一氧化氮及一氧化氮合酶与良性前列腺增生
一氧化氮及一氧化氮合酶与良性前列腺增生
马春涛 贾金铭
摘 要：关于前列腺增生的发生机制学说颇多，近年研究表明，一氧化氮通过细胞信息传递的方式参与体内多种生理功能的调节，它作为一种平滑肌舒张因子、神经递质对前列腺的生长、分化、凋亡起着重要的作用。
关键词：一氧化氮；一氧化氨合酶；前列腺增生
@@一氧化氮(NO)是一种结构简单、不稳定的气体分子，自从1987年发现内皮源性舒张因子(EDRF)的本质是一氧化氮后，引起了医学界对NO的重视，并进行了深入的研究。现已知NO是通过细胞间信息传递的基本方式发挥信使分子等作用，其自身的调节有多种因素参加。近年来的研究发现，良性前列腺增生(BPH)组织中存在着NO神经传导通路[1]，推测NO参与了前列腺的生长、分化、凋亡，现综述如下：
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1NO的合成与生物活性
体内的L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氧合酶(NOS)的作用下产生NO和L-瓜氨酸，这是体内NO的主要来源，它存在于多种组织中，如血管内皮细胞、巨噬细胞、脑细胞、粒细胞等。NO结构简单，分子中有一未配对电子，极不稳定，在组织内的半衰期极短，仅数秒，很快被氧化成硝酸盐或亚硝酸盐，与超氧化离了血红蛋白及其它含血红素的蛋白质结合而失去生物活性[2]。NO的作用与NOS密不可分，体内NOS根据其存在方式及作用特点分为两种类型，即结构型NOS(Cnos)和诱导型NOS(Inos)，Cnos主要分布于神经细胞、内皮细胞、平滑肌和血小板等，包括内皮型NOS(Cnos)和神经型NOS(Nnos)，Cnos依赖钙离子(Ca++)、钙调素(CaM)激活还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，参与将L-Arg转变成瓜氨酸释放出NO，不受内毒素、细胞因子等诱导，生成的NO一般较少，可发挥传递、调节介质的作用。Inos存在于多种细胞中，以巨噬细胞和血管平滑肌内含量最多，它催化NO的合成不需要Ca++、CaM,受白介素-l(1L-1)、α—干扰素(1NF-α)、肿瘤坏死因了α(TNFα)等细胞因子及脂多糖(LPS)诱导下才能起作用，Inos能持续大量产生NO。这两种NOS均需NADPH、四氢生物喋呤(BH4)作为辅助因子，所需底物也相似[3]。NO的作用方式独特，与传统的神经递质不同，它代表了一类新的细胞信使分子，是“气体性”的。它广泛分布于胞浆中，通过快速弥散透过细胞膜进入细胞内[4]，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，与鸟苷酸环化酶上的铁离子结合，使其三维结构发生变化，提高酶的活性，使细胞内Cgmp生成增多，从而调节磷酸二酯酶和离子通道发挥生物效应。NO的生成主要受NOS的影响，Cnos主要依赖于Ca++/VCaM调节其活性，所以影响细胞内Ca++浓度者均影响NO的产生。Cnos的激活剂包括神经细胞释放的物质如乙酰胆碱、缓激肽、兴奋性氨基酸：血小板释放的物质如纤维蛋白酶、ADP和5-羟色胺(5-HT)及某些药理性激活剂如游离钙离子、甲酰基肽等。Inos受多种因素的影响，研究发现，细胞因子如INF-α、LPS、IL-1、TNFα及TNFβ等均刑其有调节作用。刺激NO释放的生理性调节机制目前仍不清楚，但有资料表明，搏动性的血流和血管切引力可能是两个主要调节释放因素[5]。
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NO在体内半衰期极短，所以对其代谢产物硝酸盐、亚硝酸盐以及NOS的检测就成为研究NO在体内生物效应的主要手段。常用的方法有放射强度法(同位素法)、分光光度法、NADPH组化法、基因表达检测等。
2NO和BPH
BPH是老年男性的常见病，关于其病因及发病机制提出了许多假说，如双氢睾酮学说、间质-上皮学说、细胞凋亡学说等，但具体的病因机制仍不很清楚。近年来研究认为，NO作为一种平滑肌舒张因子、神经递质也参与了BPH的发生。
前列腺体积增大和尿路梗阻症状是诊断BPH的主要依据，临床实践表明，前列腺重量与临床症状并无明显相关关系[6-7]。尿路梗阻的出现是以前列腺病理改变为基础的，BPH的前列腺症候群与膀胱出口梗阻(BOO)及其继发的逼尿肌功能变化有关。前列腺平滑肌张力主要受α-肾上腺能受体(α-AR)的调节，BPH所致的BOO与间质前列腺平滑肌张力升高有关，实验以及临床已经验证，α-AR阻滞剂治疗BPH有一定效果。现研究表明，NO也参与了平滑肌张力的调节，是一种强有力的平滑肌舒张因子。Normandin等[8]研究发现，NO供体硝普钠可诱发离体前犬列腺平滑肌舒张。Takeda等[9]对人和犬离体前列腺平滑肌等长张力研究发现，NO可介导前列腺平滑肌松弛。邓春华等[7]通过比较BPH与正常前列腺组织中NOS的活性，认为NOS活性降低可能是BPH发生BOO的原因之一。Ehren等[11]认为，前列腺内可能存在包括α-AR及NO在内的多种因素调节其平滑肌张力。当BPH引起BOO，膀胱壁代偿性肥厚，间质中胶原纤维等成分增多，发生逼尿肌功能受损(IDC)，肌细胞间的协同收缩受到影响，进一步影响平滑肌细胞的偶合作用，逼尿肌萎缩变薄，收缩力下降，功能受损[12]。BPH发生时，组织内NOS含量、活性下降，可能造成平滑肌中蛋白比例失调，导致平滑肌收缩异常。此外，在IDC发生时，细胞内Ca++浓度降低.逼尿肌收缩功能受到影响[13]，这可能是BPH组织中NOS含量下降的一个原因。NO具有NANC神经递质的作用，调节前列腺平滑肌的舒张，Burnett等[14]用免疫组化法发现鼠和人前列腺组织中均存在NOS神经元、神经纤维，并发现这些NOS神经主要分布在平滑肌细胞周围，提示前列腺内存在一条NO神经通路，属于NANC神经系统(NO是其递质之一)，调节前列腺张力。邓春华等[15]对前列腺组织中的NOS神经进行定量分析后，推测BPH的发生可能与NOS神经减少有关，前列腺内的NO能神经主要参与间质平滑肌张力的调节，且发现前列腺内NOS神经的长度密度与BPH的症状密切相关，认为BPH的发生与前列腺组织中NOS减少有关。正常的膀胱壁主要受
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胆碱能神经支配，同时也存在肾上腺素及NANC神经。Chapple[16]发现BOO者逼尿肌NO的神经密度减少，推测BPH所致DI可能与传入神经纤维中NANC变化有关Berggrer等[17]也发现同样记录。Chapple等认为，BPH引起BOO造成排尿困难是膀胱内压升高，引起膀胱壁缺血，继而损害其壁内神经节。
前列腺内NOS的活性及神经的数量及长度密度与BPH的症状、BOO等均密切相关，表明BPH的发生与前列腺组织中的NOS的减少有关，具体原因尚不清楚。Burnett等[17]研究发现，BPH组织腺体上皮细胞NOS呈阳性表达，而平滑肌细胞未见NOS表达，推测NO可能像其它神经内分泌一样，以自分泌或旁分泌方式影响前列腺活动，腺体上皮细胞来源的NO可影响其临近平滑肌的收缩性。他们在体外对人和犬前列腺组织进行NO功能实验发现，组织的松弛作用被NOS抑制剂所抑制，而被神经供体所加强，认为正常情况下，前列腺内α-AR的作用可能被NO介导的平滑肌松弛作用所拮抗。前列腺内NOS的活性及神经的数量及长度密度与BPH的症状、BOO等均密切相关，表明BPH的发生与前列腺组织中的NOS的减少有关，具体原因尚不清楚。Burnett等[17]研究发现，BPH组织腺体上皮细胞NOS呈阳性表达，而平滑肌细胞未见NOS表达，推测NO可能像其它神经内分泌一样，以自分泌或旁分泌方式影响前列腺活动，腺体上皮细胞来源的NO可影响其临近平滑肌的收缩性。他们在体外对人和犬前列腺组织进行NO功能实验发现，组织的松弛作用被NOS抑制剂所抑制，而被神经供体所加强，认为正常情况下，前列腺内α-AR的作用可能被NO介导的平滑肌松弛作用所拮抗。
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此外，有报告认为前列腺组织中，NOS活性水平与性激素水平有关，BPH多伴有性激素水平的变化，后者可能是NOS活性变化的原因之一[18]。近年来研究发现，NO能够介导细胞凋亡，而细胞凋亡的抑制可能是BPH发生的一个原因。至于这三者是否存在必然联系，发生机制如何，还有待进一步研究。NO对BPH的影响是否与衰老、自由基的堆积等自身代谢异常有关，还缺乏深入探索。
BPH的发病原因较多，每种病因又受多种因素的调节，同时又相互影响，NO作为NANC神经递质，平滑肌舒张因子直接参与了对前列腺的调节，同时它还与性激素、细胞凋亡有一定关系，这些理论的提出深入了对BPH的研究并对BPH的发生机制做了新的提示。随着NO、NOS及其与前列腺关系的理论的进一步完善，在BPH的药物治疗上将开辟一条新的途径。(见全文PDF)
作者单位：马春涛(中国中医研究院广安门医院泌尿外科(100053))
贾金铭(中国中医研究院广安门医院泌尿外科(100053))
, 百拇医药
参考文献：
[1]Burnett AL. Nitric oxide control of lower genitourinary tract functions: a review. Urology,1995;45:lO7l～1083
[2]Frederick L, Kiechle MD. Nitric oxide biochemisty pathophysiclogy and detection. Am J Clin pathol, 1993;100(5):567～575
[3]Richard G, Knowles, Moncada. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem J, 1994;298:249～258
[4]Szabo C, Mitchell JA et al. Nitric oxide-mediated hyporeactivity to noradrenaline precedes the induction of nitric oxide synthase in enndotoxin shock. Br J pharmacol 1993;108:786～809
, 百拇医药
[5]Moncada, Pallner RMJ, Higgs EA. Nitric oside: physiology pathophysiology and pharmacology. Phamacological reviews,1991;43:109～142
[6]Andersen J T. Benign prostatic hyperplasia: symptoms and objective interpretation. Eur Urol. 1991;20(supple2):36～40
[7]夏同礼,吴刚,苏晋伟 et al.良性前列腺增生临床表现的病理基础.中华泌尿外科杂志,1998;19:283～286
[8]Normandian DE, Jodge NJ. Pharmacological eharacterization of the isolated canine peostate.J Urol,1996;1555:1758～1761
, http://www.100md.com
[9]Takeda M,Tang R,Shapiro E et al. Effects of mitric oxide om hunan and canine prostate.Urology,1995;45:440～446
[10]邓春华，郑克立，高国全et al.良性前列腺增生组织一氧化氮合酶活性的变化.中华泌尿外科杂志，1998；19：95～97
[11]Ehren I Adolfsson J,Wiklund NP.Nitric oxide synthase actuvity in the human urogenital tract.urol Res,1994;22;287～290
[12]Ahmad,Subbarao V,Neil M.Structural basis of geriatric voiding dysfunction Ⅱ.Aging destrusor:normal versus impaired contractility.J Urology,1993;1657～1667
, 百拇医药
[13]Levin RM,Monson FC,Haugard N et al.Genetic and cellular characteristics of bladder outler obstructon.Urol Crol of North Am,19995;22:263～283
[14]Burnett AL,Takeda M,Maguire MM et al.Characterization and locaization of nitric oxide synthase in the human prostate.Urology,1995;45:435～439
[15]邓春华,郑克立,梅骅 et al.前列腺增生组织中NOS神经的定量分析及意义.中华泌尿外科杂志,1998;19:282～284
[16]Chapple CR Smith D.The pathophysiological changes in the bladder obstructed by benign prostatic hyperplasia.Br J Urol,1994;73:117～123
, http://www.100md.com
[17]Berggren T,Andersson KE,Lundin S et al.Effect and content of arginine vasopressin in normal and obstrudted rat urinary bladder: and in vivo investigation.J Urol,1993,150:1540～1543
[18]Chamness SL,Magurie MP,Ricker DD et al.The effect of androgen on ni tric oxide synthase in the male reproductive tract of the rat.Fetile Steril,1995;63:1101～1107, 百拇医药
马春涛 贾金铭
摘 要：关于前列腺增生的发生机制学说颇多，近年研究表明，一氧化氮通过细胞信息传递的方式参与体内多种生理功能的调节，它作为一种平滑肌舒张因子、神经递质对前列腺的生长、分化、凋亡起着重要的作用。
关键词：一氧化氮；一氧化氨合酶；前列腺增生
@@一氧化氮(NO)是一种结构简单、不稳定的气体分子，自从1987年发现内皮源性舒张因子(EDRF)的本质是一氧化氮后，引起了医学界对NO的重视，并进行了深入的研究。现已知NO是通过细胞间信息传递的基本方式发挥信使分子等作用，其自身的调节有多种因素参加。近年来的研究发现，良性前列腺增生(BPH)组织中存在着NO神经传导通路[1]，推测NO参与了前列腺的生长、分化、凋亡，现综述如下：
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1NO的合成与生物活性
体内的L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氧合酶(NOS)的作用下产生NO和L-瓜氨酸，这是体内NO的主要来源，它存在于多种组织中，如血管内皮细胞、巨噬细胞、脑细胞、粒细胞等。NO结构简单，分子中有一未配对电子，极不稳定，在组织内的半衰期极短，仅数秒，很快被氧化成硝酸盐或亚硝酸盐，与超氧化离了血红蛋白及其它含血红素的蛋白质结合而失去生物活性[2]。NO的作用与NOS密不可分，体内NOS根据其存在方式及作用特点分为两种类型，即结构型NOS(Cnos)和诱导型NOS(Inos)，Cnos主要分布于神经细胞、内皮细胞、平滑肌和血小板等，包括内皮型NOS(Cnos)和神经型NOS(Nnos)，Cnos依赖钙离子(Ca++)、钙调素(CaM)激活还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，参与将L-Arg转变成瓜氨酸释放出NO，不受内毒素、细胞因子等诱导，生成的NO一般较少，可发挥传递、调节介质的作用。Inos存在于多种细胞中，以巨噬细胞和血管平滑肌内含量最多，它催化NO的合成不需要Ca++、CaM,受白介素-l(1L-1)、α—干扰素(1NF-α)、肿瘤坏死因了α(TNFα)等细胞因子及脂多糖(LPS)诱导下才能起作用，Inos能持续大量产生NO。这两种NOS均需NADPH、四氢生物喋呤(BH4)作为辅助因子，所需底物也相似[3]。NO的作用方式独特，与传统的神经递质不同，它代表了一类新的细胞信使分子，是“气体性”的。它广泛分布于胞浆中，通过快速弥散透过细胞膜进入细胞内[4]，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，与鸟苷酸环化酶上的铁离子结合，使其三维结构发生变化，提高酶的活性，使细胞内Cgmp生成增多，从而调节磷酸二酯酶和离子通道发挥生物效应。NO的生成主要受NOS的影响，Cnos主要依赖于Ca++/VCaM调节其活性，所以影响细胞内Ca++浓度者均影响NO的产生。Cnos的激活剂包括神经细胞释放的物质如乙酰胆碱、缓激肽、兴奋性氨基酸：血小板释放的物质如纤维蛋白酶、ADP和5-羟色胺(5-HT)及某些药理性激活剂如游离钙离子、甲酰基肽等。Inos受多种因素的影响，研究发现，细胞因子如INF-α、LPS、IL-1、TNFα及TNFβ等均刑其有调节作用。刺激NO释放的生理性调节机制目前仍不清楚，但有资料表明，搏动性的血流和血管切引力可能是两个主要调节释放因素[5]。
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NO在体内半衰期极短，所以对其代谢产物硝酸盐、亚硝酸盐以及NOS的检测就成为研究NO在体内生物效应的主要手段。常用的方法有放射强度法(同位素法)、分光光度法、NADPH组化法、基因表达检测等。
2NO和BPH
BPH是老年男性的常见病，关于其病因及发病机制提出了许多假说，如双氢睾酮学说、间质-上皮学说、细胞凋亡学说等，但具体的病因机制仍不很清楚。近年来研究认为，NO作为一种平滑肌舒张因子、神经递质也参与了BPH的发生。
前列腺体积增大和尿路梗阻症状是诊断BPH的主要依据，临床实践表明，前列腺重量与临床症状并无明显相关关系[6-7]。尿路梗阻的出现是以前列腺病理改变为基础的，BPH的前列腺症候群与膀胱出口梗阻(BOO)及其继发的逼尿肌功能变化有关。前列腺平滑肌张力主要受α-肾上腺能受体(α-AR)的调节，BPH所致的BOO与间质前列腺平滑肌张力升高有关，实验以及临床已经验证，α-AR阻滞剂治疗BPH有一定效果。现研究表明，NO也参与了平滑肌张力的调节，是一种强有力的平滑肌舒张因子。Normandin等[8]研究发现，NO供体硝普钠可诱发离体前犬列腺平滑肌舒张。Takeda等[9]对人和犬离体前列腺平滑肌等长张力研究发现，NO可介导前列腺平滑肌松弛。邓春华等[7]通过比较BPH与正常前列腺组织中NOS的活性，认为NOS活性降低可能是BPH发生BOO的原因之一。Ehren等[11]认为，前列腺内可能存在包括α-AR及NO在内的多种因素调节其平滑肌张力。当BPH引起BOO，膀胱壁代偿性肥厚，间质中胶原纤维等成分增多，发生逼尿肌功能受损(IDC)，肌细胞间的协同收缩受到影响，进一步影响平滑肌细胞的偶合作用，逼尿肌萎缩变薄，收缩力下降，功能受损[12]。BPH发生时，组织内NOS含量、活性下降，可能造成平滑肌中蛋白比例失调，导致平滑肌收缩异常。此外，在IDC发生时，细胞内Ca++浓度降低.逼尿肌收缩功能受到影响[13]，这可能是BPH组织中NOS含量下降的一个原因。NO具有NANC神经递质的作用，调节前列腺平滑肌的舒张，Burnett等[14]用免疫组化法发现鼠和人前列腺组织中均存在NOS神经元、神经纤维，并发现这些NOS神经主要分布在平滑肌细胞周围，提示前列腺内存在一条NO神经通路，属于NANC神经系统(NO是其递质之一)，调节前列腺张力。邓春华等[15]对前列腺组织中的NOS神经进行定量分析后，推测BPH的发生可能与NOS神经减少有关，前列腺内的NO能神经主要参与间质平滑肌张力的调节，且发现前列腺内NOS神经的长度密度与BPH的症状密切相关，认为BPH的发生与前列腺组织中NOS减少有关。正常的膀胱壁主要受
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胆碱能神经支配，同时也存在肾上腺素及NANC神经。Chapple[16]发现BOO者逼尿肌NO的神经密度减少，推测BPH所致DI可能与传入神经纤维中NANC变化有关Berggrer等[17]也发现同样记录。Chapple等认为，BPH引起BOO造成排尿困难是膀胱内压升高，引起膀胱壁缺血，继而损害其壁内神经节。
前列腺内NOS的活性及神经的数量及长度密度与BPH的症状、BOO等均密切相关，表明BPH的发生与前列腺组织中的NOS的减少有关，具体原因尚不清楚。Burnett等[17]研究发现，BPH组织腺体上皮细胞NOS呈阳性表达，而平滑肌细胞未见NOS表达，推测NO可能像其它神经内分泌一样，以自分泌或旁分泌方式影响前列腺活动，腺体上皮细胞来源的NO可影响其临近平滑肌的收缩性。他们在体外对人和犬前列腺组织进行NO功能实验发现，组织的松弛作用被NOS抑制剂所抑制，而被神经供体所加强，认为正常情况下，前列腺内α-AR的作用可能被NO介导的平滑肌松弛作用所拮抗。前列腺内NOS的活性及神经的数量及长度密度与BPH的症状、BOO等均密切相关，表明BPH的发生与前列腺组织中的NOS的减少有关，具体原因尚不清楚。Burnett等[17]研究发现，BPH组织腺体上皮细胞NOS呈阳性表达，而平滑肌细胞未见NOS表达，推测NO可能像其它神经内分泌一样，以自分泌或旁分泌方式影响前列腺活动，腺体上皮细胞来源的NO可影响其临近平滑肌的收缩性。他们在体外对人和犬前列腺组织进行NO功能实验发现，组织的松弛作用被NOS抑制剂所抑制，而被神经供体所加强，认为正常情况下，前列腺内α-AR的作用可能被NO介导的平滑肌松弛作用所拮抗。
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此外，有报告认为前列腺组织中，NOS活性水平与性激素水平有关，BPH多伴有性激素水平的变化，后者可能是NOS活性变化的原因之一[18]。近年来研究发现，NO能够介导细胞凋亡，而细胞凋亡的抑制可能是BPH发生的一个原因。至于这三者是否存在必然联系，发生机制如何，还有待进一步研究。NO对BPH的影响是否与衰老、自由基的堆积等自身代谢异常有关，还缺乏深入探索。
BPH的发病原因较多，每种病因又受多种因素的调节，同时又相互影响，NO作为NANC神经递质，平滑肌舒张因子直接参与了对前列腺的调节，同时它还与性激素、细胞凋亡有一定关系，这些理论的提出深入了对BPH的研究并对BPH的发生机制做了新的提示。随着NO、NOS及其与前列腺关系的理论的进一步完善，在BPH的药物治疗上将开辟一条新的途径。(见全文PDF)
作者单位：马春涛(中国中医研究院广安门医院泌尿外科(100053))
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参考文献：
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