川芎嗪配伍心得安预防食管静脉曲张破裂出血的临床对照研究
李孝生 沈鼎明 邹建忠 刘长安 张炼
摘 要 目的 探讨川芎嗪配伍心得安预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血 (esophageal varices bleeding，EVB)复发的效果及其作用机制。 方法 对38例治疗组患者和36例对照组患者进行前瞻性对照研究，在用药前后用彩色多普勒超声仪检测其门静脉系统血流动力学的变化，并动态监测患者的血压、心率、肝、肾功能及EVB复发情况。 结果 用药1周后治疗组门静脉内径、脾静脉血流量显著下降，于4周后门静脉血流量、脾静脉血流量、门静脉内径、脾静脉内径，分别下降为(1152.36±387.46)ml/min，(529.35±326.31)ml/min，(1.36±0.28)cm，(0.94±0.19)cm，与用药前比较有显著差异，临床上未见明显副反应；随访2年，对照组再出血率和病死率均显著高于治疗组，两组中Child C级患者的再出血率和病死率无显著差异。 结论 小剂量川芎嗪与心得安联用预防EVB复发是安全有效的，值得在临床进一步研究和试用。
, 百拇医药
关键词：肝硬化；食管静脉曲张；血液动力学；川芎嗪；心得安
我们应用小剂量川芎嗪配伍心得安防治肝硬化食管静脉曲张破裂出血(esophageal varices bleeding，EVB)作前瞻性对照研究，现将结果报道如下。
资料与方法
1. 对象：均为我院消化科1996年以来收治的EVB患者，均经胃镜、肝功能、病原学、B超或肝穿刺病理检查确诊为肝炎后肝硬化门静脉高压症。74例患者中男性 53例，女性21例，年龄42～65岁，平均54岁。按照肝功能Child-Pugh分级，A级26例，B级 30例，C级18例，平均病史6年以上，均无严重心血管疾病或其他伴发病。按Child分级随机分成治疗组38例和对照组36例。两组患者的年龄、性别、肝硬化的程度、再出血危险因素、静脉曲张的程度、生化和血象指标等均具有可比性。
, 百拇医药
2. 防治方案：患者入院后立即采取禁食、输液、输血、止血等措施，待出血停止1～2天后，治疗组均口服心得安10mg加川芎嗪50mg，每日3次，对照组患者服维生素B1 10mg加维生素PP 50mg，每日3次，并给予保肝和一般支持治疗，疗程一个月。在治疗前后及其过程中严密监测患者的意识、血压、心率，并动态监测心电图、B超、肝、肾功能及凝血象、血清Ⅲ型前胶原和板层素。患者出院后继续原治疗，最初每1个月随访一次，半年后每3个月随访一次，直到患者死亡或随访满2年为止。
3.血流动力学监测：使用Siemens Q-2000型电脑彩色双功能多普勒超声仪，探头频率为3.0 MHz，让患者禁食禁水8h后接受检查，测量门静脉内径(Dpv)、脾静脉内径 (Dsv)、门静脉血流速度(Vpv)、脾静脉血流速度(Vsv)，并根据公式Q＝πR2·V·60计算门静脉血流量(Qpv)和脾静脉血流量(Qsv)。上述检测分别于用药前、用药后60min、120min、1周、 4周、12周、1年及2年时进行。
, http://www.100md.com
4. 统计方法：均数间比较用t检验，率的比较用χ2检验。
结 果
1. 再出血的发生率：在整个观察期间，再出血率治疗组为31.6%(12/38例)，对照组为61.6%(22/36例)，两组间比较差异有显著性( P<0.05)。其中治疗后15天内再出血发生率在对照组为52.8%(19/36例)，治疗组为21.1%(8/38例)，对照组再出血发生率显著高于治疗组(P<0.05)。
2. 再出血发生率与肝硬化程度及病死率的关系：治疗组及对照组Child C级肝硬化患者的再出血发生率(分别为60.0%和75.8%)均大于A级(分别为21.4%和58.3%)和B级(分别为14.3%和62.5%)，但A级和B级之间差异无显著性(P>0.05)；2年病死率对照组为38.9%(14/36例)，治疗组为18.4%(7/38例)，对照组显著高于治疗组(P<0.05)。但两组中Child C级肝硬化患者的病死率差异无显著性(P>0.05)。而A级+B级肝硬化的病死率对照组为28.6%(8/28例)，治疗组为7.1%(2/28例)，差异有显著性(P<0.05)。
, http://www.100md.com
3. 用药前后肝、肾功能等指标的比较：在住院观察期间，治疗组患者用药前后的肝、肾功能及凝血象、Ⅲ型前胶原、板层素等指标相比较，差异均无显著性；用药2个月后，治疗组患者ALT、AST、Ⅲ型前胶原及板层素较治疗前显著降低(P值均<0.05)，复查血压、心电图，未见明显异常。
在住院观察期中，治疗组2例发生心动过缓，2例出现头昏、乏力，继续服药数天后症状消失。随访2年，治疗组未见明显副反应。
4. 血流动力学的变化：用药1周后治疗组 Qpv、 Qsv显著下降，4周后Qpv、Qsv、Dpv、Dsv均显著下降，12周后达最低值(用药前比较，P<0.05或P<0.01)。而Vpv和Vsv无显著下降，HR、 MAP亦无明显变化；在用药前后对照组的血流动力学指标无显著变化。于12周时将两组进行比较，对照组的 Dpv、Dsv、Qpv和Qsv均显著高于治疗组(P值均<0.05～0.01)，见表1。
, http://www.100md.com 表1 川芎嗪配伍心得安治疗对肝硬化患者血流动力学的影响(±s)
疗程
DPV(cm)
Dsv(cm)
Qpv(ml/min)
Qsv(ml/min)
Vpv(cm/s)
Vsv(cm/s)
MAP(kPa)
HR(次/分)
服药前
1.4±0.3
, 百拇医药
1.2±0.3
1439.1±493.7
947.5±436.4
14.1±1.9
13.2±3.1
11.5±1.5
80.1±8.6
服药后1周
1.5±0.3
1.2±0.2
1301.5±419.3
821.4±384.4
, 百拇医药
13.6±1.9
12.5±3.5
11.5±1.4
78.2±9.2
服药后4周
1.4±0.3
0.9±0.2
1152.4±389.5
529.4±326.3
13.5±1.6
12.4±3.6
11.4±1.4
, http://www.100md.com
81.1±9.6
服药后12周
1.3±0.3
0.9±0.2
995.5±378.3
485.7±376.5
13.2±1.5
12.4±3.4
11.5±1.4
80.2±8.8
服药后1周与用药前比较，Qpv t＝2.34，Qsv t＝2.31，P值均<0.05；服药后4周与服药前比较，Qpv t＝2.42，Dsv t＝2.54，Qpv t＝2.88，Qsv t＝2.78，P<0.05或P<0.01；服药后12周与服药前比较，Dpv t＝3.95，Dsv t＝4.18，Qpv t＝2.82，Qsv t＝2.74，P<0.01或P<0.01。Dpv为门静脉内径，Dsv为脾静脉内，Qpv为门静脉血流量，Qsv为脾静脉血流量，Vpv为门静脉血流速度，Vsv为脾静血流速度，MAP为平均动脉压，HR为心率
, 百拇医药
讨 论
门静脉高压EVB经垂体后叶素治疗或三腔管压迫止血后，年复发率高达60%以上[1]。我们在以往动物实验基础上[2]，临床研究表明小剂量川芎嗪配伍心得安预防EVB再出血有较好疗效，可使2年存活率明显提高。但小剂量川芎嗪配伍心得安对Child C级患者的疗效较差，推测可能系肝功能严重减损对血管活性药物不敏感所致。小剂量川芎嗪配伍心得安疗法的副作用很小，预防EVB再出血安全可靠。
有学者认为[3]，心得安预防EVB的主要作用机制为减慢心率、降低心输出量及收缩内脏血管，从而减少门静脉血流量，降低门静脉压力。但长期大剂量用药可加重肝、肾损害，亦可诱发肝性脑病。川芎嗪具有钙拮抗剂样作用，能够迅速松驰平滑肌细胞、扩张血管、降低门静脉阻力，使门静脉压力降低。将作用机制不同的心得安和川芎嗪联用，不仅可减少单一用药时剂量，抵消其毒副作用，还可发挥协同降压作用。本研究可见肝硬化门静脉高压患者联用小剂量川芎嗪与心得安后1周，其Qpv、Qsv显著降低，随着用药时间延长，其Qpv、Qsv、Dpv、Dsv均显著下降，于12周达最低值，并趋于稳定，而HR、MAR无明显变化。说明将两药小剂量联用，降低门静脉压力迅速而持久，且无HR、MAP等全身血流动力学紊乱，为治疗肝硬化门静脉高压、防止EVB复发的安全有效方法，值得在临床上试用和进一步验证。
, 百拇医药
随着用药时间推移，治疗组患者的ALT、AST逐渐下降，Ⅲ型前胶原、板层素也明显降低，推测可能系川芎嗪能够改善肝脏微循环、增加全肝血流量、抑制成纤维细胞有关[4，5]。
李孝生，男，47岁，副主任医师，发表论文26篇
李孝生(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
沈鼎明(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
邹建忠(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
刘长安(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
张炼(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
参考文献
, 百拇医药
[1]Renner EL. Pharmacotherapy of portal hypertension. Acta Chir Austriaca，1993，25: 155-158.
[2]李孝生，沈鼎明，刘长安，等. 联用小剂量心得安与川芎嗪对肝硬化犬血流动力学的影响. 重庆医学，1999，28: 334-335.
[3]Angelico M，Carli L，Piat C，et al. Isosorbide-5-mononitrate versus Propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology，1993，104: 1460-1465.
[4]肖静. 川芎嗪药理研究的新进展. 华西医药杂志，1993，8: 170-172.
[5]李善高，王天才，梁扩寰，等. 四甲基吡嗪对实验性大鼠肝纤维化防治作用的研究. 中华消化杂志，1998，18: 153-155., http://www.100md.com
摘 要 目的 探讨川芎嗪配伍心得安预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血 (esophageal varices bleeding，EVB)复发的效果及其作用机制。 方法 对38例治疗组患者和36例对照组患者进行前瞻性对照研究，在用药前后用彩色多普勒超声仪检测其门静脉系统血流动力学的变化，并动态监测患者的血压、心率、肝、肾功能及EVB复发情况。 结果 用药1周后治疗组门静脉内径、脾静脉血流量显著下降，于4周后门静脉血流量、脾静脉血流量、门静脉内径、脾静脉内径，分别下降为(1152.36±387.46)ml/min，(529.35±326.31)ml/min，(1.36±0.28)cm，(0.94±0.19)cm，与用药前比较有显著差异，临床上未见明显副反应；随访2年，对照组再出血率和病死率均显著高于治疗组，两组中Child C级患者的再出血率和病死率无显著差异。 结论 小剂量川芎嗪与心得安联用预防EVB复发是安全有效的，值得在临床进一步研究和试用。
, 百拇医药
关键词：肝硬化；食管静脉曲张；血液动力学；川芎嗪；心得安
我们应用小剂量川芎嗪配伍心得安防治肝硬化食管静脉曲张破裂出血(esophageal varices bleeding，EVB)作前瞻性对照研究，现将结果报道如下。
资料与方法
1. 对象：均为我院消化科1996年以来收治的EVB患者，均经胃镜、肝功能、病原学、B超或肝穿刺病理检查确诊为肝炎后肝硬化门静脉高压症。74例患者中男性 53例，女性21例，年龄42～65岁，平均54岁。按照肝功能Child-Pugh分级，A级26例，B级 30例，C级18例，平均病史6年以上，均无严重心血管疾病或其他伴发病。按Child分级随机分成治疗组38例和对照组36例。两组患者的年龄、性别、肝硬化的程度、再出血危险因素、静脉曲张的程度、生化和血象指标等均具有可比性。
, 百拇医药
2. 防治方案：患者入院后立即采取禁食、输液、输血、止血等措施，待出血停止1～2天后，治疗组均口服心得安10mg加川芎嗪50mg，每日3次，对照组患者服维生素B1 10mg加维生素PP 50mg，每日3次，并给予保肝和一般支持治疗，疗程一个月。在治疗前后及其过程中严密监测患者的意识、血压、心率，并动态监测心电图、B超、肝、肾功能及凝血象、血清Ⅲ型前胶原和板层素。患者出院后继续原治疗，最初每1个月随访一次，半年后每3个月随访一次，直到患者死亡或随访满2年为止。
3.血流动力学监测：使用Siemens Q-2000型电脑彩色双功能多普勒超声仪，探头频率为3.0 MHz，让患者禁食禁水8h后接受检查，测量门静脉内径(Dpv)、脾静脉内径 (Dsv)、门静脉血流速度(Vpv)、脾静脉血流速度(Vsv)，并根据公式Q＝πR2·V·60计算门静脉血流量(Qpv)和脾静脉血流量(Qsv)。上述检测分别于用药前、用药后60min、120min、1周、 4周、12周、1年及2年时进行。
, http://www.100md.com
4. 统计方法：均数间比较用t检验，率的比较用χ2检验。
结 果
1. 再出血的发生率：在整个观察期间，再出血率治疗组为31.6%(12/38例)，对照组为61.6%(22/36例)，两组间比较差异有显著性( P<0.05)。其中治疗后15天内再出血发生率在对照组为52.8%(19/36例)，治疗组为21.1%(8/38例)，对照组再出血发生率显著高于治疗组(P<0.05)。
2. 再出血发生率与肝硬化程度及病死率的关系：治疗组及对照组Child C级肝硬化患者的再出血发生率(分别为60.0%和75.8%)均大于A级(分别为21.4%和58.3%)和B级(分别为14.3%和62.5%)，但A级和B级之间差异无显著性(P>0.05)；2年病死率对照组为38.9%(14/36例)，治疗组为18.4%(7/38例)，对照组显著高于治疗组(P<0.05)。但两组中Child C级肝硬化患者的病死率差异无显著性(P>0.05)。而A级+B级肝硬化的病死率对照组为28.6%(8/28例)，治疗组为7.1%(2/28例)，差异有显著性(P<0.05)。
, http://www.100md.com
3. 用药前后肝、肾功能等指标的比较：在住院观察期间，治疗组患者用药前后的肝、肾功能及凝血象、Ⅲ型前胶原、板层素等指标相比较，差异均无显著性；用药2个月后，治疗组患者ALT、AST、Ⅲ型前胶原及板层素较治疗前显著降低(P值均<0.05)，复查血压、心电图，未见明显异常。
在住院观察期中，治疗组2例发生心动过缓，2例出现头昏、乏力，继续服药数天后症状消失。随访2年，治疗组未见明显副反应。
4. 血流动力学的变化：用药1周后治疗组 Qpv、 Qsv显著下降，4周后Qpv、Qsv、Dpv、Dsv均显著下降，12周后达最低值(用药前比较，P<0.05或P<0.01)。而Vpv和Vsv无显著下降，HR、 MAP亦无明显变化；在用药前后对照组的血流动力学指标无显著变化。于12周时将两组进行比较，对照组的 Dpv、Dsv、Qpv和Qsv均显著高于治疗组(P值均<0.05～0.01)，见表1。
, http://www.100md.com 表1 川芎嗪配伍心得安治疗对肝硬化患者血流动力学的影响(±s)
疗程
DPV(cm)
Dsv(cm)
Qpv(ml/min)
Qsv(ml/min)
Vpv(cm/s)
Vsv(cm/s)
MAP(kPa)
HR(次/分)
服药前
1.4±0.3
, 百拇医药
1.2±0.3
1439.1±493.7
947.5±436.4
14.1±1.9
13.2±3.1
11.5±1.5
80.1±8.6
服药后1周
1.5±0.3
1.2±0.2
1301.5±419.3
821.4±384.4
, 百拇医药
13.6±1.9
12.5±3.5
11.5±1.4
78.2±9.2
服药后4周
1.4±0.3
0.9±0.2
1152.4±389.5
529.4±326.3
13.5±1.6
12.4±3.6
11.4±1.4
, http://www.100md.com
81.1±9.6
服药后12周
1.3±0.3
0.9±0.2
995.5±378.3
485.7±376.5
13.2±1.5
12.4±3.4
11.5±1.4
80.2±8.8
服药后1周与用药前比较，Qpv t＝2.34，Qsv t＝2.31，P值均<0.05；服药后4周与服药前比较，Qpv t＝2.42，Dsv t＝2.54，Qpv t＝2.88，Qsv t＝2.78，P<0.05或P<0.01；服药后12周与服药前比较，Dpv t＝3.95，Dsv t＝4.18，Qpv t＝2.82，Qsv t＝2.74，P<0.01或P<0.01。Dpv为门静脉内径，Dsv为脾静脉内，Qpv为门静脉血流量，Qsv为脾静脉血流量，Vpv为门静脉血流速度，Vsv为脾静血流速度，MAP为平均动脉压，HR为心率
, 百拇医药
讨 论
门静脉高压EVB经垂体后叶素治疗或三腔管压迫止血后，年复发率高达60%以上[1]。我们在以往动物实验基础上[2]，临床研究表明小剂量川芎嗪配伍心得安预防EVB再出血有较好疗效，可使2年存活率明显提高。但小剂量川芎嗪配伍心得安对Child C级患者的疗效较差，推测可能系肝功能严重减损对血管活性药物不敏感所致。小剂量川芎嗪配伍心得安疗法的副作用很小，预防EVB再出血安全可靠。
有学者认为[3]，心得安预防EVB的主要作用机制为减慢心率、降低心输出量及收缩内脏血管，从而减少门静脉血流量，降低门静脉压力。但长期大剂量用药可加重肝、肾损害，亦可诱发肝性脑病。川芎嗪具有钙拮抗剂样作用，能够迅速松驰平滑肌细胞、扩张血管、降低门静脉阻力，使门静脉压力降低。将作用机制不同的心得安和川芎嗪联用，不仅可减少单一用药时剂量，抵消其毒副作用，还可发挥协同降压作用。本研究可见肝硬化门静脉高压患者联用小剂量川芎嗪与心得安后1周，其Qpv、Qsv显著降低，随着用药时间延长，其Qpv、Qsv、Dpv、Dsv均显著下降，于12周达最低值，并趋于稳定，而HR、MAR无明显变化。说明将两药小剂量联用，降低门静脉压力迅速而持久，且无HR、MAP等全身血流动力学紊乱，为治疗肝硬化门静脉高压、防止EVB复发的安全有效方法，值得在临床上试用和进一步验证。
, 百拇医药
随着用药时间推移，治疗组患者的ALT、AST逐渐下降，Ⅲ型前胶原、板层素也明显降低，推测可能系川芎嗪能够改善肝脏微循环、增加全肝血流量、抑制成纤维细胞有关[4，5]。
李孝生，男，47岁，副主任医师，发表论文26篇
李孝生(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
沈鼎明(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
邹建忠(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
刘长安(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
张炼(400010 重庆医科大学附属第二医院消化内科)
参考文献
, 百拇医药
[1]Renner EL. Pharmacotherapy of portal hypertension. Acta Chir Austriaca，1993，25: 155-158.
[2]李孝生，沈鼎明，刘长安，等. 联用小剂量心得安与川芎嗪对肝硬化犬血流动力学的影响. 重庆医学，1999，28: 334-335.
[3]Angelico M，Carli L，Piat C，et al. Isosorbide-5-mononitrate versus Propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology，1993，104: 1460-1465.
[4]肖静. 川芎嗪药理研究的新进展. 华西医药杂志，1993，8: 170-172.
[5]李善高，王天才，梁扩寰，等. 四甲基吡嗪对实验性大鼠肝纤维化防治作用的研究. 中华消化杂志，1998，18: 153-155., http://www.100md.com