来曲唑治疗绝经后妇女晚期乳腺癌临床研究
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CSCO 2000年第四届学术年会
来曲唑治疗绝经后妇女晚期乳腺癌临床研究
徐兵河 孙燕
摘 要 目的 研究来曲唑治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的临床疗效和不良反应。方法 采用多中心随机对照方法。101例和31例分别口服来曲与AG，连服4～6周，疗前2周内及治疗4周后的3日内检测血中雌二醇(E2)水平，同时评价疗效和不良反应。结果 来曲唑组和AG组分别有98例和29例可评价疗效和不良反应。有效率分别为27.6%与20.7%，绝经时间长者疗效明显优于绝经时间短者，ER阳性疗效较阴性好，软组织和骨转移的疗效亦明显优于肝转移的疗效。疗后对E2的平均有效抑制率分别为57%与54%。来曲唑组乏力、头晕等不良反应显著低于AG组。结论 来曲唑对E2的抑制作用和对绝经后晚期乳腺癌疗效肯定，不良反应轻微，值得临床推广应用。
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关键词：乳腺肿瘤/药物治疗；来曲唑/治疗应用；氨鲁米特/治疗应用；雌二醇/血液；绝经后期；乳腺癌
来曲唑是新一代非甾醇类芳香化酶抑制剂，国外大量基础和临床研究表明对于他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)或其它抗雌激素药治疗无效的绝经后晚期乳腺癌有较好疗效，且耐受性较好。我们组织全国协作组对国产来曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌进行了临床研究，现将结果报告如下。
材料与方法
1.病例选择 全组可统计客观疗效的患者共127例，均为经病理或细胞学证实的绝经后晚期乳腺癌，抗雌激素治疗无效，雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性，或二者都不能确定，有肿瘤观察指标。入组前征得患者知情同意。
2.一般资料：治疗组(口服来曲唑)和对照组(口服氨鲁米特，aminoglutethimide， AG)分别为101例与31例；可评价疗效及不良反应者分别为98例与29例；中位年龄分别为55岁与52岁；中位体表面积(m2)1.59与1.61；绝经时间<5年分别为41与14例，≥5年分别为57与15例；ER+、PR-分别为10与7例，ER-、PR+分别为3例与1例，ER+、PR+分别为47例与11例，受体不详分别为38例与10例；术后辅助化疗和/或内分泌治疗者分别为96与31例，未化疗和内分泌治疗分别为5例与0例；复发或转移后化疗和/或内分泌治疗分别为81与25例，未化疗和内分泌治疗分别为20与6例；复发或转移部位为骨(41与14例)、淋巴结(39与9例)、肺(26与4例)、乳腺(7与0例)、皮肤(9与2例)、胸壁(15与3例)、肝脏(8与4例)、其他(6与0例)；转移或复发部位的数目：一个部位分别为61与20例，二个部位分别为26与7例，三个部位分别为9与2例，四个部位分别为2与0例。
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3.治疗方法：入组病人随机分为治疗组和对照组：①治疗组：来曲唑2.5mg，口服，每日1次。②对照组：AG 250mg，每日3～4次；强的松10mg，每日1次，治疗4～6周后评价疗效，直至病变进展后停止用药，给予常规标准治疗方案。
4.观察项目：①开始治疗前两组内完成有关检查作为基础资料，治疗4～6周后评价一次。检查项目包括常规体检及血象、肝肾功能、血电解质、血糖、心电图、胸部X线、腹部B超，必要时加作CT或骨显像。②疗前两周内及治疗第4～6周后的三天内检测血雌二醇(E2)水平，E2用酶联免疫法测定。雌二醇抑制率=(治疗前浓度-治疗四周后浓度)/治疗前浓度×100%。如E2浓度低于所用检测方法敏感度的最低值，则按该最低值计算。③疗效评价：于疗前、疗后测定肿瘤大小，按实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)与进展(PD)。④不良反应：按WHO毒性分级标准分为0～Ⅳ度。
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结果
1.疗效
127例中，治疗组98例，其中CR 4例，PR 23例，有效率27.6%，对照组29例，其中CR 1例，PR 5例，有效率20.7%。来曲唑对ER与PR均阳性的病人的有效率29.8%，高于单阳性的病人。在绝经<5年和≥5年的病人中，来曲唑有效率分别为17.1%与35.1%(P<0.05)，AG的有效率分别为14.2%与26.7%(P>0.05)。从不同转移部位与疗效的关系来看，以皮肤、淋巴结、胸壁、乳腺、肺和骨的疗效较好，而肝转移的疗效较差，两组有效率分别为55.5%比1/2、30.8%比33.3%、31.2%比0/4、57.1%比0/0、37.0%比1/3、20.0%比13.3%。来曲唑及AG对E2有明显抑制作用，服药前E2平均水平分别为123.1pg/ml与 121.7pg/ml，服药4周后E2平均水平分别为78.8pg/ml与82.8pg/ml，E2平均有效抑制率(指疗后E2比疗前降低30%以上)分别为57%与54%。
, 百拇医药
表1 来曲唑与AG组患者的各种临床因素与疗效的关系。肝转移无一例有效。
临床因素
组别
例数
CR
PR
SD
PD
有效率(%)
例数
%
例数
%
, 百拇医药
例数
%
例数
%
绝经时间
<5年
来曲唑
41
1
2.4
6
14.6
29
70.7
, 百拇医药
5
12.2
17.1
AG
14
1
7.1
1
7.1
12
85.7
0
0
14.3
, 百拇医药
≥5年
来曲唑
57
3
5.3
17
29.8
33
57.9
4
7.0
35.1
AG
, 百拇医药 15
0
0.0
4
26.7
9
60.0
2
13.3
26.7
受体状况
ER阳性，PR阴性
来曲唑
, 百拇医药 10
0
0.0
2
20.2
7
70.0
1
10.0
20.0
AG
7
1
14.3
, 百拇医药
1
14.3
4
57.1
1
14.3
28.6
ER阴性，PR阳性
来曲唑
3
0
0.0
1
, 百拇医药
1/3
2
2/3
0
0.0
1/3
AG
1
0
0.0
0
0.0
1
1/1
, 百拇医药
0
0.0
0/1
ER阳性，PR阳性
来曲唑
47
3
6.7
11
23.4
27
57.4
6
, 百拇医药
12.8
29.8
AG
11
0
0.0
3
27.3
7
63.6
1
9.1
27.3
, http://www.100md.com 不详
来曲唑
38
1
2.6
9
23.7
26
68.4
2
5.3
26.3
AG
10
, 百拇医药
0
0.0
1
10.0
9
90.0
0
0.0
10.0
2.不良反应：来曲唑和AG组均未见Ⅲ度不良反应。所见的不良反应有恶心、呕吐(14.3%比20.6%);乏力(18.4%比34.4%, P<0.05); 面部潮红(15.4%比17.2%)；头晕(1.0%比10.3%，P<0.05)；头痛(13.4%比20.7%)；疼痛(5.2%比17.2%)；外阴干涩(14.3%比24.1%)；阴道出血(5.1%比3.4%)；烦躁(1.0%比0%)；便秘(7.1%比3.4%);皮肤瘙痒(2.1%比3.4%)；皮肤干燥(2.1%比0%)；皮疹(1.0%比0%)；胃部不适(3.1%比0%)；气短(0%比6.9%)；白细胞下降(0%比3.4%)；胆红素升高(1.0%比3.4%)；SGOT/GPT升高(1.0%比3.4%)；尿素氮升高(0%比3.4%);体重增加(15.3%比24.1%)。
, 百拇医药
讨论
内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一，早在1896年，Beatson首先报告3例绝经前晚期乳腺癌患者，在切除双侧卵巢后肿瘤得到缓解，其后，相继问世了抗雌激素类药(他莫昔芬)，孕激素类药(甲羟孕酮和甲地孕酮)和芳香化酶抑制剂(如AG、兰他隆、瑞宁得)。来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，主要作为绝经后晚期乳腺癌的二线或三线治疗药物。
大量基础和临床研究表明，E2是乳腺癌细胞增殖的促进剂，能降低E2水平或阻断E2对乳腺癌细胞作用的药物对乳腺癌均有治疗作用。来曲唑能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低E2水平，达到治疗乳腺癌的目的。国外研究表明，来曲唑对绝经后晚期乳腺癌的有效率与其他内分泌疗法相似，为30%左右，对E2的抑制作用4周为50%左右。本组研究表明，来曲唑作为绝经后晚期乳腺癌的二、三线药物的有效率为28.6%，与文献报道的结果相似，高于AG的有效率。影响疗效的因素包括绝经时间、受体状况、转移部位等。绝经时间≥5年者较<5年者效果好。ER及PR阳性者似较单一阳性者效果好。皮肤、胸壁、乳腺、骨转移的效果好，而肝转移的疗效较差。
AG为第一代芳香化酶抑制剂，其选择性差，可引起肾上腺皮质功能减退等严重不良反应，且需同时补充皮质激素。来曲唑为一种新型的高选择性芳香化酶抑制剂，不良反应轻微。本组结果表明，其乏力、头晕等不良反应发生率明显低于AG。由于来曲唑疗效确切、使用方便、不良反应轻微，故值得临床推广使用。, 百拇医药
徐兵河 孙燕
摘 要 目的 研究来曲唑治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的临床疗效和不良反应。方法 采用多中心随机对照方法。101例和31例分别口服来曲与AG，连服4～6周，疗前2周内及治疗4周后的3日内检测血中雌二醇(E2)水平，同时评价疗效和不良反应。结果 来曲唑组和AG组分别有98例和29例可评价疗效和不良反应。有效率分别为27.6%与20.7%，绝经时间长者疗效明显优于绝经时间短者，ER阳性疗效较阴性好，软组织和骨转移的疗效亦明显优于肝转移的疗效。疗后对E2的平均有效抑制率分别为57%与54%。来曲唑组乏力、头晕等不良反应显著低于AG组。结论 来曲唑对E2的抑制作用和对绝经后晚期乳腺癌疗效肯定，不良反应轻微，值得临床推广应用。
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关键词：乳腺肿瘤/药物治疗；来曲唑/治疗应用；氨鲁米特/治疗应用；雌二醇/血液；绝经后期；乳腺癌
来曲唑是新一代非甾醇类芳香化酶抑制剂，国外大量基础和临床研究表明对于他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)或其它抗雌激素药治疗无效的绝经后晚期乳腺癌有较好疗效，且耐受性较好。我们组织全国协作组对国产来曲唑治疗绝经后晚期乳腺癌进行了临床研究，现将结果报告如下。
材料与方法
1.病例选择 全组可统计客观疗效的患者共127例，均为经病理或细胞学证实的绝经后晚期乳腺癌，抗雌激素治疗无效，雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性，或二者都不能确定，有肿瘤观察指标。入组前征得患者知情同意。
2.一般资料：治疗组(口服来曲唑)和对照组(口服氨鲁米特，aminoglutethimide， AG)分别为101例与31例；可评价疗效及不良反应者分别为98例与29例；中位年龄分别为55岁与52岁；中位体表面积(m2)1.59与1.61；绝经时间<5年分别为41与14例，≥5年分别为57与15例；ER+、PR-分别为10与7例，ER-、PR+分别为3例与1例，ER+、PR+分别为47例与11例，受体不详分别为38例与10例；术后辅助化疗和/或内分泌治疗者分别为96与31例，未化疗和内分泌治疗分别为5例与0例；复发或转移后化疗和/或内分泌治疗分别为81与25例，未化疗和内分泌治疗分别为20与6例；复发或转移部位为骨(41与14例)、淋巴结(39与9例)、肺(26与4例)、乳腺(7与0例)、皮肤(9与2例)、胸壁(15与3例)、肝脏(8与4例)、其他(6与0例)；转移或复发部位的数目：一个部位分别为61与20例，二个部位分别为26与7例，三个部位分别为9与2例，四个部位分别为2与0例。
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3.治疗方法：入组病人随机分为治疗组和对照组：①治疗组：来曲唑2.5mg，口服，每日1次。②对照组：AG 250mg，每日3～4次；强的松10mg，每日1次，治疗4～6周后评价疗效，直至病变进展后停止用药，给予常规标准治疗方案。
4.观察项目：①开始治疗前两组内完成有关检查作为基础资料，治疗4～6周后评价一次。检查项目包括常规体检及血象、肝肾功能、血电解质、血糖、心电图、胸部X线、腹部B超，必要时加作CT或骨显像。②疗前两周内及治疗第4～6周后的三天内检测血雌二醇(E2)水平，E2用酶联免疫法测定。雌二醇抑制率=(治疗前浓度-治疗四周后浓度)/治疗前浓度×100%。如E2浓度低于所用检测方法敏感度的最低值，则按该最低值计算。③疗效评价：于疗前、疗后测定肿瘤大小，按实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)与进展(PD)。④不良反应：按WHO毒性分级标准分为0～Ⅳ度。
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结果
1.疗效
127例中，治疗组98例，其中CR 4例，PR 23例，有效率27.6%，对照组29例，其中CR 1例，PR 5例，有效率20.7%。来曲唑对ER与PR均阳性的病人的有效率29.8%，高于单阳性的病人。在绝经<5年和≥5年的病人中，来曲唑有效率分别为17.1%与35.1%(P<0.05)，AG的有效率分别为14.2%与26.7%(P>0.05)。从不同转移部位与疗效的关系来看，以皮肤、淋巴结、胸壁、乳腺、肺和骨的疗效较好，而肝转移的疗效较差，两组有效率分别为55.5%比1/2、30.8%比33.3%、31.2%比0/4、57.1%比0/0、37.0%比1/3、20.0%比13.3%。来曲唑及AG对E2有明显抑制作用，服药前E2平均水平分别为123.1pg/ml与 121.7pg/ml，服药4周后E2平均水平分别为78.8pg/ml与82.8pg/ml，E2平均有效抑制率(指疗后E2比疗前降低30%以上)分别为57%与54%。
, 百拇医药
表1 来曲唑与AG组患者的各种临床因素与疗效的关系。肝转移无一例有效。
临床因素
组别
例数
CR
PR
SD
PD
有效率(%)
例数
%
例数
%
, 百拇医药
例数
%
例数
%
绝经时间
<5年
来曲唑
41
1
2.4
6
14.6
29
70.7
, 百拇医药
5
12.2
17.1
AG
14
1
7.1
1
7.1
12
85.7
0
0
14.3
, 百拇医药
≥5年
来曲唑
57
3
5.3
17
29.8
33
57.9
4
7.0
35.1
AG
, 百拇医药 15
0
0.0
4
26.7
9
60.0
2
13.3
26.7
受体状况
ER阳性，PR阴性
来曲唑
, 百拇医药 10
0
0.0
2
20.2
7
70.0
1
10.0
20.0
AG
7
1
14.3
, 百拇医药
1
14.3
4
57.1
1
14.3
28.6
ER阴性，PR阳性
来曲唑
3
0
0.0
1
, 百拇医药
1/3
2
2/3
0
0.0
1/3
AG
1
0
0.0
0
0.0
1
1/1
, 百拇医药
0
0.0
0/1
ER阳性，PR阳性
来曲唑
47
3
6.7
11
23.4
27
57.4
6
, 百拇医药
12.8
29.8
AG
11
0
0.0
3
27.3
7
63.6
1
9.1
27.3
, http://www.100md.com 不详
来曲唑
38
1
2.6
9
23.7
26
68.4
2
5.3
26.3
AG
10
, 百拇医药
0
0.0
1
10.0
9
90.0
0
0.0
10.0
2.不良反应：来曲唑和AG组均未见Ⅲ度不良反应。所见的不良反应有恶心、呕吐(14.3%比20.6%);乏力(18.4%比34.4%, P<0.05); 面部潮红(15.4%比17.2%)；头晕(1.0%比10.3%，P<0.05)；头痛(13.4%比20.7%)；疼痛(5.2%比17.2%)；外阴干涩(14.3%比24.1%)；阴道出血(5.1%比3.4%)；烦躁(1.0%比0%)；便秘(7.1%比3.4%);皮肤瘙痒(2.1%比3.4%)；皮肤干燥(2.1%比0%)；皮疹(1.0%比0%)；胃部不适(3.1%比0%)；气短(0%比6.9%)；白细胞下降(0%比3.4%)；胆红素升高(1.0%比3.4%)；SGOT/GPT升高(1.0%比3.4%)；尿素氮升高(0%比3.4%);体重增加(15.3%比24.1%)。
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讨论
内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一，早在1896年，Beatson首先报告3例绝经前晚期乳腺癌患者，在切除双侧卵巢后肿瘤得到缓解，其后，相继问世了抗雌激素类药(他莫昔芬)，孕激素类药(甲羟孕酮和甲地孕酮)和芳香化酶抑制剂(如AG、兰他隆、瑞宁得)。来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，主要作为绝经后晚期乳腺癌的二线或三线治疗药物。
大量基础和临床研究表明，E2是乳腺癌细胞增殖的促进剂，能降低E2水平或阻断E2对乳腺癌细胞作用的药物对乳腺癌均有治疗作用。来曲唑能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低E2水平，达到治疗乳腺癌的目的。国外研究表明，来曲唑对绝经后晚期乳腺癌的有效率与其他内分泌疗法相似，为30%左右，对E2的抑制作用4周为50%左右。本组研究表明，来曲唑作为绝经后晚期乳腺癌的二、三线药物的有效率为28.6%，与文献报道的结果相似，高于AG的有效率。影响疗效的因素包括绝经时间、受体状况、转移部位等。绝经时间≥5年者较<5年者效果好。ER及PR阳性者似较单一阳性者效果好。皮肤、胸壁、乳腺、骨转移的效果好，而肝转移的疗效较差。
AG为第一代芳香化酶抑制剂，其选择性差，可引起肾上腺皮质功能减退等严重不良反应，且需同时补充皮质激素。来曲唑为一种新型的高选择性芳香化酶抑制剂，不良反应轻微。本组结果表明，其乏力、头晕等不良反应发生率明显低于AG。由于来曲唑疗效确切、使用方便、不良反应轻微，故值得临床推广使用。, 百拇医药