帕金森病神经保护治疗研究现状及存在的问题
帕金森病神经保护治疗研究现状及存在的问题
陈生弟 陈先文
关键词：神经保护治疗；帕金森病(PD) 就神经变性疾病而言，神经保护治疗指那些通过影响病因及发病机制而带来长期益处的干预措施，它应当能推迟发病或延缓病情的发展。目前，神经变性疾病的保护性治疗主要集中于帕金森病(PD)，尽管迄今尚无公认的成功先例，但仍有大量的基础研究及临床试验对此进行了有益的探索。一些基础研究提供了一些有价值的线索等待临床研究去证实，而临床试验中却存在一些不容忽视的问题有待克服。本文拟对此作一介绍。
一、PD神经保护性治疗的原理及途径
PD病因未明，可能与遗传、环境因素等多因素有关。目前，PD的保护性治疗并非直接针对病因，而是对发病机制中的某些中间环节进行干预，希望以此延缓疾病的发生和发展。有资料提示，多种机制参与PD的发病过程。这当中包括氧化应激、对神经毒的易患性、兴奋性氨基酸毒性作用、免疫因素及细胞凋亡等。铁及左旋多巴可能加剧上述机制的损伤效应。线粒体呼吸链及多巴胺(DA)转运系统缺陷可能是黑质DA能神经元功能异常的潜在位点。设想中的PD保护性治疗措施：抗氧化制剂、神经营养因子、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、Ca2+拮抗剂等。
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二、PD神经保护性治疗研究现状
已有的PD保护性治疗研究大多集中于动物实验。上面提及的各种保护性治疗措施均能不同程度地阻止或减轻神经毒物质和(或)轴突离断制成实验动物的DA能神经元变性、缺失。如B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂司立吉林(selegiline，deprenyl)可阻止甲基-苯基-四氢吡啶(MPTP)诱发的猴或小鼠PD综合征，高表达Cu/Zn-超氧化物歧化酶的转基因小鼠对MPTP毒性具有抵抗能力；铁鳌合剂去铁胺可对抗6-羟基多巴胺(6-OHDA)对DA能神经元的损伤作用；兴奋性氨基酸NMDA受体拮抗剂可保护黑质DA能神经元免遭MPP+的毒性作用。一些针对DA能神经元的神经营养因子,如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)被认为是PD保护性治疗的重要发展方向，特别是GDNF在临床前期试验研究中显示的强大效应尤为引人注目，有可能成为极具潜力的PD治疗药物。给药不便是神经营养因子进入临床的最大障碍，有些研究对此进行了探索。有人利用基因转移技术将GDNF基因导入黑质或纹状体，其表达产物同样具有保护性效应。但这一技术要真正走向临床仍有待完善。目前,正式进入临床试验的PD保护性治疗措施只有抗氧化剂；另有一些已用于PD临床治疗的药物,如DA受体激动剂、金刚烷胺在动物实验研究中被认为也具有神经保护性作用，但尚无相关的临床研究报道。
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司立吉林和维生素E治疗PD试验(DATATOP)是规模最大(800例)、历时最长(10年)的一项神经保护性治疗临床研究。试验结果表明,维生素E无效，司立吉林可延缓功能障碍的发展、推迟左旋多巴的应用、改善运动症状。在与复方左旋多巴或溴隐亭联合应用的安慰剂对照研究中，司立吉林可延缓统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分恶化速度，在经过2周清洗期的部分病人仍可观察到这一现象。类似的另一项研究发现，司立吉林与复方左旋多巴合用可减少左旋多巴剂量及症状波动的发生。一些学者据此认为司立吉林对PD可能具有保护性治疗效应。但也有不少人对此持有异议，其依据是一些研究提示司立吉林对远期运动功能、左旋多巴治疗并发症及患者寿命并无延长作用，甚至有一项研究认为，司立吉林加左旋多巴治疗组病人死亡率高于单用左旋多巴组，他们认为司立吉林没有长期持续效应，因而不具有保护作用，即使有一点保护作用也未能达到临床应用所要求的标准。
尽管如此，从有关司立吉林的临床试验研究结果来看，仍不能确定司立吉林是否真正具有神经保护性作用，因为，这些实验设计及试验结果的解释仍存在不少问题。
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三、 PD神经保护性治疗临床研究中的问题
双盲安慰剂对照研究仍是药效评估最有力的实验手段，但这一实验方法在解释疗效机制上并无多大帮助。像类似DATATOP这样的研究，在实验设计时曾假定司立吉林和维生素E对PD症状、体征没有短期效应，而是把运动功能障碍的出现，即需用左旋多巴治疗的时间早晚作为疗效评估的一个重要指标。但实际上司立吉林具有较弱的短期症状改善效应，常在用药1～3个月后即可观察到。这就导致实验结果的解释非常困难，司立吉林推迟左旋多巴的应用既可能是症状性治疗的结果，也可能是保护性治疗的结果，还可能是两者兼而有之。司立吉林与其他PD治疗药物联合应用试验中同样也存在这一问题，尽管对部分病人在试验终点曾停用所有PD治疗药物作疗效评估，但停药时间不便太长(最长2周)，这就难以排除残留药效及药物对DA代谢活动影响对疗效评估的干扰。此外，对那些病情较重的病人，即使是短期停药也是不太合适的。由此可见，神经保护性治疗的疗效评估应尽可能避免受到DA能药物治疗影响较大的指标，否则将难以区分疗效属症状性改善还是保护性治疗的结果。
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除症状性治疗效应干扰保护性治疗效应评价外，上述保护性治疗研究中还存在不少其他缺陷。如司立吉林对远期左旋多巴治疗并发征影响的研究结果来自开放实验，其结论的可靠性就值得商榷。还有司立吉林不影响远期运动功能障碍的研究结果，来自DATATOP试验的随访分析，但在研究起点两组病人的均一性就有较大差别，安慰剂对照组有不少病人在前期主要试验阶段由于需用左旋多巴就已退出试验，参与随访分析的人数明显少于司立吉林组，其病情严重程度也比司立吉林组轻。至于那项关于司立吉林加左旋多巴治疗组病人死亡率高于单用左旋多巴组的研究报道，在方法学和实验结果的统计处理上曾招致广泛批评，而且未得到另几项前瞻随机化研究的证实。
四、疗效评估指标的选择
1. 临床指标：根据18F-多巴(18F-DOPA)正电子发射断层扫描(PET)研究，运动迟缓似乎是最能体现PD黑质纹状体系统病变严重程度的临床表现，然而保护性治疗的运动迟缓改善效应可能缘于DA能活动增强，而非黑质DA能神经元变性延缓。如果把注意力放在那些DA能治疗效果不佳的症状和体征上，则有望更客观地反映保护性治疗的效果。这类症状与体征中最具代表性者当属姿势不稳和智能损害(痴呆)。
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姿势、步态异常与震颤、强直和运动迟缓一起被列为PD四大主征。平衡及步态异常的出现，常是病情发展易于识别的标志之一，且常呈进行性发展，对目前已有的多巴胺能治疗反应不佳。可推迟步态及平衡功能异常出现或可延缓其发展的治疗措施，更可能是通过保护性机制实现的。对DATATOP试验结果的进一步分析提示司立吉林有可能推迟病人“冻僵”(freezing)现象的出现。司立吉林是否能延缓“冻僵”的发展还需作前瞻性对照研究。
痴呆约见于40%的PD患者。在3～5年期的观察中，PD病人发生痴呆危险度大约是同年龄性别对照人群的4倍。PD病人发生痴呆的危险因素包括高龄、强直症状突出、无震颤。尚无阻止痴呆出现或延缓其发展的有效治疗。因此，对痴呆的疗效可作为PD神经保护性治疗试验一个有价值的评价指标。当然，在实际操作中，需要鉴别其他原因引起的痴呆。在疾病早期出现痴呆或以痴呆为主征的病人提示不典型的PD综合征，如路易体病(Lewy body disease)性痴呆或阿尔茨海默病(Alzheimer disease)性痴呆。
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2. 生物指标：PD神经保护性治疗研究面临的另一个突出问题是缺乏反映黑质细胞变性程度或病变速度的客观检查指标。有资料提示检测脑脊液、血、尿液中的DA代谢产物没有意义。CT及MRI脑扫描也无多大帮助。PET或单光子发射断层扫描(SPECT)作为新型功能影像检查手段，有望从影像学角度较客观地反映黑质-纹状体系统病变程度，为此项研究提供有价值的生物评价指标。
PET设备复杂昂贵，主要用于PD代谢功能显像，常用示踪剂为18F-DOPA和18F-DG(18F-脱氧葡萄糖)。18F-DOPA PET显像通过检测黑质DA能神经元摄取和代谢18F-DOPA的能力而反映病变的程度，在PD诊断、病情进展监测、细胞移植疗效评估等方面的研究中显示，有较高的敏感性及特异性。18F-DG PET显像由于敏感性及特异性均较差，应用价值不大。SPECT相对经济方便，主要用于PD多巴胺受体和多巴胺转运体(DAT)功能显像，前者常用示踪剂为123I-IBZP(特异性与D1受体结合)和123I-IBZM【左旋-2-羟基-6-甲氧基-N-(1-乙基-2-吡咯烷)甲基苯酰胺】，特异性与D2受体结合，后者常用示踪剂为可卡因系列衍生物，如123I或131I标记的β-CIT、IPCIT、FP-CIT、IPT等，另外，还有99mTc-TRODAT-1[2β-N，N-双(2-硫乙基)乙撑二胺基，3β-(4氯苯基)托烷]。目前，国内外均有一些研究提示123Iβ-CIT、123I-IP-CIT SPECT检查结果与黑质-纹状体系统病变程度有较好的相关性，敏感性接近18F-DOPA PET检测，123I-IBZM SPECT检查在早期诊断方面有一定应用价值，敏感性不及18F-DOPA PET检测和DAT功能SPECT检测，在反映病变程度上意义不大。总体而言，18F-DOPA PET及123Iβ-CIT、123I-IP-CIT SPECT功能显像技术在PD神经保护性治疗疗效评价方面应用前景较好，但这些技术的敏感性、特异性及可靠性还需进一步证实。
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五、 PD神经保护性治疗试验的发展方向
对病因及发病机制的深入研究将为PD的保护性治疗提供更有价值的干预线索。基础研究、临床前期研究仍是新型保护性治疗开放应用不可替代的环节。尽管临床试验费时、费力且费用高昂，但对于此项研究来说仍是必不可少的。利用新技术动态观察与PD有关的生物指标，将为临床试验提供强有力的帮助。
作者单位：陈生弟(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院神经科、帕金森病诊疗与研究中心)
陈先文(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院神经科、帕金森病诊疗与研究中心), 百拇医药
陈生弟 陈先文
关键词：神经保护治疗；帕金森病(PD) 就神经变性疾病而言，神经保护治疗指那些通过影响病因及发病机制而带来长期益处的干预措施，它应当能推迟发病或延缓病情的发展。目前，神经变性疾病的保护性治疗主要集中于帕金森病(PD)，尽管迄今尚无公认的成功先例，但仍有大量的基础研究及临床试验对此进行了有益的探索。一些基础研究提供了一些有价值的线索等待临床研究去证实，而临床试验中却存在一些不容忽视的问题有待克服。本文拟对此作一介绍。
一、PD神经保护性治疗的原理及途径
PD病因未明，可能与遗传、环境因素等多因素有关。目前，PD的保护性治疗并非直接针对病因，而是对发病机制中的某些中间环节进行干预，希望以此延缓疾病的发生和发展。有资料提示，多种机制参与PD的发病过程。这当中包括氧化应激、对神经毒的易患性、兴奋性氨基酸毒性作用、免疫因素及细胞凋亡等。铁及左旋多巴可能加剧上述机制的损伤效应。线粒体呼吸链及多巴胺(DA)转运系统缺陷可能是黑质DA能神经元功能异常的潜在位点。设想中的PD保护性治疗措施：抗氧化制剂、神经营养因子、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、Ca2+拮抗剂等。
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二、PD神经保护性治疗研究现状
已有的PD保护性治疗研究大多集中于动物实验。上面提及的各种保护性治疗措施均能不同程度地阻止或减轻神经毒物质和(或)轴突离断制成实验动物的DA能神经元变性、缺失。如B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂司立吉林(selegiline，deprenyl)可阻止甲基-苯基-四氢吡啶(MPTP)诱发的猴或小鼠PD综合征，高表达Cu/Zn-超氧化物歧化酶的转基因小鼠对MPTP毒性具有抵抗能力；铁鳌合剂去铁胺可对抗6-羟基多巴胺(6-OHDA)对DA能神经元的损伤作用；兴奋性氨基酸NMDA受体拮抗剂可保护黑质DA能神经元免遭MPP+的毒性作用。一些针对DA能神经元的神经营养因子,如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)被认为是PD保护性治疗的重要发展方向，特别是GDNF在临床前期试验研究中显示的强大效应尤为引人注目，有可能成为极具潜力的PD治疗药物。给药不便是神经营养因子进入临床的最大障碍，有些研究对此进行了探索。有人利用基因转移技术将GDNF基因导入黑质或纹状体，其表达产物同样具有保护性效应。但这一技术要真正走向临床仍有待完善。目前,正式进入临床试验的PD保护性治疗措施只有抗氧化剂；另有一些已用于PD临床治疗的药物,如DA受体激动剂、金刚烷胺在动物实验研究中被认为也具有神经保护性作用，但尚无相关的临床研究报道。
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司立吉林和维生素E治疗PD试验(DATATOP)是规模最大(800例)、历时最长(10年)的一项神经保护性治疗临床研究。试验结果表明,维生素E无效，司立吉林可延缓功能障碍的发展、推迟左旋多巴的应用、改善运动症状。在与复方左旋多巴或溴隐亭联合应用的安慰剂对照研究中，司立吉林可延缓统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分恶化速度，在经过2周清洗期的部分病人仍可观察到这一现象。类似的另一项研究发现，司立吉林与复方左旋多巴合用可减少左旋多巴剂量及症状波动的发生。一些学者据此认为司立吉林对PD可能具有保护性治疗效应。但也有不少人对此持有异议，其依据是一些研究提示司立吉林对远期运动功能、左旋多巴治疗并发症及患者寿命并无延长作用，甚至有一项研究认为，司立吉林加左旋多巴治疗组病人死亡率高于单用左旋多巴组，他们认为司立吉林没有长期持续效应，因而不具有保护作用，即使有一点保护作用也未能达到临床应用所要求的标准。
尽管如此，从有关司立吉林的临床试验研究结果来看，仍不能确定司立吉林是否真正具有神经保护性作用，因为，这些实验设计及试验结果的解释仍存在不少问题。
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三、 PD神经保护性治疗临床研究中的问题
双盲安慰剂对照研究仍是药效评估最有力的实验手段，但这一实验方法在解释疗效机制上并无多大帮助。像类似DATATOP这样的研究，在实验设计时曾假定司立吉林和维生素E对PD症状、体征没有短期效应，而是把运动功能障碍的出现，即需用左旋多巴治疗的时间早晚作为疗效评估的一个重要指标。但实际上司立吉林具有较弱的短期症状改善效应，常在用药1～3个月后即可观察到。这就导致实验结果的解释非常困难，司立吉林推迟左旋多巴的应用既可能是症状性治疗的结果，也可能是保护性治疗的结果，还可能是两者兼而有之。司立吉林与其他PD治疗药物联合应用试验中同样也存在这一问题，尽管对部分病人在试验终点曾停用所有PD治疗药物作疗效评估，但停药时间不便太长(最长2周)，这就难以排除残留药效及药物对DA代谢活动影响对疗效评估的干扰。此外，对那些病情较重的病人，即使是短期停药也是不太合适的。由此可见，神经保护性治疗的疗效评估应尽可能避免受到DA能药物治疗影响较大的指标，否则将难以区分疗效属症状性改善还是保护性治疗的结果。
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除症状性治疗效应干扰保护性治疗效应评价外，上述保护性治疗研究中还存在不少其他缺陷。如司立吉林对远期左旋多巴治疗并发征影响的研究结果来自开放实验，其结论的可靠性就值得商榷。还有司立吉林不影响远期运动功能障碍的研究结果，来自DATATOP试验的随访分析，但在研究起点两组病人的均一性就有较大差别，安慰剂对照组有不少病人在前期主要试验阶段由于需用左旋多巴就已退出试验，参与随访分析的人数明显少于司立吉林组，其病情严重程度也比司立吉林组轻。至于那项关于司立吉林加左旋多巴治疗组病人死亡率高于单用左旋多巴组的研究报道，在方法学和实验结果的统计处理上曾招致广泛批评，而且未得到另几项前瞻随机化研究的证实。
四、疗效评估指标的选择
1. 临床指标：根据18F-多巴(18F-DOPA)正电子发射断层扫描(PET)研究，运动迟缓似乎是最能体现PD黑质纹状体系统病变严重程度的临床表现，然而保护性治疗的运动迟缓改善效应可能缘于DA能活动增强，而非黑质DA能神经元变性延缓。如果把注意力放在那些DA能治疗效果不佳的症状和体征上，则有望更客观地反映保护性治疗的效果。这类症状与体征中最具代表性者当属姿势不稳和智能损害(痴呆)。
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姿势、步态异常与震颤、强直和运动迟缓一起被列为PD四大主征。平衡及步态异常的出现，常是病情发展易于识别的标志之一，且常呈进行性发展，对目前已有的多巴胺能治疗反应不佳。可推迟步态及平衡功能异常出现或可延缓其发展的治疗措施，更可能是通过保护性机制实现的。对DATATOP试验结果的进一步分析提示司立吉林有可能推迟病人“冻僵”(freezing)现象的出现。司立吉林是否能延缓“冻僵”的发展还需作前瞻性对照研究。
痴呆约见于40%的PD患者。在3～5年期的观察中，PD病人发生痴呆危险度大约是同年龄性别对照人群的4倍。PD病人发生痴呆的危险因素包括高龄、强直症状突出、无震颤。尚无阻止痴呆出现或延缓其发展的有效治疗。因此，对痴呆的疗效可作为PD神经保护性治疗试验一个有价值的评价指标。当然，在实际操作中，需要鉴别其他原因引起的痴呆。在疾病早期出现痴呆或以痴呆为主征的病人提示不典型的PD综合征，如路易体病(Lewy body disease)性痴呆或阿尔茨海默病(Alzheimer disease)性痴呆。
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2. 生物指标：PD神经保护性治疗研究面临的另一个突出问题是缺乏反映黑质细胞变性程度或病变速度的客观检查指标。有资料提示检测脑脊液、血、尿液中的DA代谢产物没有意义。CT及MRI脑扫描也无多大帮助。PET或单光子发射断层扫描(SPECT)作为新型功能影像检查手段，有望从影像学角度较客观地反映黑质-纹状体系统病变程度，为此项研究提供有价值的生物评价指标。
PET设备复杂昂贵，主要用于PD代谢功能显像，常用示踪剂为18F-DOPA和18F-DG(18F-脱氧葡萄糖)。18F-DOPA PET显像通过检测黑质DA能神经元摄取和代谢18F-DOPA的能力而反映病变的程度，在PD诊断、病情进展监测、细胞移植疗效评估等方面的研究中显示，有较高的敏感性及特异性。18F-DG PET显像由于敏感性及特异性均较差，应用价值不大。SPECT相对经济方便，主要用于PD多巴胺受体和多巴胺转运体(DAT)功能显像，前者常用示踪剂为123I-IBZP(特异性与D1受体结合)和123I-IBZM【左旋-2-羟基-6-甲氧基-N-(1-乙基-2-吡咯烷)甲基苯酰胺】，特异性与D2受体结合，后者常用示踪剂为可卡因系列衍生物，如123I或131I标记的β-CIT、IPCIT、FP-CIT、IPT等，另外，还有99mTc-TRODAT-1[2β-N，N-双(2-硫乙基)乙撑二胺基，3β-(4氯苯基)托烷]。目前，国内外均有一些研究提示123Iβ-CIT、123I-IP-CIT SPECT检查结果与黑质-纹状体系统病变程度有较好的相关性，敏感性接近18F-DOPA PET检测，123I-IBZM SPECT检查在早期诊断方面有一定应用价值，敏感性不及18F-DOPA PET检测和DAT功能SPECT检测，在反映病变程度上意义不大。总体而言，18F-DOPA PET及123Iβ-CIT、123I-IP-CIT SPECT功能显像技术在PD神经保护性治疗疗效评价方面应用前景较好，但这些技术的敏感性、特异性及可靠性还需进一步证实。
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五、 PD神经保护性治疗试验的发展方向
对病因及发病机制的深入研究将为PD的保护性治疗提供更有价值的干预线索。基础研究、临床前期研究仍是新型保护性治疗开放应用不可替代的环节。尽管临床试验费时、费力且费用高昂，但对于此项研究来说仍是必不可少的。利用新技术动态观察与PD有关的生物指标，将为临床试验提供强有力的帮助。
作者单位：陈生弟(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院神经科、帕金森病诊疗与研究中心)
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