐酸加替沙星在动物体内吸收迅速，消除半衰期较长，组织分布良好，加之本品具有抗菌谱广而抗菌活性强的特性，是一种值得推广的新型氟喹诺酮类抗生素。
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[中图分类号]R978；R912 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0758-04
The pharmacokinetics of gatifloxacin HCl
SUN Tao,SONG Kun-gai,LIN Fu-tian
(Institute of Medicinal Biotechnology,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050,China)
[Abstract]Objective:For rational use of drug in clinic,the pharmacokinetics of gatifloxacin HCl was studied in dogs and rats.Methods:Following administration of a single dose of 5,10,and 20mg/kg gatifloxacin HCl to dogs,blood was taken at 0.25,0.5,0.75.1,2,4,8,12,and 24h and blood drug concentrations were determined by microbiological assay.Then the pharmacokinetic parameters were calculated.After a single dose of 20 mg/kg gatifloxacin HCl to rats,tissues' drug concentrations including heart,lung,liver,kidney,stomach,intestine,lipid,musucle,uterus,testis,and brain were determined at 5min,15min,4h of drug administration.The urinary and bilitary accumulative excretions were determined after an oral dose of 20 mg/kg in rats.The serum protein binding rate in dogs was determined by dialysis method.Results:The pharmacokinetic process of dogs fitted to one compartment model.At 5,10,and 20 mg/kg doses,the respective Cmax were 2.01,3.18,and 8.67μg/ml;respective Tmax were 1.27,1.78,and 1.63h;respective t1/2Ka were 0.28,0.45,and 0.38h;respective t1/2Ke were 5.78,6.51,and 7.36h;respective AUC were 19.32,36.22,and 105.45μg.h/ml.In rats,after an oral dose of 20 mg/kg,gatifloxacin HCl rapidly and extensively distributed to all tissues except testis and brain.The urinary and bilitary accumulative excretion in rats were 53.24% and 7.38% within 48h administration of drug.The serum protein binding rate in dogs was (14.45±1.19)%.Conclusion:Gatifloxacin HCl,a new and effective fluoro-quinolone antibiotic,is rapidly absorbed in experimental animal,with a longer t1/2Ke and extensive distribution.
, 百拇医药
[Key words]gatifloxacin hydrochloride;oral administration;dog;rat;pharmacokinetics;microbiological assay
盐酸加替沙星是一种新型6-氟-8-甲氧基喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱广，对G+和G-需氧菌、厌氧菌和衣原体均有较强活性[1，2]。本实验研究了狗口服盐酸加替沙星的药代动力学特性，大鼠口服盐酸加替沙星的组织分布及尿和胆汁累积排泄以及该药的狗血浆蛋白结合率等。
材料与方法
1 材料
盐酸加替沙星，批号981117,含量99.32%,由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供。杂种狗,购自北京市海淀区通利实验动物养殖场。Wistar大鼠,由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供。检定菌为枯草杆菌63501，磷酸缓冲液pH为7.4；培养基：蛋白胨1%，牛肉膏1%，琼脂1.4%，pH为7.5。
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2 检定方法
用生理盐水10倍稀释菌悬液，1%(v/v)接种于融化后冷却至56℃左右的培养基中，充分摇匀后，吸取10ml加入检定平皿中制成平板，生物样品经磷酸缓冲液适当稀释后，分别加入检定牛津杯内，于37℃温箱内培养17h左右，测定抑菌圈直径，灵敏度为0.05μg/ml。重现性：取药品原液1 000μg/ml，用磷酸缓冲液稀释成0.1，0.2，0.5和1μg/ml的标准溶液，测定日内变异和日间变异。结果重现性良好，日内和日间变异系数均小于10%。
3 标准曲线制备
用pH为7.4的磷酸缓冲液配制浓度为0.05，0.07，0.09，0.2，0.4，0.6和0.8μg/ml的盐酸加替沙星溶液，测定其抑菌圈直径。用回归法计算其标准曲线，以上述同样方法测定一系列生物样本中盐酸加替沙星标准曲线。
4 血药浓度测定[3～5]
, 百拇医药
给药前狗禁食12h，将药物混于少许肉汤中饲服。剂量5，10和20mg/kg,每剂量组4只动物。给药后0.25，0.5，0.75，1，2，4，8，12和24h分别从动物前肢胫前静脉取血，待血凝固后离心分离血清，各时间点样品血清56℃水浴1h灭活后,分别测定其抑菌圈直径，从标准曲线查出相应血药浓度。
5 药物在大鼠体内的组织分布[6]
测定大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5，15min和4h的心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、脂肪、肌肉、子宫、睾丸和脑各组织的药物浓度(每时间点5只动物)。大鼠颈动脉放血处死,解剖取上述各组织,按重量加入缓冲液进行1∶3稀释,研磨成匀浆,置沸水中灭活2min,离心30min,取上清液,用微生物杯碟法测定上清液抑菌圈直径大小,根据各组织的标准曲线,查出其相应的药物浓度。
6 药物在胆汁中的排泄[6，7]
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大鼠5只，禁食12h，腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，切开腹壁,分离胆总管,插入引流管,作胆汁引流；待大鼠清醒后，灌胃给药，剂量20mg/kg。给药后0～2，2～4，4～6，6～8，8～12，12～24，24～36和36～48h分别收集胆汁，测量其体积后，用微生物法测定抑菌圈直径，根据标准曲线查出胆汁中药物浓度，并求出胆汁中药物累积排除率。
7 药物在尿中的排泄[6，7]
大鼠5只，禁食12h后，分别按20mg/kg灌胃，给药后置于代谢笼中，于0～4，4～8，8～12，12～24，24～36和36～48h分别收集尿液，测定其体积后，用微生物法测定抑菌圈直径，根据标准曲线查出尿液中相应的药物浓度，并求出尿液中药物累积排除率。
8 药物与血浆蛋白结合率[4]
将管状半透膜(直径 5cm×10cm)一端用透析夹夹住，用5ml吸管吸取狗血清2.5ml加入透析袋内，折叠另一端并用透析夹夹住，袋内保留少量空气，使透析袋能悬浮于缓冲液中，不致沉入瓶底。将此袋分别置于盛有10ml药物浓度透析液的广口瓶中，调节袋内外液面，使保持同一水平，并使透析袋不靠瓶壁，以免影响药物透析。另以不加药物的透析液作为阴性对照。盖严广口瓶塞，将广口瓶置于4℃冰箱中保存72h，然后吸出袋外透析液少许，于小试管中加热至沸，并滴加5%醋酸检验有无蛋白漏出。经检验上述反应阴性者，用微生物杯碟法测定袋内外溶液中的药物浓度。药物浓度为0.1，0.2和0.4μg/ml。计算方法：药物蛋白结合率=(1-滤出液浓度/袋内浓度)×100%。
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结 果
1 狗血药浓度及药代动力学参数
狗口服高、中、低剂量盐酸加替沙星的各时间点血药浓度与剂量呈线性关系，给药后24h仍保持一定血药浓度，其药时曲线见图1。经3P97程序计算该药物药代动力学符合无滞后时间的一级吸收和一级消除的一室模型，该药在狗体内吸收迅速，消除半衰期较长，AUC与剂量呈比例，见表1。
图1 盐酸加替沙星狗口服药时曲线
表1 盐酸加替沙星狗口服药代动力学参数 剂量
(mg/kg)
Ka
(1/h)
t1/2Ka
, 百拇医药
(h)
t1/2Ke
(h)
CL/F
(mg/(kg*h))
V/F
(ml)
AUC
(μg*h/ml)
Cmax
(μg/ml)
Tmax
, 百拇医药
(h)
5
2.72
0.28
5.78
0.26
2.17
19.32
2.01
1.27
10
2.12
0.45
, 百拇医药
6.51
0.29
2.68
36.22
3.18
1.78
20
1.79
0.38
7.36
0.19
2.05
105.45
, 百拇医药
8.67
1.63
2 组织分布
见表2。表2 大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后组织分布 (μg/g，n=5) 组 织
5min
15min
4h
组 织
5min
15min
4h
心
, 百拇医药
1.31±0.49
2.77±0.97
0.34±0.04
脂肪
0.73±0.65
0.50±0.20
0.14±0.04
肺
2.25±1.14
1.82±0.80
0.49±0.09
肌肉
, 百拇医药
0.43±0.26
1.70±0.80
0.51±0.05
肝
2.87±2.30
6.45±1.82
1.39±0.82
肠
5.79±3.02
25.91±9.33
1.41±0.43
脾
, 百拇医药
0.99±0.41
2.47±0.38
0.59±0.06
睾丸
-
0.63±0.18
0.56±0.03
肾
2.40±0.72
5.54±3.42
0.69±0.26
子宫
, 百拇医药
0.52±0.30
1.21±0.32
0.31±0.07
胃
14.50±3.71
11.15±1.50
0.40±0.16
脑
-
0.26±0.04
-
大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5min,15min和4h,除5min睾丸、脑和4h脑以外,其他各组织中均有分布,其中肝、肾、胃和肠中分布最多,心、肺和脾次之。
, 百拇医药
3 大鼠胆汁和尿排泄率
结果显示盐酸加替沙星主要由尿中排泄，大鼠口服后48h内，尿及胆汁中累积排泄率为53.24%和7.38%。
4 药物血浆蛋白结合率
盐酸加替沙星狗血浆蛋白结合率为(14.51±1.19)%，与文献报道[4]的(16±3)%接近，见表3。表3 盐酸加替沙星狗血浆蛋白结合率 透析液浓度
(μg/ml)
袋内浓度D内
(μg/ml)
袋外浓度D外
(μg/ml)
, 百拇医药
蛋白结合率
(%)
±s
(%)
0.1
0.0507
0.0434
14.26
0.2
0.0465
0.0443
16.07
14.51±1.19
, 百拇医药
0.4
0.0682
0.0592
13.20
阴性对照
0
0
—
讨 论 从动物药代动力学实验结果看,该药口服吸收迅速，各剂量组狗的吸收半衰期在0.2～0.5h，在2h内血药浓度即达峰值，因此，根据3P87程序计算，盐酸加替沙星药代动力学符合无滞后时间的一级吸收和一级消除的一室模型。消除半衰期在6h左右，与剂量无关。5,10和20mg/kg剂量组AUC分别为19.32,36.22和105.45μg*h/ml；Cmax分别为2.01,3.18和8.67μg/ml,与剂量平行;Tmax分别为1.27,1.78和1.63h，与剂量无关。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5min,15min和4h,除5min睾丸、脑和4h脑以外,在各组织中均有分布,其中肝、肾、胃和肠中分布最多,心、肺和脾次之。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后48h,尿和胆汁药物累积排泄率分别为53.24%和7.38%。该药狗血浆蛋白结合率较低。盐酸加替沙星在动物体内吸收迅速，消除半衰期较长，组织分布良好，加之本品具有抗菌谱广而抗菌活性强的特性，是一种值得推广的新型氟喹诺酮类抗生素。
, 百拇医药
[作者简介]孙涛(1973-)，男，在职硕士，实习研究员，主要从事新药临床药理、毒理及药代动力学研究。
[参考文献]
[1]Mitsuyoshi N, Toshihiko U, Kazuhiro K, et al.Single-and multiple-dose pharmacokinetics of AM-1155,a new 6-fluoro-8-methoxy quinolone,in humans[J].Antimicrob Agents Chemother,1995,39(12)∶2635-2640.
[2]青木兴治，宫崎修一，迂明 良,等.新キノロン系抗菌药gatifloxacin in のvitro及びin vivo抗菌作用[J].日本化学疗法学会杂志，1999,47(S-2)∶69-80.
[3]草嶋久生，草川 元，石田了三，等.新キノロン系抗菌药gatifloxacin の高速液体クロマトブラフイにょる体液内浓度测定法[J].日本化学疗法学会杂志，1999,47(S-2)∶104-111.
, 百拇医药
[4]大家毅，石川红美，町田正明，等.Gatifloxacinin及び光学异性体の体内动态I[J].日本化学疗法学会杂志，1999,47(S-2)∶112-123.
[5]町田正明，伊泽 成，崛 弥，等.Gatifloxacinin及び光学异性体の体内动态II[J].日本化学疗法学会杂志，1999,47(S-2)∶124-130.
[6]出泽 彰，伊泽 成，小关 望，等.Gatifloxacininのラツトにおける单回经口投与时の吸收，分布，排泄[J].日本化学疗法学会杂志，1999,47(S-2)∶131-139.
[7]大家 毅，桥本秀男，弦卷叶子，等.Gatifloxacininの实验动物における代谢[J].日本化学疗法学会杂志，1999，47(S-2)∶147-159.
收稿日期：2000-09-19
修回日期：2000-09-21, 百拇医药
单位：中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所药理室，北京 100050
关键词：盐酸加替沙星；口服；狗；大鼠；药代动力学；微生物法
中国新药杂志001108 [摘要]目的：研究狗和大鼠口服盐酸加替沙星的吸收、分布和排泄，为临床合理用药提供依据。方法：狗口服盐酸加替沙星5，10和20mg/kg后0.25，0.5，0.75，1，2，4，8，12和24h分别从前肢胫前静脉取血，用微生物法测定血药浓度并计算药代动力学参数；大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5，15min和4h测定各组织的药物浓度；对5只大鼠进行胆管插管，另5只置于代谢笼中，口服盐酸加替沙星20mg/kg，48h内分别收集胆汁和尿，测定药物累积排除率；用透析法测定药物的狗血浆蛋白结合率。结果：该药药代动力学过程符合一室模型，5,10和20mg/kg剂量组峰浓度(Cmax)分别为2.01,3.18和8.67μg/ml，与血药浓度呈线性关系；达峰时间(Tmax)分别为1.27,1.78和1.63h；吸收半衰期(t1/2Ka)分别为0.28,0.45和0.38h；消除半衰期(t1/2Ke)分别为5.78,6.51和7.36h； 曲线下面积(AUC)分别为19.32,36.22和105.45μg.h/ml。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后，该药迅速分布于除睾丸、脑以外的各组织中,其中肝、肾、胃和肠中分布最多,心、肺和脾次之。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后48h,尿和胆汁累积排泄率分别为53.24%和7.38%。狗血浆蛋白结合率为(14.45±1.19)%。结论：盐酸加替沙星在动物体内吸收迅速，消除半衰期较长，组织分布良好，加之本品具有抗菌谱广而抗菌活性强的特性，是一种值得推广的新型氟喹诺酮类抗生素。
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[中图分类号]R978；R912 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0758-04
The pharmacokinetics of gatifloxacin HCl
SUN Tao,SONG Kun-gai,LIN Fu-tian
(Institute of Medicinal Biotechnology,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050,China)
[Abstract]Objective:For rational use of drug in clinic,the pharmacokinetics of gatifloxacin HCl was studied in dogs and rats.Methods:Following administration of a single dose of 5,10,and 20mg/kg gatifloxacin HCl to dogs,blood was taken at 0.25,0.5,0.75.1,2,4,8,12,and 24h and blood drug concentrations were determined by microbiological assay.Then the pharmacokinetic parameters were calculated.After a single dose of 20 mg/kg gatifloxacin HCl to rats,tissues' drug concentrations including heart,lung,liver,kidney,stomach,intestine,lipid,musucle,uterus,testis,and brain were determined at 5min,15min,4h of drug administration.The urinary and bilitary accumulative excretions were determined after an oral dose of 20 mg/kg in rats.The serum protein binding rate in dogs was determined by dialysis method.Results:The pharmacokinetic process of dogs fitted to one compartment model.At 5,10,and 20 mg/kg doses,the respective Cmax were 2.01,3.18,and 8.67μg/ml;respective Tmax were 1.27,1.78,and 1.63h;respective t1/2Ka were 0.28,0.45,and 0.38h;respective t1/2Ke were 5.78,6.51,and 7.36h;respective AUC were 19.32,36.22,and 105.45μg.h/ml.In rats,after an oral dose of 20 mg/kg,gatifloxacin HCl rapidly and extensively distributed to all tissues except testis and brain.The urinary and bilitary accumulative excretion in rats were 53.24% and 7.38% within 48h administration of drug.The serum protein binding rate in dogs was (14.45±1.19)%.Conclusion:Gatifloxacin HCl,a new and effective fluoro-quinolone antibiotic,is rapidly absorbed in experimental animal,with a longer t1/2Ke and extensive distribution.
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[Key words]gatifloxacin hydrochloride;oral administration;dog;rat;pharmacokinetics;microbiological assay
盐酸加替沙星是一种新型6-氟-8-甲氧基喹诺酮类抗菌药，其抗菌谱广，对G+和G-需氧菌、厌氧菌和衣原体均有较强活性[1，2]。本实验研究了狗口服盐酸加替沙星的药代动力学特性，大鼠口服盐酸加替沙星的组织分布及尿和胆汁累积排泄以及该药的狗血浆蛋白结合率等。
材料与方法
1 材料
盐酸加替沙星，批号981117,含量99.32%,由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供。杂种狗,购自北京市海淀区通利实验动物养殖场。Wistar大鼠,由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供。检定菌为枯草杆菌63501，磷酸缓冲液pH为7.4；培养基：蛋白胨1%，牛肉膏1%，琼脂1.4%，pH为7.5。
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2 检定方法
用生理盐水10倍稀释菌悬液，1%(v/v)接种于融化后冷却至56℃左右的培养基中，充分摇匀后，吸取10ml加入检定平皿中制成平板，生物样品经磷酸缓冲液适当稀释后，分别加入检定牛津杯内，于37℃温箱内培养17h左右，测定抑菌圈直径，灵敏度为0.05μg/ml。重现性：取药品原液1 000μg/ml，用磷酸缓冲液稀释成0.1，0.2，0.5和1μg/ml的标准溶液，测定日内变异和日间变异。结果重现性良好，日内和日间变异系数均小于10%。
3 标准曲线制备
用pH为7.4的磷酸缓冲液配制浓度为0.05，0.07，0.09，0.2，0.4，0.6和0.8μg/ml的盐酸加替沙星溶液，测定其抑菌圈直径。用回归法计算其标准曲线，以上述同样方法测定一系列生物样本中盐酸加替沙星标准曲线。
4 血药浓度测定[3～5]
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给药前狗禁食12h，将药物混于少许肉汤中饲服。剂量5，10和20mg/kg,每剂量组4只动物。给药后0.25，0.5，0.75，1，2，4，8，12和24h分别从动物前肢胫前静脉取血，待血凝固后离心分离血清，各时间点样品血清56℃水浴1h灭活后,分别测定其抑菌圈直径，从标准曲线查出相应血药浓度。
5 药物在大鼠体内的组织分布[6]
测定大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5，15min和4h的心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、脂肪、肌肉、子宫、睾丸和脑各组织的药物浓度(每时间点5只动物)。大鼠颈动脉放血处死,解剖取上述各组织,按重量加入缓冲液进行1∶3稀释,研磨成匀浆,置沸水中灭活2min,离心30min,取上清液,用微生物杯碟法测定上清液抑菌圈直径大小,根据各组织的标准曲线,查出其相应的药物浓度。
6 药物在胆汁中的排泄[6，7]
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大鼠5只，禁食12h，腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，切开腹壁,分离胆总管,插入引流管,作胆汁引流；待大鼠清醒后，灌胃给药，剂量20mg/kg。给药后0～2，2～4，4～6，6～8，8～12，12～24，24～36和36～48h分别收集胆汁，测量其体积后，用微生物法测定抑菌圈直径，根据标准曲线查出胆汁中药物浓度，并求出胆汁中药物累积排除率。
7 药物在尿中的排泄[6，7]
大鼠5只，禁食12h后，分别按20mg/kg灌胃，给药后置于代谢笼中，于0～4，4～8，8～12，12～24，24～36和36～48h分别收集尿液，测定其体积后，用微生物法测定抑菌圈直径，根据标准曲线查出尿液中相应的药物浓度，并求出尿液中药物累积排除率。
8 药物与血浆蛋白结合率[4]
将管状半透膜(直径 5cm×10cm)一端用透析夹夹住，用5ml吸管吸取狗血清2.5ml加入透析袋内，折叠另一端并用透析夹夹住，袋内保留少量空气，使透析袋能悬浮于缓冲液中，不致沉入瓶底。将此袋分别置于盛有10ml药物浓度透析液的广口瓶中，调节袋内外液面，使保持同一水平，并使透析袋不靠瓶壁，以免影响药物透析。另以不加药物的透析液作为阴性对照。盖严广口瓶塞，将广口瓶置于4℃冰箱中保存72h，然后吸出袋外透析液少许，于小试管中加热至沸，并滴加5%醋酸检验有无蛋白漏出。经检验上述反应阴性者，用微生物杯碟法测定袋内外溶液中的药物浓度。药物浓度为0.1，0.2和0.4μg/ml。计算方法：药物蛋白结合率=(1-滤出液浓度/袋内浓度)×100%。
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结 果
1 狗血药浓度及药代动力学参数
狗口服高、中、低剂量盐酸加替沙星的各时间点血药浓度与剂量呈线性关系，给药后24h仍保持一定血药浓度，其药时曲线见图1。经3P97程序计算该药物药代动力学符合无滞后时间的一级吸收和一级消除的一室模型，该药在狗体内吸收迅速，消除半衰期较长，AUC与剂量呈比例，见表1。
图1 盐酸加替沙星狗口服药时曲线
表1 盐酸加替沙星狗口服药代动力学参数 剂量
(mg/kg)
Ka
(1/h)
t1/2Ka
, 百拇医药
(h)
t1/2Ke
(h)
CL/F
(mg/(kg*h))
V/F
(ml)
AUC
(μg*h/ml)
Cmax
(μg/ml)
Tmax
, 百拇医药
(h)
5
2.72
0.28
5.78
0.26
2.17
19.32
2.01
1.27
10
2.12
0.45
, 百拇医药
6.51
0.29
2.68
36.22
3.18
1.78
20
1.79
0.38
7.36
0.19
2.05
105.45
, 百拇医药
8.67
1.63
2 组织分布
见表2。表2 大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后组织分布 (μg/g，n=5) 组 织
5min
15min
4h
组 织
5min
15min
4h
心
, 百拇医药
1.31±0.49
2.77±0.97
0.34±0.04
脂肪
0.73±0.65
0.50±0.20
0.14±0.04
肺
2.25±1.14
1.82±0.80
0.49±0.09
肌肉
, 百拇医药
0.43±0.26
1.70±0.80
0.51±0.05
肝
2.87±2.30
6.45±1.82
1.39±0.82
肠
5.79±3.02
25.91±9.33
1.41±0.43
脾
, 百拇医药
0.99±0.41
2.47±0.38
0.59±0.06
睾丸
-
0.63±0.18
0.56±0.03
肾
2.40±0.72
5.54±3.42
0.69±0.26
子宫
, 百拇医药
0.52±0.30
1.21±0.32
0.31±0.07
胃
14.50±3.71
11.15±1.50
0.40±0.16
脑
-
0.26±0.04
-
大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5min,15min和4h,除5min睾丸、脑和4h脑以外,其他各组织中均有分布,其中肝、肾、胃和肠中分布最多,心、肺和脾次之。
, 百拇医药
3 大鼠胆汁和尿排泄率
结果显示盐酸加替沙星主要由尿中排泄，大鼠口服后48h内，尿及胆汁中累积排泄率为53.24%和7.38%。
4 药物血浆蛋白结合率
盐酸加替沙星狗血浆蛋白结合率为(14.51±1.19)%，与文献报道[4]的(16±3)%接近，见表3。表3 盐酸加替沙星狗血浆蛋白结合率 透析液浓度
(μg/ml)
袋内浓度D内
(μg/ml)
袋外浓度D外
(μg/ml)
, 百拇医药
蛋白结合率
(%)
±s
(%)
0.1
0.0507
0.0434
14.26
0.2
0.0465
0.0443
16.07
14.51±1.19
, 百拇医药
0.4
0.0682
0.0592
13.20
阴性对照
0
0
—
讨 论 从动物药代动力学实验结果看,该药口服吸收迅速，各剂量组狗的吸收半衰期在0.2～0.5h，在2h内血药浓度即达峰值，因此，根据3P87程序计算，盐酸加替沙星药代动力学符合无滞后时间的一级吸收和一级消除的一室模型。消除半衰期在6h左右，与剂量无关。5,10和20mg/kg剂量组AUC分别为19.32,36.22和105.45μg*h/ml；Cmax分别为2.01,3.18和8.67μg/ml,与剂量平行;Tmax分别为1.27,1.78和1.63h，与剂量无关。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后5min,15min和4h,除5min睾丸、脑和4h脑以外,在各组织中均有分布,其中肝、肾、胃和肠中分布最多,心、肺和脾次之。大鼠口服20mg/kg盐酸加替沙星后48h,尿和胆汁药物累积排泄率分别为53.24%和7.38%。该药狗血浆蛋白结合率较低。盐酸加替沙星在动物体内吸收迅速，消除半衰期较长，组织分布良好，加之本品具有抗菌谱广而抗菌活性强的特性，是一种值得推广的新型氟喹诺酮类抗生素。
, 百拇医药
[作者简介]孙涛(1973-)，男，在职硕士，实习研究员，主要从事新药临床药理、毒理及药代动力学研究。
[参考文献]
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, 百拇医药
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收稿日期：2000-09-19
修回日期：2000-09-21, 百拇医药