胰岛素抵抗与妊娠高血压综合征发病的关系
胰岛素抵抗与妊娠高血压综合征发病的关系
徐先明 乔敏 江明礼
摘 要 目的 探讨胰岛素抵抗与妊娠高血压综合征(妊高征)发病的关系。方法 选取1998年在上海市第一人民医院进行产前妊娠期糖尿病筛选异常的199例孕妇为研究对象，进行75 g葡萄糖耐量试验，同时进行胰岛素释放试验，计算胰岛素曲线下面积及胰岛素敏感性指数，并随访至妊娠晚期发生妊高征的情况，比较199例孕妇中，发生妊高征者和血压正常者胰岛素敏感性的差异。结果 (1)妊高征发病有39例，空腹血糖为(4.2±0.7)mmol/L，空腹胰岛素为(107.8±48.8)pmol/L，胰岛素敏感性指数为-3.25±0.27。血压正常的孕妇160例，空腹血糖为(3.8±0.7)mmol/L，空腹胰岛素为(50.4±40.5)pmol/L，胰岛素敏感性指数为-2.58±0.66(P<0.05)。(2)胰岛素曲线下面积，妊高征患者为1 125.6±331.0，血压正常孕妇为1 057.6±442.2，两者比较，差异无显著性(P>0.05)。结论 孕中期胰岛素抵抗可能是妊高征发病的原因之一。妊娠中期存在胰岛素抵抗可以作为一项预测妊高征的指标。
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关键词：妊娠并发症，心血管；高血压；胰岛素抗药性
妊娠前即患有糖尿病的妇女，妊娠后发生妊娠高血压综合征(妊高征)的可能性，较无糖尿病的妇女发生妊高征的可能性要高2～4倍。临床观察发现，孕期不同程度的糖代谢异常较无糖代谢异常的妇女发生妊高征的机率也要大[1]，但具体原因目前尚不清楚。本研究对妊娠中期的妇女进行不同糖负荷的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，以检测妊娠妇女糖负荷前后血中葡萄糖及胰岛素水平的变化，了解胰岛素敏感性，探讨胰岛素敏感性的差异是否是妊高征的病因之一。
资料与方法
一、 研究对象
选择1998年我院行产前检查的所有妊娠妇女，于孕24～28周期间行妊娠期糖尿病筛选的无高血压者作为研究对象。筛选结果血糖值≥7.8mmol/L的199例为本研究对象。
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二、 方法
产前检查的妇女于孕24～28周行50 g葡萄糖筛选，即50 g葡萄糖溶于300 ml水中，5 min内饮下，服糖前不限制饮食，服糖后1 h取坐位采肘静脉血2 ml，用葡萄糖氧化酶法测血浆葡萄糖值，对血糖值≥7.8mmol/L者[2]，1周内行75 g OGTT及胰岛素释放试验，试验前要求禁食8～14 h。服用75 g葡萄糖前及服糖后1 h、2 h和3 h抽肘静脉血2 ml，用血清葡萄糖氧化酶法测血浆葡萄糖值，用放射免疫法测血胰岛素值(75 g OGTT 4项值上限分别为：5.3，10.0, 8.6和7.8 mmol/L)。所有进入试验的妊娠妇女定期行常规产前检查随访至分娩，并监测其血压情况。按《妇产科学》第4版中妊高征的诊断标准判断是否发生妊高征[3]。发生妊高征的妇女为妊高征组，未发生妊高征的妇女为正常组。比较两组妇女的胰岛素敏感性的差异。
用胰岛素曲线下面积(AUC)和胰岛素敏感性指数(ISI)表示胰岛素敏感性。计算方法：AUC=(In0+In3)/2+(In1+In2)。In0、In1、In2和In3分别代表空腹胰岛素值、胰岛素释放试验1 h值、胰岛素释放试验2 h值和胰岛素释放试验3 h值。按李光伟等[4]的方法计算ISI。FBG为空腹血糖值。BG2为餐后2 h血糖值。
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三、统计学方法
所有数据输入微机，应用处理软件SPSS ，结果以x±s表示，采用t检验进行分析。
结果
一、妊高征发生例数及两组妇女一般情况比较
199例妊娠晚期妇女发生妊高征者39例，发生率为19.6%。血压正常者160例。两组妇女年龄、孕前体重、体重指数及妊娠期体重增加比较，差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1 两组妇女一般情况比较(x±s)
组别
例数
年龄
, 百拇医药 (岁)
孕前体重
(kg)
出生体重
(g)
体重指数
(kg/m2)
体重增加
(kg)
正常组
160
29.5
±4.7
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52.7
±10.2
3 445.3
±462.5
20.4
±3.6
16.0
±8.6
妊高征组
39
30.2
±4.5
54.4
, http://www.100md.com
±11.4
3 403.2
±531.8
21.3
±4.5
18.6
±8.2
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
, http://www.100md.com
二、两组妇女OGTT、胰岛素释放试验和ISI比较
空腹状态时血胰岛素值和血糖值及餐后2 h血糖值，妊高征组高于正常组。代表胰岛素敏感性的ISI，妊高征组高于正常组。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。而AUC，也是妊高征组高于正常组，但两组比较，差异无显著性(P>0.05)，见表2。 表2 两组妇女OGTT、胰岛素释放试验和ISI比较(x±s)
组别
例
数
In0
(pmol/L)
In2
(mU/L)
, 百拇医药
FBG
(mmol/L)
BG2
(mmol/L)
AUC
ISI
正常组
160
50.4
±40.5
516.2
±256.4
3.8
, http://www.100md.com
±0.7
6.6
±1.6
1 057.6
±442.2
-2.58
±0.66
妊高征组
39
107.8
±48.8
536.5
±143.4
, 百拇医药
4.2
±0.7
7.3
±2.3
1 125.6
±331.0
-3.25
±0.27
P值
<0.05
<0.05
<0.05
<0.05
, 百拇医药
>0.05
<0.05
讨论
一、糖代谢异常者胰岛素抵抗的意义及预防
妊娠中期出现胰岛素抵抗，提示妊娠晚期发生妊高征的可能性较大[4]，因此，对这类患者在妊娠中期及早采取有效的措施，以提高患者胰岛素的敏感性，降低血糖水平以达到减少发生妊高征的目的。预防措施中的运动疗法，适用于那些有稍高胰岛素抵抗的患者，而且有较好的预防效果。运动可以使肌肉中的葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)及转运蛋白信息核糖核酸(GLUT4mRNA)的含量增加，从而使肌肉摄取葡萄糖增加，受体后作用改善[5,6]。因此，适当的运动可以改善胰岛素的敏感性。胰岛素钳技术研究表明，妊娠出现胰岛素抵抗者，运动后即使不伴有体重减轻，血浆胰岛素水平和胰岛素释放面积也减低，葡萄糖清除率下降，胰岛素与其受体结合量增加，从而改善了胰岛素抵抗和胰岛素作用的敏感性，减少了相关并发症(如妊高征)。必要时加用胰岛素以控制高血糖，减少巨大儿及妊高征的发生。另外可以进行饮食治疗，有报道，用饮食治疗者较未行任何治疗的孕妇，妊高征的发生率明显减少[7]。同时可以减少糖代谢异常者巨大儿及肩难产等并发症的发生。因而对提高产科质量有重要意义。
, 百拇医药
二、妊娠期葡萄糖耐量异常与妊高征的关系
妊高征的病因不明，可能是多种因素作用的结果。临床上发现原发性高血压患者无论是妊娠期，还是非妊娠期，均易发生糖代谢异常。相反，糖尿病患者也易发生高血压。本研究结果提示，妊娠晚期发展为妊高征的妇女在妊娠中期，较血压正常的妊娠妇女具有更明显的胰岛素抵抗存在。说明妊娠期有糖代谢异常的患者，妊娠期发生高血压的机会增加。可能的原因是由于上述两种疾病有一些共同的高危因素，如高龄、肥胖、妊娠期体重增加过多等。本研究选择50 g葡萄糖筛选结果异常的妊娠妇女作为研究对象，两组年龄及孕前体重指数无差别。胰岛素敏感性检测结果表明，发生妊高征者较无妊高征者存在明显的胰岛素抵抗。表明妊娠中期存在胰岛素抵抗可以作为一项预测妊高征的指标，有胰岛素抵抗存在的患者更易发生妊高征。这是因为有胰岛素抵抗存在的患者血中胰岛素水平较高，血中胰岛素水平过高可以通过多种方式使血压升高。如胰岛素可以促使肾脏钠的重吸收增加，血容量增加。另外也可使全身细小血管对交感神经兴奋时的反应性增强，因而更易发生妊高征。过多的胰岛素可促使血管平滑肌细胞增生，导致血管腔狭窄，血管阻力增加，使血压增高。过多的胰岛素可以刺激交感神经，使其兴奋性加强，使血压升高。
, 百拇医药
三、胰岛素敏感性的检测方法
目前临床上检测糖尿病患者胰岛素敏感性的方法有，OGTT、胰岛素释放试验、稳态模型评价、最小模型法及胰岛素钳技术等。而比较公认的是胰岛素钳技术，但该技术操作烦琐，临床上使用不便，只能对少数患者使用。而采用空腹胰岛素与空腹血糖乘积的倒数及胰岛素AUC也能反映患者胰岛素的敏感性，且与胰岛素钳技术有较好的相关性。故本研究采用空腹血糖与空腹血胰岛素乘积的倒数，以评估50 g葡萄糖筛选异常妊娠妇女胰岛素抵抗与妊高征发生的相互关系。结果证明，该方法操作上比较方便，也易掌握，结果可靠，可在临床上推广应用。
作者单位：徐先明(200080 上海市第一人民医院妇产科)
乔敏(200080 上海市第一人民医院妇产科)
江明礼(200080 上海市第一人民医院妇产科)
, 百拇医药
参考文献
1，Roberts R. Hypertension in women with gestational diabetes. Diabetes Care, 1998,21(Suppl 2):27-32.
2，Metzger BE, Coustan DR. Summary and recommendations of the fourth international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes Care,1998, 21(Suppl 2):161-167.
3，乐杰，主编. 妇产科学.第4版.北京.人民卫生出版社，1996.113-121.
4，李光伟,潘孝仁, Lillioja S, 等. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数. 中华内科杂志,1993,32:656-660.
, 百拇医药
5，Kennedy JW, Hirshman MF, Gervino EV, et al. Acute exercise induces GLUT4 translocation in skeletal muscle of normal human subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 1999,48:1192-1997.
6，Bung P, Artal R. Gestational diabetes and exercise: a survey. Semin Perinatol, 1996,20:328-333.
7，Garner PR, D′Alton ME, Dudley DK, et al. Pre-eclampsia in diabetic pregnancies. Am J Obstet Gynecol, 1990,163:505-508., http://www.100md.com
徐先明 乔敏 江明礼
摘 要 目的 探讨胰岛素抵抗与妊娠高血压综合征(妊高征)发病的关系。方法 选取1998年在上海市第一人民医院进行产前妊娠期糖尿病筛选异常的199例孕妇为研究对象，进行75 g葡萄糖耐量试验，同时进行胰岛素释放试验，计算胰岛素曲线下面积及胰岛素敏感性指数，并随访至妊娠晚期发生妊高征的情况，比较199例孕妇中，发生妊高征者和血压正常者胰岛素敏感性的差异。结果 (1)妊高征发病有39例，空腹血糖为(4.2±0.7)mmol/L，空腹胰岛素为(107.8±48.8)pmol/L，胰岛素敏感性指数为-3.25±0.27。血压正常的孕妇160例，空腹血糖为(3.8±0.7)mmol/L，空腹胰岛素为(50.4±40.5)pmol/L，胰岛素敏感性指数为-2.58±0.66(P<0.05)。(2)胰岛素曲线下面积，妊高征患者为1 125.6±331.0，血压正常孕妇为1 057.6±442.2，两者比较，差异无显著性(P>0.05)。结论 孕中期胰岛素抵抗可能是妊高征发病的原因之一。妊娠中期存在胰岛素抵抗可以作为一项预测妊高征的指标。
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关键词：妊娠并发症，心血管；高血压；胰岛素抗药性
妊娠前即患有糖尿病的妇女，妊娠后发生妊娠高血压综合征(妊高征)的可能性，较无糖尿病的妇女发生妊高征的可能性要高2～4倍。临床观察发现，孕期不同程度的糖代谢异常较无糖代谢异常的妇女发生妊高征的机率也要大[1]，但具体原因目前尚不清楚。本研究对妊娠中期的妇女进行不同糖负荷的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，以检测妊娠妇女糖负荷前后血中葡萄糖及胰岛素水平的变化，了解胰岛素敏感性，探讨胰岛素敏感性的差异是否是妊高征的病因之一。
资料与方法
一、 研究对象
选择1998年我院行产前检查的所有妊娠妇女，于孕24～28周期间行妊娠期糖尿病筛选的无高血压者作为研究对象。筛选结果血糖值≥7.8mmol/L的199例为本研究对象。
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二、 方法
产前检查的妇女于孕24～28周行50 g葡萄糖筛选，即50 g葡萄糖溶于300 ml水中，5 min内饮下，服糖前不限制饮食，服糖后1 h取坐位采肘静脉血2 ml，用葡萄糖氧化酶法测血浆葡萄糖值，对血糖值≥7.8mmol/L者[2]，1周内行75 g OGTT及胰岛素释放试验，试验前要求禁食8～14 h。服用75 g葡萄糖前及服糖后1 h、2 h和3 h抽肘静脉血2 ml，用血清葡萄糖氧化酶法测血浆葡萄糖值，用放射免疫法测血胰岛素值(75 g OGTT 4项值上限分别为：5.3，10.0, 8.6和7.8 mmol/L)。所有进入试验的妊娠妇女定期行常规产前检查随访至分娩，并监测其血压情况。按《妇产科学》第4版中妊高征的诊断标准判断是否发生妊高征[3]。发生妊高征的妇女为妊高征组，未发生妊高征的妇女为正常组。比较两组妇女的胰岛素敏感性的差异。
用胰岛素曲线下面积(AUC)和胰岛素敏感性指数(ISI)表示胰岛素敏感性。计算方法：AUC=(In0+In3)/2+(In1+In2)。In0、In1、In2和In3分别代表空腹胰岛素值、胰岛素释放试验1 h值、胰岛素释放试验2 h值和胰岛素释放试验3 h值。按李光伟等[4]的方法计算ISI。FBG为空腹血糖值。BG2为餐后2 h血糖值。
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三、统计学方法
所有数据输入微机，应用处理软件SPSS ，结果以x±s表示，采用t检验进行分析。
结果
一、妊高征发生例数及两组妇女一般情况比较
199例妊娠晚期妇女发生妊高征者39例，发生率为19.6%。血压正常者160例。两组妇女年龄、孕前体重、体重指数及妊娠期体重增加比较，差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1 两组妇女一般情况比较(x±s)
组别
例数
年龄
, 百拇医药 (岁)
孕前体重
(kg)
出生体重
(g)
体重指数
(kg/m2)
体重增加
(kg)
正常组
160
29.5
±4.7
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52.7
±10.2
3 445.3
±462.5
20.4
±3.6
16.0
±8.6
妊高征组
39
30.2
±4.5
54.4
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±11.4
3 403.2
±531.8
21.3
±4.5
18.6
±8.2
P值
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>0.05
>0.05
>0.05
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二、两组妇女OGTT、胰岛素释放试验和ISI比较
空腹状态时血胰岛素值和血糖值及餐后2 h血糖值，妊高征组高于正常组。代表胰岛素敏感性的ISI，妊高征组高于正常组。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。而AUC，也是妊高征组高于正常组，但两组比较，差异无显著性(P>0.05)，见表2。 表2 两组妇女OGTT、胰岛素释放试验和ISI比较(x±s)
组别
例
数
In0
(pmol/L)
In2
(mU/L)
, 百拇医药
FBG
(mmol/L)
BG2
(mmol/L)
AUC
ISI
正常组
160
50.4
±40.5
516.2
±256.4
3.8
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±0.7
6.6
±1.6
1 057.6
±442.2
-2.58
±0.66
妊高征组
39
107.8
±48.8
536.5
±143.4
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4.2
±0.7
7.3
±2.3
1 125.6
±331.0
-3.25
±0.27
P值
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讨论
一、糖代谢异常者胰岛素抵抗的意义及预防
妊娠中期出现胰岛素抵抗，提示妊娠晚期发生妊高征的可能性较大[4]，因此，对这类患者在妊娠中期及早采取有效的措施，以提高患者胰岛素的敏感性，降低血糖水平以达到减少发生妊高征的目的。预防措施中的运动疗法，适用于那些有稍高胰岛素抵抗的患者，而且有较好的预防效果。运动可以使肌肉中的葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)及转运蛋白信息核糖核酸(GLUT4mRNA)的含量增加，从而使肌肉摄取葡萄糖增加，受体后作用改善[5,6]。因此，适当的运动可以改善胰岛素的敏感性。胰岛素钳技术研究表明，妊娠出现胰岛素抵抗者，运动后即使不伴有体重减轻，血浆胰岛素水平和胰岛素释放面积也减低，葡萄糖清除率下降，胰岛素与其受体结合量增加，从而改善了胰岛素抵抗和胰岛素作用的敏感性，减少了相关并发症(如妊高征)。必要时加用胰岛素以控制高血糖，减少巨大儿及妊高征的发生。另外可以进行饮食治疗，有报道，用饮食治疗者较未行任何治疗的孕妇，妊高征的发生率明显减少[7]。同时可以减少糖代谢异常者巨大儿及肩难产等并发症的发生。因而对提高产科质量有重要意义。
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二、妊娠期葡萄糖耐量异常与妊高征的关系
妊高征的病因不明，可能是多种因素作用的结果。临床上发现原发性高血压患者无论是妊娠期，还是非妊娠期，均易发生糖代谢异常。相反，糖尿病患者也易发生高血压。本研究结果提示，妊娠晚期发展为妊高征的妇女在妊娠中期，较血压正常的妊娠妇女具有更明显的胰岛素抵抗存在。说明妊娠期有糖代谢异常的患者，妊娠期发生高血压的机会增加。可能的原因是由于上述两种疾病有一些共同的高危因素，如高龄、肥胖、妊娠期体重增加过多等。本研究选择50 g葡萄糖筛选结果异常的妊娠妇女作为研究对象，两组年龄及孕前体重指数无差别。胰岛素敏感性检测结果表明，发生妊高征者较无妊高征者存在明显的胰岛素抵抗。表明妊娠中期存在胰岛素抵抗可以作为一项预测妊高征的指标，有胰岛素抵抗存在的患者更易发生妊高征。这是因为有胰岛素抵抗存在的患者血中胰岛素水平较高，血中胰岛素水平过高可以通过多种方式使血压升高。如胰岛素可以促使肾脏钠的重吸收增加，血容量增加。另外也可使全身细小血管对交感神经兴奋时的反应性增强，因而更易发生妊高征。过多的胰岛素可促使血管平滑肌细胞增生，导致血管腔狭窄，血管阻力增加，使血压增高。过多的胰岛素可以刺激交感神经，使其兴奋性加强，使血压升高。
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三、胰岛素敏感性的检测方法
目前临床上检测糖尿病患者胰岛素敏感性的方法有，OGTT、胰岛素释放试验、稳态模型评价、最小模型法及胰岛素钳技术等。而比较公认的是胰岛素钳技术，但该技术操作烦琐，临床上使用不便，只能对少数患者使用。而采用空腹胰岛素与空腹血糖乘积的倒数及胰岛素AUC也能反映患者胰岛素的敏感性，且与胰岛素钳技术有较好的相关性。故本研究采用空腹血糖与空腹血胰岛素乘积的倒数，以评估50 g葡萄糖筛选异常妊娠妇女胰岛素抵抗与妊高征发生的相互关系。结果证明，该方法操作上比较方便，也易掌握，结果可靠，可在临床上推广应用。
作者单位：徐先明(200080 上海市第一人民医院妇产科)
乔敏(200080 上海市第一人民医院妇产科)
江明礼(200080 上海市第一人民医院妇产科)
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1，Roberts R. Hypertension in women with gestational diabetes. Diabetes Care, 1998,21(Suppl 2):27-32.
2，Metzger BE, Coustan DR. Summary and recommendations of the fourth international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes Care,1998, 21(Suppl 2):161-167.
3，乐杰，主编. 妇产科学.第4版.北京.人民卫生出版社，1996.113-121.
4，李光伟,潘孝仁, Lillioja S, 等. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数. 中华内科杂志,1993,32:656-660.
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5，Kennedy JW, Hirshman MF, Gervino EV, et al. Acute exercise induces GLUT4 translocation in skeletal muscle of normal human subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 1999,48:1192-1997.
6，Bung P, Artal R. Gestational diabetes and exercise: a survey. Semin Perinatol, 1996,20:328-333.
7，Garner PR, D′Alton ME, Dudley DK, et al. Pre-eclampsia in diabetic pregnancies. Am J Obstet Gynecol, 1990,163:505-508., http://www.100md.com