关注产科领域瘦素的研究
关注产科领域瘦素的研究
刘庸
关键词：瘦素；生殖；妊娠 1994年，Zhang等成功地克隆了肥胖基因(Ob)及人类的同源序列, 其编码蛋白产物称为瘦素(leptin)。瘦素的发现为体内能量代谢和脂肪沉积机理的研究开辟了新的领域, 引起各国学者的注意。在以后的5年多时间里, 已有逾千篇论文发表。国内自1996年也开始了对瘦素的研究。随着研究的不断深入，发现瘦素的作用不仅可调节体内的能量代谢和脂肪沉积, 而且具有更为广泛的作用，其中瘦素与生殖和妊娠的关系就是一个十分重要的方面。
一、瘦素的概况及与人类体重的关系
(一)瘦素的概况
瘦素是肥胖基因的蛋白产物。人类的肥胖基因位于7q31, 长约20 Kb，含3个外显子和2个内显子。肥胖基因蛋白由167个氨基酸组成, 其N端为由21个氨基酸组成的信号肽, C端有二硫键桥, 是保持其稳定性和生物活性的关键部位。肥胖基因蛋白在分泌入血的过程中, 去除其信号肽形成瘦素。成熟的瘦素含146个氨基酸，相对分子质量16 000，具有强亲水性。人和鼠的瘦素氨基酸序列有84%的同源性。分泌到血液中的瘦素大部分与血清蛋白结合而被运输。在人类至少有两种瘦素结合蛋白,相对分子质量分别为176 000和240 000， 但估计只有游离的瘦素才表现出生物学活性。瘦素受体属I类细胞因子受体家族，相对分子质量约为80 000～100 000。目前，已确定的有3种亚型，即Ob-Ra、Ob-Rb和Ob-Re。肥胖基因-Re是可溶性受体, 与瘦素有很强的亲和力；而肥胖基因-Rb可造成严重的瘦素抵抗。现已证明，下丘脑、垂体、胰岛、睾丸、附睾、卵巢、子宫内膜、胎盘、心、肾以及造血细胞均有瘦素受体表达。瘦素主要作用于中枢和外周两个部分, 影响机体的代谢。瘦素与神经内分泌系统之间形成了一个双向闭合环路, 一方面瘦素作用于下丘脑、胰腺、甲状腺、肾上腺和性腺；另一方面, 又接受这些神经内分泌器官的负反馈调节, 发挥其调节机体能量代谢的生理功能。
, 百拇医药
最初的研究曾认为，白色脂肪细胞是瘦素的唯一来源, 但随后的研究表明并非如此。Senaris、Henson、Dotsch 和Sagawa的研究分别证明，胎盘和葡萄胎的滋养细胞, 以及人工培养的绒毛膜癌细胞均可以产生并分泌瘦素；Smith-Kirwin的研究证明，乳腺上皮细胞也能分泌瘦素，Weisner甚至认为部分血循环中的瘦素可能来自脑组织。这些发现说明, 瘦素与妊娠、胎儿的生长发育以及产后哺乳都有密切的关系。
(二)瘦素与体重的关系
迄今的研究证明，瘦素是重要的体重调节因子, 其对能量代谢和脂肪沉积的调节作用, 主要通过胰岛素-瘦素-神经肽Y(NYP)反馈系统实现。进食后, 胰岛素在促进葡萄糖氧化和脂质蓄积中起主要作用；而食物吸收后, 瘦素在刺激脂肪氧化中起主要作用。胰岛素刺激脂肪组织产生并分泌瘦素, 瘦素的增加又抑制下丘脑NYP分泌, 从而导致食欲降低、能量消耗增大和脂肪沉积减少，同时血胰岛素水平降低。当这一机理被破坏, 即可导致肥胖的发生。但在一些肥胖动物的个体中，还存在瘦素抵抗现象, 表明肥胖基因下游表达存在障碍。在人类肥胖者不存在肥胖基因突变和瘦素缺乏, 相反人类肥胖者血清瘦素是正常人的3倍, 而且瘦素水平与肌体脂肪百分比及体重指数呈高度的正相关, 说明人类肥胖者也存在瘦素抵抗现象。由于大多数肥胖者未能查到肥胖基因变异, 推测这种瘦素抵抗现象在人类肥胖发生中起重要作用。Caro认为, 人类肥胖者中，瘦素进入大脑组织速度减慢可能是瘦素抵抗的机理之一, 即人类瘦素抵抗不是下丘脑瘦素信号传递障碍, 而是瘦素转运入脑脊液的障碍所致。值得注意的是, 瘦素可影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能。瘦素水平过低可削弱下丘脑功能, 引起性功能低下；而高水平的瘦素可减弱卵泡细胞对促卵泡激素(FSH)刺激的敏感性。在下丘脑, 瘦素与受体结合后, 抑制NYP的合成与释放, 从而激活促性腺素释放激素(GnRH)神经元活动，加速性成熟。此外,瘦素缺乏可导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症, 从而对多囊卵巢综合征的发生也有一定的作用。
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二、产科领域瘦素研究的现状
(一)瘦素与正常妊娠
Senaris首先证明胎盘滋养细胞可以产生和分泌瘦素，而且胎盘来源的瘦素与脂肪分泌的瘦素是一致的。这样, 妊娠妇女血中的瘦素可能来自孕妇脂肪和胎盘两个方面, 从而使妊娠期瘦素的作用变得比较复杂。多数报道在妊娠期随着妊娠的进展, 孕妇血浆中的瘦素水平逐渐增加, 在妊娠中期达高峰, 以后逐渐下降至分娩前水平，但仍保持这一高水平, 产后迅速降至正常非妊娠水平。但也有报道认为，正常妊娠妇女血浆中瘦素水平直到妊娠晚期才达高峰。妊娠期妇女血中瘦素增加可能主要来源于胎盘, 产后妇女血中瘦素水平迅速降至正常可以部分的说明这一现象。但Henson报道，胎盘瘦素 mRNA的表达却是随妊娠的进展而逐渐减少, 这一结果与血中瘦素逐渐增加的现象不符。该作者认为，可能是由于：(1)随妊娠进展，胎盘中瘦素 mRNA的表达逐渐减少, 但滋养细胞分泌的总量逐渐增多；(2)随妊娠进展，孕妇的脂肪量增加, 而且逐渐增加的雌激素可刺激瘦素的分泌；(3)随妊娠的进展，血中瘦素结合蛋白逐渐增加。妊娠期孕妇血中瘦素的功能还不明了, 孕妇血瘦素水平与胎儿生长发育的关系也不明确。多数报道认为，孕妇血瘦素水平与新生儿出生体重无关, 但也有报道两者呈明显正相关者。
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(二)瘦素与妊娠高血压综合征
妊娠高血压综合征(妊高征)与肥胖有共同的病理生理特征, 即脂肪代谢障碍、葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗, 而这些异常的病理生理状态都可能与瘦素有关。McCarthy观察到在妊高征时, 孕妇血中瘦素水平增高, 而增高的瘦素主要是来自胎盘。此外, 先兆子痫时由于肾功能障碍使瘦素的排出减少、血液浓缩和血容量减少，也可能是血中瘦素水平增加的原因。Dotsch的观察表明, 在先兆子痫时胎盘产生的瘦素逐渐增加, 而增加的胎盘瘦素通过旁分泌的作用使胎盘NYP mRNA的表达被抑制。NYP可通过NYP-Y1受体成为潜在的血管扩张剂, 而且 NYP还可通过NYP-Y1 和NYP-Y5受体促进胎盘的生长, 但胎盘NYP不影响孕妇血和胎儿血中NYP的浓度。在妊娠末3个月胎盘瘦素更为重要, 增加的瘦素可通过瘦素-NYP机理减少胎盘血流, 并导致胎盘缺氧, 从而可能参与先兆子痫的发生。Mise则认为, 妊高征时胎盘缺氧是胎盘合成瘦素增加的原因之一。
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(三)瘦素与胎儿生长发育
由于瘦素是调节能量代谢和脂肪沉积的重要因素, 因而瘦素与胎儿生长发育以及胎儿生长发育迟缓(IUGR)形成的关系自然是引人注目的问题。Jaquet指出, 从妊娠第18周开始即可从脐静脉或脐动脉血中测到瘦素, 而且分娩时脐血瘦素水平与胎儿出生体重和体重指数明显相关。胎儿血中的瘦素水平取决于胎儿脂肪的沉积程度, 而与胎盘重量无关, 表示脐血中的瘦素来自胎儿本身。孕妇血瘦素水平与胎儿瘦素水平和新生儿出生体重也无关。Schubring观察到, 脐动脉血瘦素水平高于脐静脉血, 因而推测脐血中的瘦素来自胎儿本身较来自胎盘的多；而由于羊水中瘦素与孕妇血瘦素呈明显正相关, 故推测羊水瘦素主要来自母体。此外, 分娩时孕妇体重指数和体重与血瘦素不相关, 说明在妊娠时孕妇脂肪代谢的调节形式与非妊娠时不同；新生儿瘦素的内分泌调节机理与成人也不一样。Gery报道, 妊娠10～20周时孕妇血瘦素水平与脐血瘦素、胎盘重量、新生儿出生体重以及胎儿生长发育指标均明显相关。这是由于瘦素可反映机体的脂肪量, 而且很早即可从胎儿血中测到瘦素, 所以早期妊娠时血中的瘦素水平可能与以后的胎儿生长发育有关。胎儿性别与脐血中瘦素水平的关系尚有争论。有人认为女性高于男性, 而也有人认为脐血中的瘦素水平没有性别的差异。关于这一问题，还需要做更多的研究。多数报道表明, IUGR时孕妇血及脐血中瘦素水平明显降低。低出生体重儿和吸烟孕妇血中的瘦素水平均降低, 而这一现象在早产时更为明显。孕妇吸烟可降低脐血中瘦素水平, 并与吸烟量呈剂量反应关系。因此, 瘦素水平降低可能是吸烟孕妇所生新生儿神经内分泌障碍的因素之一。
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(四)瘦素与乳腺发育和乳汁分泌
Smith-Kirwin等发现，人乳腺上皮细胞可以表达和分泌瘦素, 而且在乳汁中含有高水平的瘦素, 而在脱脂乳中则没有。说明瘦素参与乳腺发育和乳汁分泌的调节。在哺乳妇女的初乳和(或)成乳中可检测到瘦素, 这被认为具有潜在的调节新生儿摄食的作用。这些结果提示我们, 瘦素不仅对胎儿的生长发育有关, 而且与产后哺乳和新生儿的生长发育也有关。
(五)瘦素与不孕症
在动物实验中表明, 瘦素可影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能, 是促成青春期的重要因素。肥胖小鼠瘦素水平的极度低下可能是造成不孕或不育的原因, 肥胖的雌性和雄性不育小鼠应用瘦素后可恢复受孕能力。此外, 肥胖小鼠通过胰岛素抵抗机理，参与多囊卵巢综合征的发病，并导致不孕症。但Plant认为, 循环中的瘦素不是雄性恒河猴青春期的启动因子, 在人类也未见到用瘦素治疗不孕(或不育)的报道。这些结果提示, 不同种属瘦素对性腺的作用可能不同。因此, 在小鼠得到的实验结果, 在人类是否适用还有待证明。
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三、值得注意的几个问题
(一)重视基础研究
瘦素的发现仅5年多的时间, 虽然各国学者进行了大量的基础与临床方面的研究, 但对瘦素及其受体的结构与功能、影响瘦素产生和分泌的因素、瘦素的作用方式(包括内分泌、自分泌、旁分泌), 以及其与其他神经内分泌的关系等方面还有很多不明之处。如已证明胎盘瘦素可通过旁分泌形式抑制胎盘NYP的表达, 但瘦素是否存在自分泌的调节方式还未见报道。再如，已知瘦素通过与其受体的结合起作用, 而且在不同的组织器官中所起作用也不相同。Wang等证明, 鼠瘦素对体内不同组织的糖利用的调节方式不同, 对棕色脂肪和骨骼肌是刺激糖的利用, 而对白色脂肪则是抑制糖的利用, 即瘦素对糖利用和耗氧作用具有组织的特异性。此外, 有关瘦素受体的类型、结构、分布以及作用方式等还有待于进一步的研究。已知瘦素受体与白细胞介素6(IL-6)受体等有共享的130 gp亚单位, 其与这类细胞因子及其受体的关系也是值得关注的问题。
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(二)严格实验室管理
瘦素检测方法包括组织细胞的瘦素 mRNA的表达和体液瘦素测定两大类。这两者表示的意义不同。单有瘦素 mRNA的表达还不能说明有瘦素分泌, 最好同时用原位杂交的方法进行检测。已知在血中瘦素有两种存在方式, 即结合瘦素与游离瘦素。目前文献报道的主要是总瘦素的测定, 而游离瘦素可能更具有临床意义。此外, 瘦素受体的检测, 特别是可溶性受体的测定, 可能为我们提供重要的信息, 应引起我们的重视。体液(包括血浆、血清以及脑脊液)中的瘦素测定多用放射免疫测定法(RIA)和酶联免疫吸附试验法(ELISA)。这两种方法测定瘦素的结果显示，两者有明显的相关性(r=0.957, P<0.001)。单克隆抗体双位点夹心ELISA测定法较RIA法灵敏度高, 两种方法测定结果的总体相关性良好(r= 0.99), 但在低水平(<3 μg/L)血浆和脑脊液中测定的绝对值明显低于RIA法, 相关性也较差(r=0.75)。由于各种不同实验系统的差异, 实验方法的标准化和实验室内的质量控制就成为十分重要的问题。因此, 在实验方法尚未标准化之前, 应慎重的选择实验系统。
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(三)正确评价其临床意义
首先, 目前的研究多为动物实验和离体实验, 而动物实验的结果是否适用于人类应取慎重的态度。一个明显的例证是瘦素与肥胖的关系。对小鼠, 瘦素是作为饱食信号作用于下丘脑, 抑制食欲, 减少摄食, 促进能量代谢, 最终调节体内的脂肪含量。但在人类, 可能由于瘦素抵抗作用, 更多的是标志体内脂肪的含量。再如, 对动物瘦素可通过瘦素-NYP轴调节生殖, 即所谓的营养-生殖轴, 但在人类是否具有同样的机理是值得探讨的。总之, 动物实验的结果在人类是否适用, 还需要作进一步的证明。其次, 由于胎盘和乳腺上皮均能产生和分泌瘦素, 所以在妊娠时瘦素的变化及其作用可能与非妊娠时不同。此外, 胚胎时期胎儿体内瘦素的来源、分布以及作用可能与成人也不一样。这些都是应该进一步探讨的课题。
总之,瘦素与生殖和妊娠的关系十分密切, 目前的研究只是刚刚开始, 很多问题有待于进一步研究。在产科领域内, 通过对瘦素的深入研究, 可能使我们对某些不孕症的原因、妊娠期孕妇的机体代谢和某些并发症(如妊高征、妊娠合并糖尿病)的发病机理和IUGR的发生, 以及乳腺发育、乳汁分泌和产后哺乳等很多问题有更深入的了解。至于瘦素能否作为某些疾病的诊断和治疗的手段, 则需要更多的资料证明。对此, 应采取十分慎重的态度。
作者单位：刘庸(300203 天津医科大学中心实验室), 百拇医药
刘庸
关键词：瘦素；生殖；妊娠 1994年，Zhang等成功地克隆了肥胖基因(Ob)及人类的同源序列, 其编码蛋白产物称为瘦素(leptin)。瘦素的发现为体内能量代谢和脂肪沉积机理的研究开辟了新的领域, 引起各国学者的注意。在以后的5年多时间里, 已有逾千篇论文发表。国内自1996年也开始了对瘦素的研究。随着研究的不断深入，发现瘦素的作用不仅可调节体内的能量代谢和脂肪沉积, 而且具有更为广泛的作用，其中瘦素与生殖和妊娠的关系就是一个十分重要的方面。
一、瘦素的概况及与人类体重的关系
(一)瘦素的概况
瘦素是肥胖基因的蛋白产物。人类的肥胖基因位于7q31, 长约20 Kb，含3个外显子和2个内显子。肥胖基因蛋白由167个氨基酸组成, 其N端为由21个氨基酸组成的信号肽, C端有二硫键桥, 是保持其稳定性和生物活性的关键部位。肥胖基因蛋白在分泌入血的过程中, 去除其信号肽形成瘦素。成熟的瘦素含146个氨基酸，相对分子质量16 000，具有强亲水性。人和鼠的瘦素氨基酸序列有84%的同源性。分泌到血液中的瘦素大部分与血清蛋白结合而被运输。在人类至少有两种瘦素结合蛋白,相对分子质量分别为176 000和240 000， 但估计只有游离的瘦素才表现出生物学活性。瘦素受体属I类细胞因子受体家族，相对分子质量约为80 000～100 000。目前，已确定的有3种亚型，即Ob-Ra、Ob-Rb和Ob-Re。肥胖基因-Re是可溶性受体, 与瘦素有很强的亲和力；而肥胖基因-Rb可造成严重的瘦素抵抗。现已证明，下丘脑、垂体、胰岛、睾丸、附睾、卵巢、子宫内膜、胎盘、心、肾以及造血细胞均有瘦素受体表达。瘦素主要作用于中枢和外周两个部分, 影响机体的代谢。瘦素与神经内分泌系统之间形成了一个双向闭合环路, 一方面瘦素作用于下丘脑、胰腺、甲状腺、肾上腺和性腺；另一方面, 又接受这些神经内分泌器官的负反馈调节, 发挥其调节机体能量代谢的生理功能。
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最初的研究曾认为，白色脂肪细胞是瘦素的唯一来源, 但随后的研究表明并非如此。Senaris、Henson、Dotsch 和Sagawa的研究分别证明，胎盘和葡萄胎的滋养细胞, 以及人工培养的绒毛膜癌细胞均可以产生并分泌瘦素；Smith-Kirwin的研究证明，乳腺上皮细胞也能分泌瘦素，Weisner甚至认为部分血循环中的瘦素可能来自脑组织。这些发现说明, 瘦素与妊娠、胎儿的生长发育以及产后哺乳都有密切的关系。
(二)瘦素与体重的关系
迄今的研究证明，瘦素是重要的体重调节因子, 其对能量代谢和脂肪沉积的调节作用, 主要通过胰岛素-瘦素-神经肽Y(NYP)反馈系统实现。进食后, 胰岛素在促进葡萄糖氧化和脂质蓄积中起主要作用；而食物吸收后, 瘦素在刺激脂肪氧化中起主要作用。胰岛素刺激脂肪组织产生并分泌瘦素, 瘦素的增加又抑制下丘脑NYP分泌, 从而导致食欲降低、能量消耗增大和脂肪沉积减少，同时血胰岛素水平降低。当这一机理被破坏, 即可导致肥胖的发生。但在一些肥胖动物的个体中，还存在瘦素抵抗现象, 表明肥胖基因下游表达存在障碍。在人类肥胖者不存在肥胖基因突变和瘦素缺乏, 相反人类肥胖者血清瘦素是正常人的3倍, 而且瘦素水平与肌体脂肪百分比及体重指数呈高度的正相关, 说明人类肥胖者也存在瘦素抵抗现象。由于大多数肥胖者未能查到肥胖基因变异, 推测这种瘦素抵抗现象在人类肥胖发生中起重要作用。Caro认为, 人类肥胖者中，瘦素进入大脑组织速度减慢可能是瘦素抵抗的机理之一, 即人类瘦素抵抗不是下丘脑瘦素信号传递障碍, 而是瘦素转运入脑脊液的障碍所致。值得注意的是, 瘦素可影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能。瘦素水平过低可削弱下丘脑功能, 引起性功能低下；而高水平的瘦素可减弱卵泡细胞对促卵泡激素(FSH)刺激的敏感性。在下丘脑, 瘦素与受体结合后, 抑制NYP的合成与释放, 从而激活促性腺素释放激素(GnRH)神经元活动，加速性成熟。此外,瘦素缺乏可导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症, 从而对多囊卵巢综合征的发生也有一定的作用。
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二、产科领域瘦素研究的现状
(一)瘦素与正常妊娠
Senaris首先证明胎盘滋养细胞可以产生和分泌瘦素，而且胎盘来源的瘦素与脂肪分泌的瘦素是一致的。这样, 妊娠妇女血中的瘦素可能来自孕妇脂肪和胎盘两个方面, 从而使妊娠期瘦素的作用变得比较复杂。多数报道在妊娠期随着妊娠的进展, 孕妇血浆中的瘦素水平逐渐增加, 在妊娠中期达高峰, 以后逐渐下降至分娩前水平，但仍保持这一高水平, 产后迅速降至正常非妊娠水平。但也有报道认为，正常妊娠妇女血浆中瘦素水平直到妊娠晚期才达高峰。妊娠期妇女血中瘦素增加可能主要来源于胎盘, 产后妇女血中瘦素水平迅速降至正常可以部分的说明这一现象。但Henson报道，胎盘瘦素 mRNA的表达却是随妊娠的进展而逐渐减少, 这一结果与血中瘦素逐渐增加的现象不符。该作者认为，可能是由于：(1)随妊娠进展，胎盘中瘦素 mRNA的表达逐渐减少, 但滋养细胞分泌的总量逐渐增多；(2)随妊娠进展，孕妇的脂肪量增加, 而且逐渐增加的雌激素可刺激瘦素的分泌；(3)随妊娠的进展，血中瘦素结合蛋白逐渐增加。妊娠期孕妇血中瘦素的功能还不明了, 孕妇血瘦素水平与胎儿生长发育的关系也不明确。多数报道认为，孕妇血瘦素水平与新生儿出生体重无关, 但也有报道两者呈明显正相关者。
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(二)瘦素与妊娠高血压综合征
妊娠高血压综合征(妊高征)与肥胖有共同的病理生理特征, 即脂肪代谢障碍、葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗, 而这些异常的病理生理状态都可能与瘦素有关。McCarthy观察到在妊高征时, 孕妇血中瘦素水平增高, 而增高的瘦素主要是来自胎盘。此外, 先兆子痫时由于肾功能障碍使瘦素的排出减少、血液浓缩和血容量减少，也可能是血中瘦素水平增加的原因。Dotsch的观察表明, 在先兆子痫时胎盘产生的瘦素逐渐增加, 而增加的胎盘瘦素通过旁分泌的作用使胎盘NYP mRNA的表达被抑制。NYP可通过NYP-Y1受体成为潜在的血管扩张剂, 而且 NYP还可通过NYP-Y1 和NYP-Y5受体促进胎盘的生长, 但胎盘NYP不影响孕妇血和胎儿血中NYP的浓度。在妊娠末3个月胎盘瘦素更为重要, 增加的瘦素可通过瘦素-NYP机理减少胎盘血流, 并导致胎盘缺氧, 从而可能参与先兆子痫的发生。Mise则认为, 妊高征时胎盘缺氧是胎盘合成瘦素增加的原因之一。
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(三)瘦素与胎儿生长发育
由于瘦素是调节能量代谢和脂肪沉积的重要因素, 因而瘦素与胎儿生长发育以及胎儿生长发育迟缓(IUGR)形成的关系自然是引人注目的问题。Jaquet指出, 从妊娠第18周开始即可从脐静脉或脐动脉血中测到瘦素, 而且分娩时脐血瘦素水平与胎儿出生体重和体重指数明显相关。胎儿血中的瘦素水平取决于胎儿脂肪的沉积程度, 而与胎盘重量无关, 表示脐血中的瘦素来自胎儿本身。孕妇血瘦素水平与胎儿瘦素水平和新生儿出生体重也无关。Schubring观察到, 脐动脉血瘦素水平高于脐静脉血, 因而推测脐血中的瘦素来自胎儿本身较来自胎盘的多；而由于羊水中瘦素与孕妇血瘦素呈明显正相关, 故推测羊水瘦素主要来自母体。此外, 分娩时孕妇体重指数和体重与血瘦素不相关, 说明在妊娠时孕妇脂肪代谢的调节形式与非妊娠时不同；新生儿瘦素的内分泌调节机理与成人也不一样。Gery报道, 妊娠10～20周时孕妇血瘦素水平与脐血瘦素、胎盘重量、新生儿出生体重以及胎儿生长发育指标均明显相关。这是由于瘦素可反映机体的脂肪量, 而且很早即可从胎儿血中测到瘦素, 所以早期妊娠时血中的瘦素水平可能与以后的胎儿生长发育有关。胎儿性别与脐血中瘦素水平的关系尚有争论。有人认为女性高于男性, 而也有人认为脐血中的瘦素水平没有性别的差异。关于这一问题，还需要做更多的研究。多数报道表明, IUGR时孕妇血及脐血中瘦素水平明显降低。低出生体重儿和吸烟孕妇血中的瘦素水平均降低, 而这一现象在早产时更为明显。孕妇吸烟可降低脐血中瘦素水平, 并与吸烟量呈剂量反应关系。因此, 瘦素水平降低可能是吸烟孕妇所生新生儿神经内分泌障碍的因素之一。
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(四)瘦素与乳腺发育和乳汁分泌
Smith-Kirwin等发现，人乳腺上皮细胞可以表达和分泌瘦素, 而且在乳汁中含有高水平的瘦素, 而在脱脂乳中则没有。说明瘦素参与乳腺发育和乳汁分泌的调节。在哺乳妇女的初乳和(或)成乳中可检测到瘦素, 这被认为具有潜在的调节新生儿摄食的作用。这些结果提示我们, 瘦素不仅对胎儿的生长发育有关, 而且与产后哺乳和新生儿的生长发育也有关。
(五)瘦素与不孕症
在动物实验中表明, 瘦素可影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能, 是促成青春期的重要因素。肥胖小鼠瘦素水平的极度低下可能是造成不孕或不育的原因, 肥胖的雌性和雄性不育小鼠应用瘦素后可恢复受孕能力。此外, 肥胖小鼠通过胰岛素抵抗机理，参与多囊卵巢综合征的发病，并导致不孕症。但Plant认为, 循环中的瘦素不是雄性恒河猴青春期的启动因子, 在人类也未见到用瘦素治疗不孕(或不育)的报道。这些结果提示, 不同种属瘦素对性腺的作用可能不同。因此, 在小鼠得到的实验结果, 在人类是否适用还有待证明。
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三、值得注意的几个问题
(一)重视基础研究
瘦素的发现仅5年多的时间, 虽然各国学者进行了大量的基础与临床方面的研究, 但对瘦素及其受体的结构与功能、影响瘦素产生和分泌的因素、瘦素的作用方式(包括内分泌、自分泌、旁分泌), 以及其与其他神经内分泌的关系等方面还有很多不明之处。如已证明胎盘瘦素可通过旁分泌形式抑制胎盘NYP的表达, 但瘦素是否存在自分泌的调节方式还未见报道。再如，已知瘦素通过与其受体的结合起作用, 而且在不同的组织器官中所起作用也不相同。Wang等证明, 鼠瘦素对体内不同组织的糖利用的调节方式不同, 对棕色脂肪和骨骼肌是刺激糖的利用, 而对白色脂肪则是抑制糖的利用, 即瘦素对糖利用和耗氧作用具有组织的特异性。此外, 有关瘦素受体的类型、结构、分布以及作用方式等还有待于进一步的研究。已知瘦素受体与白细胞介素6(IL-6)受体等有共享的130 gp亚单位, 其与这类细胞因子及其受体的关系也是值得关注的问题。
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(二)严格实验室管理
瘦素检测方法包括组织细胞的瘦素 mRNA的表达和体液瘦素测定两大类。这两者表示的意义不同。单有瘦素 mRNA的表达还不能说明有瘦素分泌, 最好同时用原位杂交的方法进行检测。已知在血中瘦素有两种存在方式, 即结合瘦素与游离瘦素。目前文献报道的主要是总瘦素的测定, 而游离瘦素可能更具有临床意义。此外, 瘦素受体的检测, 特别是可溶性受体的测定, 可能为我们提供重要的信息, 应引起我们的重视。体液(包括血浆、血清以及脑脊液)中的瘦素测定多用放射免疫测定法(RIA)和酶联免疫吸附试验法(ELISA)。这两种方法测定瘦素的结果显示，两者有明显的相关性(r=0.957, P<0.001)。单克隆抗体双位点夹心ELISA测定法较RIA法灵敏度高, 两种方法测定结果的总体相关性良好(r= 0.99), 但在低水平(<3 μg/L)血浆和脑脊液中测定的绝对值明显低于RIA法, 相关性也较差(r=0.75)。由于各种不同实验系统的差异, 实验方法的标准化和实验室内的质量控制就成为十分重要的问题。因此, 在实验方法尚未标准化之前, 应慎重的选择实验系统。
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(三)正确评价其临床意义
首先, 目前的研究多为动物实验和离体实验, 而动物实验的结果是否适用于人类应取慎重的态度。一个明显的例证是瘦素与肥胖的关系。对小鼠, 瘦素是作为饱食信号作用于下丘脑, 抑制食欲, 减少摄食, 促进能量代谢, 最终调节体内的脂肪含量。但在人类, 可能由于瘦素抵抗作用, 更多的是标志体内脂肪的含量。再如, 对动物瘦素可通过瘦素-NYP轴调节生殖, 即所谓的营养-生殖轴, 但在人类是否具有同样的机理是值得探讨的。总之, 动物实验的结果在人类是否适用, 还需要作进一步的证明。其次, 由于胎盘和乳腺上皮均能产生和分泌瘦素, 所以在妊娠时瘦素的变化及其作用可能与非妊娠时不同。此外, 胚胎时期胎儿体内瘦素的来源、分布以及作用可能与成人也不一样。这些都是应该进一步探讨的课题。
总之,瘦素与生殖和妊娠的关系十分密切, 目前的研究只是刚刚开始, 很多问题有待于进一步研究。在产科领域内, 通过对瘦素的深入研究, 可能使我们对某些不孕症的原因、妊娠期孕妇的机体代谢和某些并发症(如妊高征、妊娠合并糖尿病)的发病机理和IUGR的发生, 以及乳腺发育、乳汁分泌和产后哺乳等很多问题有更深入的了解。至于瘦素能否作为某些疾病的诊断和治疗的手段, 则需要更多的资料证明。对此, 应采取十分慎重的态度。
作者单位：刘庸(300203 天津医科大学中心实验室), 百拇医药