免疫修饰低密度脂蛋白与动脉粥样硬化
免疫修饰低密度脂蛋白与动脉粥样硬化
于凯 王拥军
摘 要：低密度脂蛋白必须经过某种化学修饰才能产生致动脉粥样硬化作用，免疫修饰低密度脂蛋白是低密度脂蛋白化学修饰形式之一，它是其它各种化学修饰低密度脂蛋白与其相应的抗体结合成的免疫复合物。本文综述了有关免疫修饰低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用的研究近况。
关键词：低密度脂蛋白；免疫：动脉粥样硬化
@@众所周知，低密度脂蛋白(LDL)与动脉粥样硬化(A5)有着非常密切的关系。但是LDL导致AS的确切机制仍不完全清楚。早期的研究已经证明，巨噬细胞与天然LDL一起孵育甚至与高浓度的天然LDL一起孵育并不能转化为泡沫细胞。这在很大程度上是因为胆固醇的堆积降低了LDL受体的活性，阻止了巨噬细胞过多地摄取胆固醇。后来有研究发现在体外巨噬细胞对乙酰化LDL(Ac-LDL)的吞噬和降解速度明显较天然LDL快，这是由于巨噬细胞能够识别Ac-LDL的受体且对Ac-LDL具有高亲和力，但对天然LDL并非如此，Ac-LDL的吞噬和降解加速了胆固醇酯化并增加了巨噬细胞内胆固醇的含量。由于巨噬细胞对脂类的过度摄取，最终形成泡沫细胞。近些年来人们陆续发现了其它一些经过化学修饰的LDL可导致泡沫细胞的形成，免疫修饰LDL(LDL-IC)是其中较为重要的一种，本文就近些年来国外期刊报道的关于LDL-IC在AS过程中所起作用的研究作一综述。
, http://www.100md.com
1概述
LDL-IC是指各种化学修饰型LDL与其相应的抗体合成的免疫复合物[1]。早期的研究发现血清病和富含脂类饮食对实验动物AS的发展有协同作用，在冠状动脉性心脏病病人中循环免疫复合物水平升高，并且LDL作为抗原更频繁地参与形成免疫复合物；通过附加的抗LDL抗体可大大增加细胞对修饰型LDL的吞噬；LDL-IC可促进人类单核/巨噬细胞中胆固醇酯的聚积：并已发现丙二醛修饰的LDL(MDA-LDA)抗体的存在与AS进展有重要的联系[2]。近期的研究发现氧化修饰LDL(0x-LDL)自身抗体与血管内皮功能受损有关[3]。这些研究结论的不断提出，使得人们对LDL-IC在AS发生和发展中所起的作用有了一定程度的认识。
2LDL-IC的形成及其致AS性
2.1脂蛋白的各种形式的化学修饰使它们具有免疫原性
, 百拇医药
有学者提出LDL微小的结构上的修饰，包括非酶糖化，可使它具有免疫原性，并己观察到糖尿病病人血清中存在糖化修饰LDL(C17-LDL)自身抗体。还有学者在循环和AS病灶中发现0x-LDL自身抗体[2,4]。因为Ox-LDL和Giy-LDL自身抗体可出现在活体内，故认为它们可参与免疫复合物的形成。化学修饰程度更大的糖氧化修饰LDL(Giy-ox-LDL)具有更强的抗原性，可在血管壁内与相应的抗体形成免疫复合物[5]。一些研究指出对修饰型LDL的免疫反应可加速AS，而并非AS的起始步骤。总之，因为LDL被化学修饰后结构发生了变化，使其具有免疫原性，体内产生相应的抗体，进一步的各种化学修饰LDL与相应的抗体形成了免疫复合物。
2.2LDL-Lc能够特异性地促进LDL受体对LDL的吞噬作用
研究资料表明LDL-IC具有刺激LDL受体的能力，即使是在细胞内已充满大量胆固醇酯的情况下也是如此。巨噬细胞在被LDL-IC刺激后，与LDL的粘合
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大约增加20倍，并且这种粘合的增加主要是通过增加LDL受体的数量来实现的。通过促进LDL受体对自身的吞噬，LDL-IC被巨噬细胞过量摄取。另外，LDL-IC对LDL受体活性的影响是特异的，其它的免疫复合物(如极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白与相应抗体形成的复合物)不具备这种能力[1]。
2.3LDL-IC还可以通过其它途径起到致AS的作用
早期的研究证明单核细胞与连接免疫复合物的红细胞孵育时可释放白介素-Ⅰ(1L-1)。这是免疫复合物激活单核细胞的一种结果，也被认为是导致炎症的关键步骤(作为清除组织内免疫复合物的一种结果)。巨噬细胞的活动可大大加快AS的进展，因为它不仅能够进一步破坏内皮细胞，也提高内皮细胞内前凝血质的活性，还能够诱导平滑肌细胞的增殖，此外，单核/巨噬细胞在被LDL-Lc激活后可释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)，与其它类型的免疫复合物相比，LDL-IC是更有力的TNF-α释放激活物[1]。TNF-α。具有与IL-1相似的作用。两者还能够增加内皮细胞上的血管细胞粘附分了的表达。LDL-IC还可刺激单核/巨噬细胞释放生长因子，后者可促进平滑肌细胞的增殖。免疫复合物也能刺激中性白细胞，而后者一旦被激活后也可导致内皮细胞的破坏。
, 百拇医药
3临床章义
早期的研究显示心肌梗死病人具有较高的循环免疫复合物水平。后来陆续发现冠状动脉性心脏病病人的抗LDL抗体活性增高，Ox-LDL自身抗体水平高于对照组，高水平的Ox-LDL自身抗体与冠状动脉性心脏病有密切关系[6]。
近年来有人比较了2年内颈AS进展的病人和颈AS无进展者的抗MDA-LDL自身抗体水平，发现前者自身抗体水平高于后者，提示MDA-LDL参与形成的免疫复合物对颈AS的进展有促进作用，抗MDA-LDL自身抗体是颈AS进展的预告的因素[2]。同时也提示通过减少LDL-IC，可在一定程度上抑制AS的发展。
糖尿病病人较高的AS发病率与病人体内LDL的糖化有关。已有研究发现糖尿病病人存在抗Giv-LDL自身抗体，并且增加的非酶糖化不仅修饰了LDL分子，使其具有免疫原性，也抑制了正常LDL的清除，允许进一步修饰的发生，产生Gly-ox-LDL，而后者对血管内皮功能的破坏作用强于Gly-LDL和Ox-LDLm，且具有更强的免疫原性。Giy-LDL和Giy-ox-LDL与相应的自身抗体结合形成免疫复合物，产生其致AS作用。所以糖尿病病人血清LDL-IC水平升高，提示体内糖化和糖氧化过程增强。因为已经有报道指出给予抗糖化药物(如氨基胍)和抗氧化药物(如丙丁酚、维生素E等)治疗可减少化学修饰LDL的形成，同时减少LDL-IC的形成。故应注意抗糖化和抗氧化治疗，尤其应该注意抗糖化治疗，因为目前认为LDL糖化可能是糖尿病病人脂类代谢异常导致AS的启动因素。
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4总结
各种化学修饰LDL可导致AS形成，LDL-IC的作用是其它多种化学修饰LDL致AS作用的延伸，它大大强化了其它化学修饰LDL的致AS性，它可通过多种途径导致AS形成，给予抗糖化和抗氧化药物，可减少包括LDL-IC在内的多种化学修饰LDL的形成，这对临床上预防AS形成有着重要的意义。(全文见PDF)
作者单位：于凯(首都医科大学宣武医院神经内科实验室(100053))
王拥军(首都医科大学宣武医院神经内科实验室(100053))
参考文献：
[1]Lopes-Virella MF, Virella G. Atheroselerosis and autoirnmunity. Clin lmmunol Immunopathol,1994;73:155～167
, http://www.100md.com
[2]Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R et al. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet,1992;339:883～887
[3]Raitakari OT, Pitkanen OP, Lehtimaki T et al. Autoantibody against oxidized LDL and LDL particle size:relationships to coronary reactivity in young men. J Am Coll Cardiol,1997;30:97～102
[4]Witzutm JL. Immunological response to oxidized LDL. Atherosclerosis, 1997;131:S9～S11
, 百拇医药
[5]Lyons TJ. Lipoprotein glycation and its metabolic consequences. Diabetes, 1992;41(Suppl.2) :67～73
[6]Lehtimaki T. Lehtinen S, Solakivi T et al. Autoantibodies against oxidized low density lipoprotein in patients with angiographically verified coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Bol. I999:19:23～27
[7]Galle J, Schneider R Winner B et aL.Glyc-oxidized LDL impair endothelial function more potently than oxidized LDL: role of enhanced oxidative stress. Atherosclerosis, 1998;138;65～77, 百拇医药
于凯 王拥军
摘 要：低密度脂蛋白必须经过某种化学修饰才能产生致动脉粥样硬化作用，免疫修饰低密度脂蛋白是低密度脂蛋白化学修饰形式之一，它是其它各种化学修饰低密度脂蛋白与其相应的抗体结合成的免疫复合物。本文综述了有关免疫修饰低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用的研究近况。
关键词：低密度脂蛋白；免疫：动脉粥样硬化
@@众所周知，低密度脂蛋白(LDL)与动脉粥样硬化(A5)有着非常密切的关系。但是LDL导致AS的确切机制仍不完全清楚。早期的研究已经证明，巨噬细胞与天然LDL一起孵育甚至与高浓度的天然LDL一起孵育并不能转化为泡沫细胞。这在很大程度上是因为胆固醇的堆积降低了LDL受体的活性，阻止了巨噬细胞过多地摄取胆固醇。后来有研究发现在体外巨噬细胞对乙酰化LDL(Ac-LDL)的吞噬和降解速度明显较天然LDL快，这是由于巨噬细胞能够识别Ac-LDL的受体且对Ac-LDL具有高亲和力，但对天然LDL并非如此，Ac-LDL的吞噬和降解加速了胆固醇酯化并增加了巨噬细胞内胆固醇的含量。由于巨噬细胞对脂类的过度摄取，最终形成泡沫细胞。近些年来人们陆续发现了其它一些经过化学修饰的LDL可导致泡沫细胞的形成，免疫修饰LDL(LDL-IC)是其中较为重要的一种，本文就近些年来国外期刊报道的关于LDL-IC在AS过程中所起作用的研究作一综述。
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1概述
LDL-IC是指各种化学修饰型LDL与其相应的抗体合成的免疫复合物[1]。早期的研究发现血清病和富含脂类饮食对实验动物AS的发展有协同作用，在冠状动脉性心脏病病人中循环免疫复合物水平升高，并且LDL作为抗原更频繁地参与形成免疫复合物；通过附加的抗LDL抗体可大大增加细胞对修饰型LDL的吞噬；LDL-IC可促进人类单核/巨噬细胞中胆固醇酯的聚积：并已发现丙二醛修饰的LDL(MDA-LDA)抗体的存在与AS进展有重要的联系[2]。近期的研究发现氧化修饰LDL(0x-LDL)自身抗体与血管内皮功能受损有关[3]。这些研究结论的不断提出，使得人们对LDL-IC在AS发生和发展中所起的作用有了一定程度的认识。
2LDL-IC的形成及其致AS性
2.1脂蛋白的各种形式的化学修饰使它们具有免疫原性
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有学者提出LDL微小的结构上的修饰，包括非酶糖化，可使它具有免疫原性，并己观察到糖尿病病人血清中存在糖化修饰LDL(C17-LDL)自身抗体。还有学者在循环和AS病灶中发现0x-LDL自身抗体[2,4]。因为Ox-LDL和Giy-LDL自身抗体可出现在活体内，故认为它们可参与免疫复合物的形成。化学修饰程度更大的糖氧化修饰LDL(Giy-ox-LDL)具有更强的抗原性，可在血管壁内与相应的抗体形成免疫复合物[5]。一些研究指出对修饰型LDL的免疫反应可加速AS，而并非AS的起始步骤。总之，因为LDL被化学修饰后结构发生了变化，使其具有免疫原性，体内产生相应的抗体，进一步的各种化学修饰LDL与相应的抗体形成了免疫复合物。
2.2LDL-Lc能够特异性地促进LDL受体对LDL的吞噬作用
研究资料表明LDL-IC具有刺激LDL受体的能力，即使是在细胞内已充满大量胆固醇酯的情况下也是如此。巨噬细胞在被LDL-IC刺激后，与LDL的粘合
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大约增加20倍，并且这种粘合的增加主要是通过增加LDL受体的数量来实现的。通过促进LDL受体对自身的吞噬，LDL-IC被巨噬细胞过量摄取。另外，LDL-IC对LDL受体活性的影响是特异的，其它的免疫复合物(如极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白与相应抗体形成的复合物)不具备这种能力[1]。
2.3LDL-IC还可以通过其它途径起到致AS的作用
早期的研究证明单核细胞与连接免疫复合物的红细胞孵育时可释放白介素-Ⅰ(1L-1)。这是免疫复合物激活单核细胞的一种结果，也被认为是导致炎症的关键步骤(作为清除组织内免疫复合物的一种结果)。巨噬细胞的活动可大大加快AS的进展，因为它不仅能够进一步破坏内皮细胞，也提高内皮细胞内前凝血质的活性，还能够诱导平滑肌细胞的增殖，此外，单核/巨噬细胞在被LDL-Lc激活后可释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)，与其它类型的免疫复合物相比，LDL-IC是更有力的TNF-α释放激活物[1]。TNF-α。具有与IL-1相似的作用。两者还能够增加内皮细胞上的血管细胞粘附分了的表达。LDL-IC还可刺激单核/巨噬细胞释放生长因子，后者可促进平滑肌细胞的增殖。免疫复合物也能刺激中性白细胞，而后者一旦被激活后也可导致内皮细胞的破坏。
, 百拇医药
3临床章义
早期的研究显示心肌梗死病人具有较高的循环免疫复合物水平。后来陆续发现冠状动脉性心脏病病人的抗LDL抗体活性增高，Ox-LDL自身抗体水平高于对照组，高水平的Ox-LDL自身抗体与冠状动脉性心脏病有密切关系[6]。
近年来有人比较了2年内颈AS进展的病人和颈AS无进展者的抗MDA-LDL自身抗体水平，发现前者自身抗体水平高于后者，提示MDA-LDL参与形成的免疫复合物对颈AS的进展有促进作用，抗MDA-LDL自身抗体是颈AS进展的预告的因素[2]。同时也提示通过减少LDL-IC，可在一定程度上抑制AS的发展。
糖尿病病人较高的AS发病率与病人体内LDL的糖化有关。已有研究发现糖尿病病人存在抗Giv-LDL自身抗体，并且增加的非酶糖化不仅修饰了LDL分子，使其具有免疫原性，也抑制了正常LDL的清除，允许进一步修饰的发生，产生Gly-ox-LDL，而后者对血管内皮功能的破坏作用强于Gly-LDL和Ox-LDLm，且具有更强的免疫原性。Giy-LDL和Giy-ox-LDL与相应的自身抗体结合形成免疫复合物，产生其致AS作用。所以糖尿病病人血清LDL-IC水平升高，提示体内糖化和糖氧化过程增强。因为已经有报道指出给予抗糖化药物(如氨基胍)和抗氧化药物(如丙丁酚、维生素E等)治疗可减少化学修饰LDL的形成，同时减少LDL-IC的形成。故应注意抗糖化和抗氧化治疗，尤其应该注意抗糖化治疗，因为目前认为LDL糖化可能是糖尿病病人脂类代谢异常导致AS的启动因素。
, http://www.100md.com
4总结
各种化学修饰LDL可导致AS形成，LDL-IC的作用是其它多种化学修饰LDL致AS作用的延伸，它大大强化了其它化学修饰LDL的致AS性，它可通过多种途径导致AS形成，给予抗糖化和抗氧化药物，可减少包括LDL-IC在内的多种化学修饰LDL的形成，这对临床上预防AS形成有着重要的意义。(全文见PDF)
作者单位：于凯(首都医科大学宣武医院神经内科实验室(100053))
王拥军(首都医科大学宣武医院神经内科实验室(100053))
参考文献：
[1]Lopes-Virella MF, Virella G. Atheroselerosis and autoirnmunity. Clin lmmunol Immunopathol,1994;73:155～167
, http://www.100md.com
[2]Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R et al. Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis. Lancet,1992;339:883～887
[3]Raitakari OT, Pitkanen OP, Lehtimaki T et al. Autoantibody against oxidized LDL and LDL particle size:relationships to coronary reactivity in young men. J Am Coll Cardiol,1997;30:97～102
[4]Witzutm JL. Immunological response to oxidized LDL. Atherosclerosis, 1997;131:S9～S11
, 百拇医药
[5]Lyons TJ. Lipoprotein glycation and its metabolic consequences. Diabetes, 1992;41(Suppl.2) :67～73
[6]Lehtimaki T. Lehtinen S, Solakivi T et al. Autoantibodies against oxidized low density lipoprotein in patients with angiographically verified coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Bol. I999:19:23～27
[7]Galle J, Schneider R Winner B et aL.Glyc-oxidized LDL impair endothelial function more potently than oxidized LDL: role of enhanced oxidative stress. Atherosclerosis, 1998;138;65～77, 百拇医药