激素替代治疗对绝经后妇女凝血功能的影响
激素替代治疗对绝经后妇女凝血功能的影响
叶元华 高萍 郭新华 陈士杰
摘 要 目的 探讨激素替代治疗(HRT)对绝经后妇女凝血功能的影响。方法 将52例绝经后妇女分为3组：安慰剂组(口服维生素C)10例；雌激素组(单纯服用雌激素)19例；雌孕激素组(雌孕激素合用)23例。并以20例绝经前妇女作为对照组。测定HRT前、治疗3个月及6个月后凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、蛋白S及蛋白C的变化。结果 绝经后妇女 HRT前FIB水平明显高于对照组。安慰剂组用药前后各凝血参数变化差异均无显著性。雌激素组及雌孕激素组应用HRT 3个月后，FIB及蛋白 S明显降低， 6个月后FIB降低更明显，而蛋白S恢复至近治疗前水平。雌激素组与雌孕激素组比较，HRT前、后各凝血参数变化差异均无显著性。结论 HRT可明显降低绝经后妇女FIB水平。
, 百拇医药
关键词：雌激素替代治疗；血液凝固；绝经后期
尽管雌激素可通过改善血脂代谢、诱发舒血管因子释放、增加纤溶活性等机制[1-3]降低绝经后妇女发生心血管疾病的危险，但近年来的流行病学研究表明，激素替代治疗(HRT)也可增加绝经后妇女发生静脉血栓形成及肺栓塞的危险[4,5]。我们对接受HRT的绝经后妇女的凝血参数进行了测定及分析，以探讨HRT对绝经后妇女凝血功能的影响。
资料与方法
一、研究对象
随机选择1997年3月至1998年10月本院诊治的绝经后妇女52例，年龄52～61(55.3±3.7)岁，绝经2～7(4.3±2.7)年。根据服药不同分为3组，安慰剂组10例；雌激素组19例，单纯服用雌激素，均为子宫加双侧卵巢切除者；雌孕激素组23例，雌孕激素合用。各组均无合并症，年龄、绝经年限及体重指数差异均无显著性。对照组为健康绝经前妇女20例，年龄36～42(38.2±2.4)岁。各组3个月内均无雌激素服用史。
, 百拇医药
二、方法
1.服药方法：安慰剂组口服维生素C，0.1 g/d；雌激素组口服倍美力(premarin)0.625 mg/d，连续6个月；雌孕激素组则在每日口服倍美力基础上加用安宫黄体酮2 mg。
2.标本采集：绝经后妇女分别于接受HRT前(0)、接受HRT 3个月及6个月后(治疗最后1日)抽取空腹静脉血。对照组于月经第8～10日采血。
3.测定方法：凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血激酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)测定均采用美国Coulter公司的ACL血凝测定仪测定。蛋白C及蛋白S分别采用发色底物法及比浊法测定，试剂由法国Stago公司提供，操作按说明进行，同批测定，批内变异系数为3%～6%。
三、统计学方法
, 百拇医药 本研究采用t检验进行统计学分析，实验数据均以X±s表示。
结果
一、绝经后妇女凝血参数的变化
52例绝经后妇女与对照组比较，FIB升高，差异有极显著性(P<0.01)；蛋白S也明显高于对照组，(P<0.05)。其余各凝血参数变化差异无显著性(P>0.05)。见表1。
二、HRT前、后凝血参数的变化
安慰剂组，口服安慰剂前、后各凝血参数无明显变化(P>0.05)。雌激素组及雌孕激素组接受HRT 3个月后FIB较HRT前明显降低(P<0.05)，HRT 6个月后降低更明显(P<0.01)；两组HRT 3个月后蛋白S较治疗前明显降低(P<0.05)，但 HRT 6个月后，蛋白S恢复至近治疗前水平；ATⅢ在两组HRT 3个月后均有下降，但与HRT前比较，差异无显著性(P>0.05)；HRT 6个月后恢复至近HRT前水平；其余各参数HRT前、后差异均无显著性(P>0.05)；两组比较，HRT前、后各凝血参数变化差异均无显著性(P>0.05)。见表2。
, http://www.100md.com
讨论
一、绝经后妇女凝血功能变化
绝经可导致多种凝血及纤溶参数的改变，Scarbin等[6]的研究表明，绝经后妇女Ⅶ因子及FIB等促凝物质明显高于绝经前妇女，而纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)也明显升高，从而造成高凝状态，使绝经后妇女发生心血管疾病及血栓形成的危险性增加。本研究的结果表明，绝经后妇女不仅促凝物质——FIB明显升高，而且抗凝物质——蛋白S也明显升高，与Gilabert等[7]报道的结果一致。
表1 绝经前、后妇女凝血参数变化(X±s)
类别
例数
PT
, 百拇医药 (%)
APTT
(s)
FIB
(g/L)
ATⅢ
(mg/L)
蛋白S
(%)
蛋白C
(%)
绝经前妇女
20
, 百拇医药
104±16
32.1±6.3
2.85±0.51
289.3±24.7
90±16
102±1
绝经后妇女
52
103±14
30.4±4.7
3.28±0.60
291.1±25.7
, 百拇医药
99±18
104±17
P值
>0.05
>0.05
<0.01
>0.05
<0.05
>0.05
表2 绝经后妇女HRT前、后凝血参数变化(X±s)
组别
例数
, 百拇医药 PT
(%)
AP TT
(s)
FIB
(g/L)
ATⅢ
(mg/L)
蛋白S
(%)
蛋白C
(%)
安慰剂组
, 百拇医药
10
0个月
105±15
29.4±4.3
3.22±0.61
289.3±23.4
99±18
102±17
3个月
107±13
31.5±6.2
3.17±0.57
, 百拇医药
292.4±25.6
101±19
108±17
6个月
99±14
32.4±5.1
3.20±0.60
293.5±24.3
99±18
107±19
雌激素组
19
, http://www.100md.com
0个月
101±13
28.7±4.6
3.31±0.62
290.7±26.8
100±18
103±17
3个月
98±12
32.4±5.1
2.93±0.57
277.2±23.6
, http://www.100md.com
114±29
110±18
6个月
103±16
29.7±4.3
2.81±0.51
284.1±22.9
106±19
106±20
雌孕激素组
23
0个月
, 百拇医药 104±15
32.3±4.9
3.29±0.58
292.3±25.9
98±18
105±18
3个月
102±17
29.6±4.5
2.90±0.56
279.7±24.3
111±21
, 百拇医药
107±20
6个月
101±16
30.1±5.3
2.78±0.49
287.3±23.2
104±19
108±21
二、HRT对凝血功能的影响
FIB水平升高是血栓形成及心血管疾病的重要危险因素。许多研究已表明，HRT可降低绝经后妇女FIB水平。Kessler等[8]的研究显示，接受HRT 3个月后，FIB平均降低182 mg/L。FIB水平的降低对降低绝经后妇女心血管疾病危险，预防血栓形成是非常有益的。
, 百拇医药
占体内抗凝活性60%～70%的ATⅢ，是一种抗丝蛋白酶，可与活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ活化中心的丝蛋白残基结合，而使其灭活。关于HRT对ATⅢ的影响报道结果不一，并且与HRT的药物的种类及剂型有关[9]。本研究中采用口服结合雌激素治疗3个月后，ATⅢ有降低趋势，但与HRT前比较差异无显著性，治疗 6个月后则恢复至接近治疗前的水平。
蛋白S及蛋白C也为体内重要的抗凝物质，蛋白C活化后可与凝血酶及蛋白S形成复合物，从而使凝血酶灭活。通过对妊娠及口服避孕药者的研究已证明，雌激素可降低蛋白S[10]。本研究中接受HRT早期，蛋白S水平明显降低，但在HRT 6个月后则恢复至近治疗前水平，其恢复的原因尚不清楚。
孕激素可对抗雌激素引起的子宫内膜增生，对预防子宫内膜癌的发生是非常重要的。本研究中雌激素组与雌孕激素组比较，HRT前、后各凝血参数变化差异均无显著性，提示加用孕激素并不影响雌激素对凝血功能的影响。
, 百拇医药
综合本研究的结果认为，HRT对凝血功能的影响主要表现为FIB水平的降低，有益于降低绝经后妇女心血管疾病危险，但在接受HRT的最初3个月，尽管FIB水平也有降低，由于蛋白S及ATⅢ也同时降低，故仍应警惕血栓形成的危险。
叶元华(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
高萍(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
郭新华(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
陈士杰(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
参考文献
1，Miller VT. Lipids, lipoprotins, women and cardiovascular disease. Atherosclerosis, 1994,108 Suppl: 73-77.
, 百拇医药
2，叶元华，戴淑真，张少静.雌激素替代疗法对绝经后妇女血浆一氧化氮的影响.中华妇产科杂志，1998,33:340-341.
3，叶元华，郭新华，高萍，等.倍美力对绝经后妇女纤溶活性的影响.生殖医学杂志，1998,7:161-163.
4，Dalv E, Vessey MP, Hawkins MM, et al. Risk of venous thrombolism in user of hormone replacement therapy. Lancet,1996,348:977-980.
5，Grodstein F, Stampher MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmenary embolism in women. Lancet,1996,348:983-987.
, http://www.100md.com
6，Scarbin PY, Plu-Bureau G, Bara L, et al. Haemostatic varibles and menopausal status: influence of hormone replacement therapy. Thromb Haemostas,1993,70:584-587.
7，Gilabert J, Estelles A, Cano A, et al. The effect of estrogen replacement therapy with or without progestogen on the fibrinolytic system and coagulation inhibitors in postmenpausal women. Am J Obstet Gynecol,1995,73:1849-1854.
8，Kessler C, Szymznski L, Shamsipous Z, et al. Estrogen replacement therapy and coagulation relationship to lipid lipoprotein changes. Obstet Gynecol,1997;89:329-331.
, http://www.100md.com
9，Caine GY, Bauer KA, Barzeger S, et al. Coagulation activation following estrogen administration to postmenopausal women . Thromb Haemostas, 1992,68:392-395.
10，Gilabert J, Fernaanderz JA, Espana F, et al. Physiological coagulation inhibitors (protein S, protein C, ATⅢ) in severe preeclampetic status and in user of oral contraceptives. Thromb Res, 1988,49:319-329., 百拇医药
叶元华 高萍 郭新华 陈士杰
摘 要 目的 探讨激素替代治疗(HRT)对绝经后妇女凝血功能的影响。方法 将52例绝经后妇女分为3组：安慰剂组(口服维生素C)10例；雌激素组(单纯服用雌激素)19例；雌孕激素组(雌孕激素合用)23例。并以20例绝经前妇女作为对照组。测定HRT前、治疗3个月及6个月后凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、蛋白S及蛋白C的变化。结果 绝经后妇女 HRT前FIB水平明显高于对照组。安慰剂组用药前后各凝血参数变化差异均无显著性。雌激素组及雌孕激素组应用HRT 3个月后，FIB及蛋白 S明显降低， 6个月后FIB降低更明显，而蛋白S恢复至近治疗前水平。雌激素组与雌孕激素组比较，HRT前、后各凝血参数变化差异均无显著性。结论 HRT可明显降低绝经后妇女FIB水平。
, 百拇医药
关键词：雌激素替代治疗；血液凝固；绝经后期
尽管雌激素可通过改善血脂代谢、诱发舒血管因子释放、增加纤溶活性等机制[1-3]降低绝经后妇女发生心血管疾病的危险，但近年来的流行病学研究表明，激素替代治疗(HRT)也可增加绝经后妇女发生静脉血栓形成及肺栓塞的危险[4,5]。我们对接受HRT的绝经后妇女的凝血参数进行了测定及分析，以探讨HRT对绝经后妇女凝血功能的影响。
资料与方法
一、研究对象
随机选择1997年3月至1998年10月本院诊治的绝经后妇女52例，年龄52～61(55.3±3.7)岁，绝经2～7(4.3±2.7)年。根据服药不同分为3组，安慰剂组10例；雌激素组19例，单纯服用雌激素，均为子宫加双侧卵巢切除者；雌孕激素组23例，雌孕激素合用。各组均无合并症，年龄、绝经年限及体重指数差异均无显著性。对照组为健康绝经前妇女20例，年龄36～42(38.2±2.4)岁。各组3个月内均无雌激素服用史。
, 百拇医药
二、方法
1.服药方法：安慰剂组口服维生素C，0.1 g/d；雌激素组口服倍美力(premarin)0.625 mg/d，连续6个月；雌孕激素组则在每日口服倍美力基础上加用安宫黄体酮2 mg。
2.标本采集：绝经后妇女分别于接受HRT前(0)、接受HRT 3个月及6个月后(治疗最后1日)抽取空腹静脉血。对照组于月经第8～10日采血。
3.测定方法：凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血激酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)测定均采用美国Coulter公司的ACL血凝测定仪测定。蛋白C及蛋白S分别采用发色底物法及比浊法测定，试剂由法国Stago公司提供，操作按说明进行，同批测定，批内变异系数为3%～6%。
三、统计学方法
, 百拇医药 本研究采用t检验进行统计学分析，实验数据均以X±s表示。
结果
一、绝经后妇女凝血参数的变化
52例绝经后妇女与对照组比较，FIB升高，差异有极显著性(P<0.01)；蛋白S也明显高于对照组，(P<0.05)。其余各凝血参数变化差异无显著性(P>0.05)。见表1。
二、HRT前、后凝血参数的变化
安慰剂组，口服安慰剂前、后各凝血参数无明显变化(P>0.05)。雌激素组及雌孕激素组接受HRT 3个月后FIB较HRT前明显降低(P<0.05)，HRT 6个月后降低更明显(P<0.01)；两组HRT 3个月后蛋白S较治疗前明显降低(P<0.05)，但 HRT 6个月后，蛋白S恢复至近治疗前水平；ATⅢ在两组HRT 3个月后均有下降，但与HRT前比较，差异无显著性(P>0.05)；HRT 6个月后恢复至近HRT前水平；其余各参数HRT前、后差异均无显著性(P>0.05)；两组比较，HRT前、后各凝血参数变化差异均无显著性(P>0.05)。见表2。
, http://www.100md.com
讨论
一、绝经后妇女凝血功能变化
绝经可导致多种凝血及纤溶参数的改变，Scarbin等[6]的研究表明，绝经后妇女Ⅶ因子及FIB等促凝物质明显高于绝经前妇女，而纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)也明显升高，从而造成高凝状态，使绝经后妇女发生心血管疾病及血栓形成的危险性增加。本研究的结果表明，绝经后妇女不仅促凝物质——FIB明显升高，而且抗凝物质——蛋白S也明显升高，与Gilabert等[7]报道的结果一致。
表1 绝经前、后妇女凝血参数变化(X±s)
类别
例数
PT
, 百拇医药 (%)
APTT
(s)
FIB
(g/L)
ATⅢ
(mg/L)
蛋白S
(%)
蛋白C
(%)
绝经前妇女
20
, 百拇医药
104±16
32.1±6.3
2.85±0.51
289.3±24.7
90±16
102±1
绝经后妇女
52
103±14
30.4±4.7
3.28±0.60
291.1±25.7
, 百拇医药
99±18
104±17
P值
>0.05
>0.05
<0.01
>0.05
<0.05
>0.05
表2 绝经后妇女HRT前、后凝血参数变化(X±s)
组别
例数
, 百拇医药 PT
(%)
AP TT
(s)
FIB
(g/L)
ATⅢ
(mg/L)
蛋白S
(%)
蛋白C
(%)
安慰剂组
, 百拇医药
10
0个月
105±15
29.4±4.3
3.22±0.61
289.3±23.4
99±18
102±17
3个月
107±13
31.5±6.2
3.17±0.57
, 百拇医药
292.4±25.6
101±19
108±17
6个月
99±14
32.4±5.1
3.20±0.60
293.5±24.3
99±18
107±19
雌激素组
19
, http://www.100md.com
0个月
101±13
28.7±4.6
3.31±0.62
290.7±26.8
100±18
103±17
3个月
98±12
32.4±5.1
2.93±0.57
277.2±23.6
, http://www.100md.com
114±29
110±18
6个月
103±16
29.7±4.3
2.81±0.51
284.1±22.9
106±19
106±20
雌孕激素组
23
0个月
, 百拇医药 104±15
32.3±4.9
3.29±0.58
292.3±25.9
98±18
105±18
3个月
102±17
29.6±4.5
2.90±0.56
279.7±24.3
111±21
, 百拇医药
107±20
6个月
101±16
30.1±5.3
2.78±0.49
287.3±23.2
104±19
108±21
二、HRT对凝血功能的影响
FIB水平升高是血栓形成及心血管疾病的重要危险因素。许多研究已表明，HRT可降低绝经后妇女FIB水平。Kessler等[8]的研究显示，接受HRT 3个月后，FIB平均降低182 mg/L。FIB水平的降低对降低绝经后妇女心血管疾病危险，预防血栓形成是非常有益的。
, 百拇医药
占体内抗凝活性60%～70%的ATⅢ，是一种抗丝蛋白酶，可与活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ活化中心的丝蛋白残基结合，而使其灭活。关于HRT对ATⅢ的影响报道结果不一，并且与HRT的药物的种类及剂型有关[9]。本研究中采用口服结合雌激素治疗3个月后，ATⅢ有降低趋势，但与HRT前比较差异无显著性，治疗 6个月后则恢复至接近治疗前的水平。
蛋白S及蛋白C也为体内重要的抗凝物质，蛋白C活化后可与凝血酶及蛋白S形成复合物，从而使凝血酶灭活。通过对妊娠及口服避孕药者的研究已证明，雌激素可降低蛋白S[10]。本研究中接受HRT早期，蛋白S水平明显降低，但在HRT 6个月后则恢复至近治疗前水平，其恢复的原因尚不清楚。
孕激素可对抗雌激素引起的子宫内膜增生，对预防子宫内膜癌的发生是非常重要的。本研究中雌激素组与雌孕激素组比较，HRT前、后各凝血参数变化差异均无显著性，提示加用孕激素并不影响雌激素对凝血功能的影响。
, 百拇医药
综合本研究的结果认为，HRT对凝血功能的影响主要表现为FIB水平的降低，有益于降低绝经后妇女心血管疾病危险，但在接受HRT的最初3个月，尽管FIB水平也有降低，由于蛋白S及ATⅢ也同时降低，故仍应警惕血栓形成的危险。
叶元华(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
高萍(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
郭新华(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
陈士杰(266003 青岛大学医学院附属医院妇产科)
参考文献
1，Miller VT. Lipids, lipoprotins, women and cardiovascular disease. Atherosclerosis, 1994,108 Suppl: 73-77.
, 百拇医药
2，叶元华，戴淑真，张少静.雌激素替代疗法对绝经后妇女血浆一氧化氮的影响.中华妇产科杂志，1998,33:340-341.
3，叶元华，郭新华，高萍，等.倍美力对绝经后妇女纤溶活性的影响.生殖医学杂志，1998,7:161-163.
4，Dalv E, Vessey MP, Hawkins MM, et al. Risk of venous thrombolism in user of hormone replacement therapy. Lancet,1996,348:977-980.
5，Grodstein F, Stampher MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmenary embolism in women. Lancet,1996,348:983-987.
, http://www.100md.com
6，Scarbin PY, Plu-Bureau G, Bara L, et al. Haemostatic varibles and menopausal status: influence of hormone replacement therapy. Thromb Haemostas,1993,70:584-587.
7，Gilabert J, Estelles A, Cano A, et al. The effect of estrogen replacement therapy with or without progestogen on the fibrinolytic system and coagulation inhibitors in postmenpausal women. Am J Obstet Gynecol,1995,73:1849-1854.
8，Kessler C, Szymznski L, Shamsipous Z, et al. Estrogen replacement therapy and coagulation relationship to lipid lipoprotein changes. Obstet Gynecol,1997;89:329-331.
, http://www.100md.com
9，Caine GY, Bauer KA, Barzeger S, et al. Coagulation activation following estrogen administration to postmenopausal women . Thromb Haemostas, 1992,68:392-395.
10，Gilabert J, Fernaanderz JA, Espana F, et al. Physiological coagulation inhibitors (protein S, protein C, ATⅢ) in severe preeclampetic status and in user of oral contraceptives. Thromb Res, 1988,49:319-329., 百拇医药