肝血流动力学模型及其分流指数的测定
毕岗 李志能 孙达 沈正荣
本文建立了肝血流动力学模型，通过回归分析，使得肝血流的拟合曲线与实际肝血流灌注的时间-放射性曲线达到最佳近似，从而定量地计算出肝动脉与门静脉的分流指数，结果较好。
关键词：肝血流；分流指数；总肝血流量；动力学模型
0 引 言
肝脏是人体内唯一的双重供血器官，正常人肝窦每分钟平均接受来自门静脉和肝动脉的血液为1.5L，其中2/3来自门静脉，1/3来自肝动脉。肝脏的分流指数是肝动脉血流量或门静脉的血流量占总肝血流量的比值。
当肝组织发生病变时，肝血流各成分的变化与肝内不同病理改变密切相关。慢性迁延性肝炎肝动脉血流量增加，门静脉血流量正常或轻度降低，这是因为肝动脉充血、门静脉淤血所致。肝硬化时，由于肝动脉、静脉短路导致肝动脉血流量增加，肝小叶结构破坏，门静脉压升高使血流受阻，导致门静脉血流量降低。肝硬化晚期，肝内血管大部分闭锁，血流量减少，结果肝动脉和门静脉血流量均降低。原发性肝癌时，病变部位动脉血供增加，肝血流各成分亦出现相应的变化，结合其它影像检查有助于对肝内病变的鉴别。许多学者根据门静脉高压症的血液动力学改变选择术式、估计预后，并对术式进行评估和改进，以求增进疗效。有文献报道饮食对门静脉血流量有明显影响[2]。由此可见，对肝血流各成分指数的测定有着十分重要的意义。
对人体器官的放射性核素动态显像可获得器官组织功能性改变的信息，并能定量地分析器官组织的动态活动以及组织的生理生化现象，对正确诊断病变组织的性质具有十分重要的意义。用肝脏的放射性核素动态显像可测定肝脏内部的星状细胞(Kupffer cells)对放射性核素的清除率[4]以及肝动脉与门静脉的分流指数，同时可根据显像对肝内病变的进行鉴别[1]。目前，分流指数的测定方法如下：用带计算机的γ照相机同时绘出肝、肾、脾以及心脏的时间-放射性曲线。根据肾、脾以及心脏的时间-放射性曲线的峰值确定肝动脉与门静脉血流相的分界点测定分流指数，在数学处理上采用斜率法、面积法、计数法[1，4，5]。本文根据肝脏血供的特殊性以及放射性药物在血管中的输运情况，建立了肝血流的动力学模型，用高斯函数对肝的时间-放射性曲线进行拟合，计算出肝动脉和门静脉的分流指数，结合总肝血流量的测定可得出肝动流和门静脉血流量。
1 研究方法
我们采用首次通过法(first pass)测定分流指数，所谓首次通过法即测定核素首次通过肝脏时肝动脉核素与门静脉核素来计算肝脏的分流指数。
1 临床资料及分组：本研究共检查24例。其中，对照组健康人：4例，男2例，女2例，年龄平均37.5岁，均无肝肾疾病史。原发性肝癌：12例，男8例，女4例，年龄27～62岁，平均42.6岁，其中小肝癌(小于5cm)9例，巨大肝癌患者3例，均经CT及B超检查证实。肝硬变组：8例，均为男性，年龄37～65岁，平均48.2岁。全部受检者均经生化、X线、B超检查，诊断明确。
2 仪器设备：首次通过法要求前几十秒内的显像具有足够统计要求的计数值，因此要求探测仪器具有较高的灵敏度和探测效率。本文采用带计算机的矩形探头SPECT(Elscint公司生产的APEX609RG)γ照相机，在采集数据的同时进行数据处理。
3 示踪剂：采用99mTc-植酸钠，以“弹丸”(直径为300～1000nm)形式注入，注射的剂量为4～7mci。
4 体位：采用仰卧方式，探头照射整个肝脏，并同时探测心脏、肾脏、脾脏，这样计算结果可以与前面提到的斜率法、面积法和计数法进行比较。
5 注射方法：首先探测预注射器中的核素计数，然后快速将“弹丸”推入肘静脉血管中，即刻γ照相机以每秒一帧采集图象60帧，再以每20s一帧采集60帧，最后检测残留注射器中的核素。
6 数据获得及处理：我们把右肝的局部(尽量避开其它器官)作为感兴趣区，去本底，画出时间-放射性曲线。然后将数据记录下来，在微机上进行数据处理，本工作用matlab和C语言编写程序。
2 肝血液动力学模型的建立
2.1 模型建立
一般地，在注射99mTc-植酸钠后肝脏组织时间-放射性常呈现三个相(如图1)[6～8]，即首次通过的肝动脉注入相(a)，门静脉注入相(b)，最终的稳定相(c)。这里只要知道a段注入肝脏的放射性元素NA和b段注入的放射性元素Np,就可求出分流指数。我们根据放射性“弹丸”在血管中的行为，然后用数学模型方法算出NA、Np。考虑脾、胃、肠等器官对核素的滞留，在实际计算时，门静脉血流中的核素应作适当修正，一般取滞留率R1为4%[9]，那么实际计算的门静脉核素应为测得的门静脉核素除以1-R1,令γ=1/(1-R1)，则分流指数计算公式为
ηA=NA/(NA+γNP); ηP=γNP/(NA+γNP)(1)
当从肘静脉注入的核素流入肝脏时，核素的浓度呈现出一定的分布，为了测量肝脏血流分流指数，就必须知道核素进入肝脏时的分布函数，为此，我们建立了数学模型。
建立数学模型是基于以下三个假设：(1)从静脉注入的放射性药物时刻起到第一门静脉相结束时刻止，无其它的带放射性的血液经心脏到达肝脏，即采用首次通过法测量肝血流量分流指数；(2)注射到血管里的放射性药物并不是始终集中在血管中流动，随着时间的推移，会在血管中呈现一定的分布。当药物以“弹丸”形式注入血管中时，“弹丸”在血管中的分布应相对集中的，如图2(a)所示。随着时间的推移，由于布朗运动或血管的其它随机扰动，放射性药物在血管中会呈现一定的分布，并认为在前几十秒内总量近似不变，如图2(b)所示。当时间无限延长时，放射性药物在血管中应为统计均匀分布，总量逐渐减少，如图2(c)所示。(3)假设注入到血管中的药物已经具有同血液流动相同的速度。
图1 放射性肝图
图2 放射性元素的扩散过程
根据上述假设，扩散方程可写成
Jn为扩散的“弹丸”的流密度，n是“弹丸”的数密度，n是空间坐标的函数，且由于在扩散过程中各点的粒子密度不断的改变，因此n也是时间的函数，即
是扩散系数。在扩散过程中“弹丸”数近似守恒，则满足连续性方程：
(3)对(2)式和(3)同时取散度，可得
(4)一般地考虑血管是一维的情况，则上式变为
(5)其初始条件：
(6)解此微分方程可得
(7)上式表示在t时刻处在x-x+dx血管段中的“弹丸”数为n(x,t)dx,表示该时刻血管中核素的浓度分布函数。
设从肝动脉流入肝脏的核素为NA，从门静脉流入肝脏的核素为NP，血液流动的速度为V,核素从肝动脉到达肝脏的时间为t1，核素从门静脉到达肝脏的时间为t2，则单位时间到达肝脏的核素为
(8)令
(9)得
(10)这就是核素进入肝脏时的分布函数其差分形式ΔN=(Nae-(t-t1)2/a+Npe-(t-t2)2/p)Δt。这里只要知道Na、Np、t1、t2、a、p就可计算出NA、NP，从而得出肝动脉分流指数、门静脉分流指数。下面用实际测得的时间-放射性曲线N(t)的差分与分布函数(10)式进行拟合来计算上述参数，其计算算法如下。
2.2 参数计算
对时间-放射性N(t)如图3(a)进行平滑，然而差分，一般能得到如图3(b)的数据差分曲线。由图可知，差分曲线离散很大，这样不能正确计算出Na、Np等参数，为此必须进行拟合，本文采用上述推导的分布函数进行拟合，其方法如下： 一、以差分曲线的两个峰值为N′1 、N′2，如图3(b)。
二、令差分曲线的两峰所对应的时间为t′1 、t′2。
(1)取前峰上升段的N′1 /2所对应的时间ta，此时可认为后峰为零，这样(10)式在ta处有N′1 /2=N′1 exp(-(ta-t′1 )2 /a′),以此式求出a′。
(2)取后峰下降段的N′2 /2所对应的时间tp,此时可认为前峰为零，这样(10)式在tp处有N′2 /2=N′2exp(-(tp-t′2)2 /p′)，以此式求出p′。
(3)在所求得N′1 、N′2 、t1、t2、a、p附近作扰动取
Na=[N′1 -ΔN′1 ...N ′1 ...N1+ΔN ′1 ];
Nb=[N′2 -ΔN′2 ...N′2 ...N2+ΔN′2 ];
t1=[t′1 -Δt′1 ...t′1 ...t′1+Δt′1 ];
t2=[t′2 -Δt′2 ...t′2...t2+Δt′2 ];
a=[a′-Δa′...a′...a′+Δa′];
p=[p′-Δp′...p′...p′+Δp′]
为了找S=Smin=∑(yi-y′i )2的全局最小值，我们采用了模拟退火算法(simulated annealing)[10]来求出S=Smin=∑(yi-y′i)2 的最小值，这时Smin对应的值为要确定Na、Nb、t1、t2、a、p，这里yi为曲线N(t)的值，y′i 为待定系数代入(10)式的值。把上述计算的Na、Np等参数代入(10)式，得到如图3(c)的拟合曲线，为了与差分曲线比较，这里也给出了图3(b)的差分曲线。
图3
根据(1)和(9)式可推得
肝动脉的分流指数： ηA=Naa1/2/(Naa1/2+γNpp1/2
门静脉的分流指数： ηp=γNpp1/2/(Naa1/2+γNpp1/2)
注：这里消去了v,t1,t2。
3 结果
我们对24例患者作肝图检测，其中4位为正常，8位为临床诊断不同程度肝硬化，所测结果如下：健康组的肝动脉分流指数HA为37%±6；门静脉分流指数HP为63%±6。原发性肝癌组肝动脉分流指数HA为64.2%±15.6%，门静脉分流指数HP为33.8%±14.5%。肝硬化组肝动脉分流指数为54%±12；门静脉分流指数为44%±12。此结果与临床诊断基本相符合。图4给出了其中2例的处理结果，从例1可以看出其分流指数属正常范围，其时间-放射曲线的a段和b段很正常，而例2的门静脉分流指数明显偏小，时间-放射曲线b段明显偏低，临床诊断为肝硬化患者。从处理的结果可见。图中时间-放射性曲线与处理曲线的积分拟合得很好。于此可见此模型基本正确。此两例的处理数据如下：
Na(/s)
Np(/s)
t1(s)
t2(s)
a
p
ηA
ηP
例1
98.69
70.43
5.02
20.31
6.83
40.32
35.61
64.39
例2
102.16
30.68
5.26
22.39
6.53
39.84
56.81
43.27
图4
4 结论
用数学模型方法对肝脏分流指数的测定能得到比较满意的结果，特别能正确鉴别肝硬化所引起的门脉高压，具有一定的临床价值，如果与肝血流的测定方法相结合，可以定量计算肝动脉与门静脉的血流量。本文提出的方法无须用肾、脾以及心脏的时间-放射性曲线，因此方法简明，对患者无痛苦，易于实际应用。
毕岗(浙江大学信息与电子工程学系，杭州 310027)
李志能(浙江大学信息与电子工程学系，杭州 310027)
孙达(浙江大学第二附属医院，杭州 310012)
沈正荣(浙江大学第二附属医院，杭州 310012)
参考文献
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