多囊卵巢综合征患者父母亲遗传表型的探讨
多囊卵巢综合征患者父母亲遗传表型的探讨
毛文伟 李美芝 赵一鸣 陈咏健 卢春华 乔杰 王颖 王霭明 张小为
摘 要 目的 探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者父母亲的遗传表型。方法 采用问卷表收集139例PCOS患者的父母亲和137名对照者父母亲的临床资料，比较母亲月经不规律、父亲早秃和父母亲高血压在两者间的发生频率，χ2检验差异显著的因素选入多因素Logistic回归模型分析。结果 PCOS患者中，母亲月经不规律者占38.1%、父亲早秃19.4%、父亲高血压30.9%，均明显高于对照者(分别为3.6%、5.1%和16.1%)，差异有极显著性(P<0.01)；PCOS患者母亲高血压发生率为23.0%，高于对照者(13.9%)，但差异无显著性(P=0.06)。将母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压选入Logistic回归模型分析，其相对风险度(OR)均大于1(P<0.005)，且各自的偏回归系数在变量不断进入模型的过程中变化不大，父亲年龄作为可能的混杂因素放入模型后，其偏回归系数非常小(P>0.05)，最大似然值差值显示，3种表型致病作用的大小为：母亲月经不规律>父亲早秃>父亲高血压。结论 除母亲月经不规律和父亲早秃外，父亲高血压可能也是致女儿PCOS的独立遗传表型。
, 百拇医药
关键词：多囊卵巢综合征；高血压；秃发
根据不同种族和所采用诊断依据，多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)在育龄期女性中的患病率为5%～21%[1]。其家族群聚现象提示遗传因素的作用[2]。迄今所有家系分析显示，PCOS呈常染色体显性遗传，但家系患病成员临床表现经常不一致，而且缺乏男性患病成员的明确临床表现，因而基因连锁分析不能有效进行[3]。我们在临床注意到，PCOS患者除了常有月经不规律的母亲或早秃的父亲之外，还常有高血压的父亲。我们通过病例父母-对照父母研究，探讨是否存在这些PCOS遗传表型。
资料与方法
一、 研究对象与资料收集方法
1.PCOS组：采用问卷表方式，收集在1998年3月至1999年3月来我院妇科内分泌门诊就诊的139例PCOS患者父母亲的健康资料。使用盲法向PCOS患者了解其父母亲下列情况：母亲绝经期前月经史、父亲早秃(男性在40岁之前的进行性脱发，一般在30岁之前头顶部头发几乎全部脱落)、父母亲高血压(根据有县以上医院诊断以及所服用的药物确定)。PCOS诊断标准：(1)月经异常(稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血)；(2)近3个月未用激素，且月经第2～4天或闭经期(B超未见优势卵泡)的血激素水平：黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)≥2和(或)睾酮(T)≥2.2 nmol/L和(或)雄烯二酮(A)>9.0 nmol/L；(3)B超检查一侧或双侧卵巢卵泡数≥10个，直径2～8 mm；(4)排除高泌乳素血症、甲状腺疾病、柯兴综合征等其他雄激素增高性疾病。
, 百拇医药
2.对照组：为月经周期规律(月经周期21～35 d，且前后两个月经周期相差≤5 d)的137名育龄期妇女的父母亲。育龄妇女群体来自同期北京医科大学教职员工、研究生和本科生，以及我院计划生育门诊患者。亦使用盲法，收集育龄妇女本人及其父母亲的健康资料，调查内容和方式与PCOS组相同。
二、 统计学方法
用Excel软件录入数据，计算各组每种表型的发生频率，并做χ2检验；用SPSS 8.0软件做多元Logistic回归模型分析。
结果
一、一般情况比较
PCOS 组的母亲月经不规律占38.1%(53/139)、母亲高血压占23.0%(32/139)、母亲既月经不规律又高血压占6.5%(9/139)；父亲早秃19.4%(27/139)、父亲高血压30.9%(43/139)、父亲既早秃又高血压9.4%(13/139)。
, http://www.100md.com
对照组中，母亲月经不规律占3.6%(5/137)，母亲高血压13.9%(19/137)，无既月经不规律又高血压的母亲；父亲早秃5.1%(7/137)，父亲高血压16.1%(22/137)，无既早秃又高血压的父亲。
PCOS组的母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压的发生频率分别为38.1%(53/139)、19.4%(27/139)、30.9%(43/139)，明显高于对照组父母亲(P<0.01)，相对风险度(OR)值分别为16.27、4.48和2.34，差异有极显著性(P<0.01)；PCOS组母亲高血压的发生频率为23.0%(43/139)，高于对照组，但差异无显著性(P=0.06)。
二、多元Logistic回归模型分析
以上分析可见，母亲月经不规律、父亲早秃、父亲高血压均与女儿PCOS发生有关。但单因素分析无法确认这些因素在PCOS发生中究竟是各自单独起作用还是联合起作用，也无法了解这些因素致PCOS危险性大小的顺位。为此，本研究采用多元Logistic回归做进一步分析。
, 百拇医药
母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压被选入模型，其OR值分别为22.0、5.8和2.9(P均<0.005)，与单因素分析结果相似，进一步证实它们为危险因素。见表1。采用前进法观察偏回归系数在上述变量进入Logistic回归模型时的变化发现，母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压的偏回归系数在变量不断进入模型的过程中变化不大，提示这3个因素所致PCOS的作用是互相独立的。见表2。父亲年龄作为可能存在的重要混杂因素在进入该模型后，其偏回归系数非常小(P>0.05)，因而证实其与早秃和高血压无明显关联，在本研究中不产生明显的混杂效应。采用后退法比较某一变量退出模型时最大似然值的改变，用最大似然值差值评价某因素对女儿PCOS发生危险性的大小，显示母亲月经不规律的最大似然值差值最大(65.40)，提示其所致PCOS的危险性最大；父亲早秃和父亲高血压也有较强的致女儿患PCOS作用。见表3。
表1 父母亲遗传表型与女儿患PCOS关系的
Logistic回归模型
, 百拇医药
遗传表型
偏回归系数
标准误
P值
OR值
常数项
-0.937
0.180
母亲月经不规律
3.089
0.500
0.000 0
22.0
, http://www.100md.com
父亲早秃
1.763
0.468
0.000 2
5.8
父亲高血压
1.059
0.331
0.001 4
2.9
讨论
一、本研究数据可靠性论证
我们在139例PCOS患者的父母亲和137名月经规律育龄期妇女的父母亲之间，用问卷表数据总结出母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压是致女儿患PCOS的3个独立危险因素。由于上下代之间天然的遗传关系，这些危险因素实际就是致女儿患PCOS的遗传表型。母亲月经不规律和父亲早秃是PCOS患者的遗传表型已有不少报道，并已经用于家系连锁分析时患病成员的认定[3]。父亲高血压是本研究新提出的遗传表型。但由于这是基于问卷表得到的结果，其中可能存在较大选择偏倚。虽然我们采用盲法收集数据，偏倚仍会存在。因此，最后得到的数据需要从不同方面检验其可靠性。文献报道，父亲早秃在PCOS患者和对照组男性一级亲属中发生率分别为19.7%和6.5%[4]，本组研究分别为19.4%和5.1%；同样，月经不规律在女性一级亲属中分别为31.4%和3.2%[4]，本组为38.1%和3.6%，均极为相似。国内高血压平均患病率，根据1988年的统计为13.6%，男性高于女性，而且每年以350万人的速度递增[5]。高血压在本研究对照中男性和女性的发生率分别为16.1%和13.9%，均很接近。再者，我国高血压人群中，90%以上是原发性的[6]，且易诊断和鉴别，特别适合于问卷表形式的流行病学调查。因此，尽管存在偏倚，有理由相信本组数据可反映实际情况。
, http://www.100md.com
表2 父母亲遗传表型在女儿患PCOS中作用的
独立性检验:偏回归系数的序列分析
母亲月经不规律
父亲早秃
父亲高血压
年龄
2.789
2.951
1.832
3.089
1.763
1.059
, http://www.100md.com
3.098
1.772
0.930
0.029
表3 父母亲遗传表型致女儿患PCOS作用大小的比较
父母遗传表型
最大似然值2-3
P值
母亲月经不规律
65.40
0.000 0
父亲早秃
, 百拇医药
16.70
0.000 0
父亲高血压
10.50
0.001 2
二、PCOS与高血压的关系
高雄激素血症和胰岛素抵抗或高胰岛素血症是PCOS的两个主要特征[7,8]。有大量研究证实，胰岛素抵抗或高胰岛素血症是原发性高血压发生发展的始动和中心因素[9]，而高雄激素血症可加重PCOS患者已经存在的胰岛素抵抗，反之亦然，两者呈恶性循环[7,8]。因此，PCOS患者年轻时就有明显的高血压倾向，妊娠高血压发生率也显著高于对照组[1]。目前家系分析和实验研究均表明，PCOS患者的高雄激素血症和高胰岛素血症存在独立作用因素，可能由单个基因异常决定[3,7,8]。
, 百拇医药
在临床我们常碰到PCOS患者母亲完全正常，但却有早秃或高血压的父亲，或既早秃又高血压的父亲，常染色体显性遗传特点非常明显。因而，我们的结果进一步支持存在单基因异常的可能。该基因异常使男性患高血压风险增高，女性则首先表现为月经紊乱等，而高血压效应不如在男性明显。这可能与雌激素的降压作用有关[10]。但毕竟存在致病基因作用，女性高血压的发生率理论上应比正常对照高。本研究数据显示，PCOS患者母亲高血压发生率为23.0%，高于对照者的13.9%，但尚未达显著性差异，如果扩大样本，还是有可能观察到该基因的效应[1]。至于为什么同一基因在男性有时表现为早秃，有时为高血压，或两者都有，可能与基因特性有关。从遗传上讲,有不少基因在传递过程中存在基因印记或动态突变,可导致个体间临床表现的差异[11]。但这需要分子生物学方面的证据。
作者单位：毛文伟(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
, 百拇医药 李美芝(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
陈咏健(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
卢春华(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
乔杰(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
王颖(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
张小为(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
赵一鸣(临床流行病学研究中心)
王霭明(海军总医院妇产科)
参考文献
, 百拇医药
1，Solomon CG. The epidemiology of polycystic ovary syndrome. Prevalence and associated disease risks. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:247-263.
2，Legro RS. The genetics of polycystic ovary syndrome. Am J Med, 1995, 98 Suppl 1A: 1A-9S.
3，Legro RS. Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:379-396.
4，Lunde O, Magnus P, Sandvik L, et al. Familial clustering in the polycystic ovarian syndrome. Gynecol Obstet Invest, 1989,28:23-30.
, 百拇医药
5，中华心血管病杂志编辑部委员会. 中华医学会第5次全国心血管病学术会议纪要. 中华心血管病杂志，1999，27：166-172.
6，方圻，主编. 现代内科学. 第1版. 北京: 人民军医出版社, 1995. 1140.
7，Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:341-359.
8，Rosenfield RL. Ovarian and andrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:265-294.
9，Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37:1595-1607.
10，Amowitz LL, Sobel BE. Cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:439-458.
11，Ricchards RI, Sutherland GR. Dynamic mutations: possible mechanism and significance in human disease. TIBS, 1997, 22:432-436., http://www.100md.com
毛文伟 李美芝 赵一鸣 陈咏健 卢春华 乔杰 王颖 王霭明 张小为
摘 要 目的 探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者父母亲的遗传表型。方法 采用问卷表收集139例PCOS患者的父母亲和137名对照者父母亲的临床资料，比较母亲月经不规律、父亲早秃和父母亲高血压在两者间的发生频率，χ2检验差异显著的因素选入多因素Logistic回归模型分析。结果 PCOS患者中，母亲月经不规律者占38.1%、父亲早秃19.4%、父亲高血压30.9%，均明显高于对照者(分别为3.6%、5.1%和16.1%)，差异有极显著性(P<0.01)；PCOS患者母亲高血压发生率为23.0%，高于对照者(13.9%)，但差异无显著性(P=0.06)。将母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压选入Logistic回归模型分析，其相对风险度(OR)均大于1(P<0.005)，且各自的偏回归系数在变量不断进入模型的过程中变化不大，父亲年龄作为可能的混杂因素放入模型后，其偏回归系数非常小(P>0.05)，最大似然值差值显示，3种表型致病作用的大小为：母亲月经不规律>父亲早秃>父亲高血压。结论 除母亲月经不规律和父亲早秃外，父亲高血压可能也是致女儿PCOS的独立遗传表型。
, 百拇医药
关键词：多囊卵巢综合征；高血压；秃发
根据不同种族和所采用诊断依据，多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)在育龄期女性中的患病率为5%～21%[1]。其家族群聚现象提示遗传因素的作用[2]。迄今所有家系分析显示，PCOS呈常染色体显性遗传，但家系患病成员临床表现经常不一致，而且缺乏男性患病成员的明确临床表现，因而基因连锁分析不能有效进行[3]。我们在临床注意到，PCOS患者除了常有月经不规律的母亲或早秃的父亲之外，还常有高血压的父亲。我们通过病例父母-对照父母研究，探讨是否存在这些PCOS遗传表型。
资料与方法
一、 研究对象与资料收集方法
1.PCOS组：采用问卷表方式，收集在1998年3月至1999年3月来我院妇科内分泌门诊就诊的139例PCOS患者父母亲的健康资料。使用盲法向PCOS患者了解其父母亲下列情况：母亲绝经期前月经史、父亲早秃(男性在40岁之前的进行性脱发，一般在30岁之前头顶部头发几乎全部脱落)、父母亲高血压(根据有县以上医院诊断以及所服用的药物确定)。PCOS诊断标准：(1)月经异常(稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血)；(2)近3个月未用激素，且月经第2～4天或闭经期(B超未见优势卵泡)的血激素水平：黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)≥2和(或)睾酮(T)≥2.2 nmol/L和(或)雄烯二酮(A)>9.0 nmol/L；(3)B超检查一侧或双侧卵巢卵泡数≥10个，直径2～8 mm；(4)排除高泌乳素血症、甲状腺疾病、柯兴综合征等其他雄激素增高性疾病。
, 百拇医药
2.对照组：为月经周期规律(月经周期21～35 d，且前后两个月经周期相差≤5 d)的137名育龄期妇女的父母亲。育龄妇女群体来自同期北京医科大学教职员工、研究生和本科生，以及我院计划生育门诊患者。亦使用盲法，收集育龄妇女本人及其父母亲的健康资料，调查内容和方式与PCOS组相同。
二、 统计学方法
用Excel软件录入数据，计算各组每种表型的发生频率，并做χ2检验；用SPSS 8.0软件做多元Logistic回归模型分析。
结果
一、一般情况比较
PCOS 组的母亲月经不规律占38.1%(53/139)、母亲高血压占23.0%(32/139)、母亲既月经不规律又高血压占6.5%(9/139)；父亲早秃19.4%(27/139)、父亲高血压30.9%(43/139)、父亲既早秃又高血压9.4%(13/139)。
, http://www.100md.com
对照组中，母亲月经不规律占3.6%(5/137)，母亲高血压13.9%(19/137)，无既月经不规律又高血压的母亲；父亲早秃5.1%(7/137)，父亲高血压16.1%(22/137)，无既早秃又高血压的父亲。
PCOS组的母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压的发生频率分别为38.1%(53/139)、19.4%(27/139)、30.9%(43/139)，明显高于对照组父母亲(P<0.01)，相对风险度(OR)值分别为16.27、4.48和2.34，差异有极显著性(P<0.01)；PCOS组母亲高血压的发生频率为23.0%(43/139)，高于对照组，但差异无显著性(P=0.06)。
二、多元Logistic回归模型分析
以上分析可见，母亲月经不规律、父亲早秃、父亲高血压均与女儿PCOS发生有关。但单因素分析无法确认这些因素在PCOS发生中究竟是各自单独起作用还是联合起作用，也无法了解这些因素致PCOS危险性大小的顺位。为此，本研究采用多元Logistic回归做进一步分析。
, 百拇医药
母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压被选入模型，其OR值分别为22.0、5.8和2.9(P均<0.005)，与单因素分析结果相似，进一步证实它们为危险因素。见表1。采用前进法观察偏回归系数在上述变量进入Logistic回归模型时的变化发现，母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压的偏回归系数在变量不断进入模型的过程中变化不大，提示这3个因素所致PCOS的作用是互相独立的。见表2。父亲年龄作为可能存在的重要混杂因素在进入该模型后，其偏回归系数非常小(P>0.05)，因而证实其与早秃和高血压无明显关联，在本研究中不产生明显的混杂效应。采用后退法比较某一变量退出模型时最大似然值的改变，用最大似然值差值评价某因素对女儿PCOS发生危险性的大小，显示母亲月经不规律的最大似然值差值最大(65.40)，提示其所致PCOS的危险性最大；父亲早秃和父亲高血压也有较强的致女儿患PCOS作用。见表3。
表1 父母亲遗传表型与女儿患PCOS关系的
Logistic回归模型
, 百拇医药
遗传表型
偏回归系数
标准误
P值
OR值
常数项
-0.937
0.180
母亲月经不规律
3.089
0.500
0.000 0
22.0
, http://www.100md.com
父亲早秃
1.763
0.468
0.000 2
5.8
父亲高血压
1.059
0.331
0.001 4
2.9
讨论
一、本研究数据可靠性论证
我们在139例PCOS患者的父母亲和137名月经规律育龄期妇女的父母亲之间，用问卷表数据总结出母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压是致女儿患PCOS的3个独立危险因素。由于上下代之间天然的遗传关系，这些危险因素实际就是致女儿患PCOS的遗传表型。母亲月经不规律和父亲早秃是PCOS患者的遗传表型已有不少报道，并已经用于家系连锁分析时患病成员的认定[3]。父亲高血压是本研究新提出的遗传表型。但由于这是基于问卷表得到的结果，其中可能存在较大选择偏倚。虽然我们采用盲法收集数据，偏倚仍会存在。因此，最后得到的数据需要从不同方面检验其可靠性。文献报道，父亲早秃在PCOS患者和对照组男性一级亲属中发生率分别为19.7%和6.5%[4]，本组研究分别为19.4%和5.1%；同样，月经不规律在女性一级亲属中分别为31.4%和3.2%[4]，本组为38.1%和3.6%，均极为相似。国内高血压平均患病率，根据1988年的统计为13.6%，男性高于女性，而且每年以350万人的速度递增[5]。高血压在本研究对照中男性和女性的发生率分别为16.1%和13.9%，均很接近。再者，我国高血压人群中，90%以上是原发性的[6]，且易诊断和鉴别，特别适合于问卷表形式的流行病学调查。因此，尽管存在偏倚，有理由相信本组数据可反映实际情况。
, http://www.100md.com
表2 父母亲遗传表型在女儿患PCOS中作用的
独立性检验:偏回归系数的序列分析
母亲月经不规律
父亲早秃
父亲高血压
年龄
2.789
2.951
1.832
3.089
1.763
1.059
, http://www.100md.com
3.098
1.772
0.930
0.029
表3 父母亲遗传表型致女儿患PCOS作用大小的比较
父母遗传表型
最大似然值2-3
P值
母亲月经不规律
65.40
0.000 0
父亲早秃
, 百拇医药
16.70
0.000 0
父亲高血压
10.50
0.001 2
二、PCOS与高血压的关系
高雄激素血症和胰岛素抵抗或高胰岛素血症是PCOS的两个主要特征[7,8]。有大量研究证实，胰岛素抵抗或高胰岛素血症是原发性高血压发生发展的始动和中心因素[9]，而高雄激素血症可加重PCOS患者已经存在的胰岛素抵抗，反之亦然，两者呈恶性循环[7,8]。因此，PCOS患者年轻时就有明显的高血压倾向，妊娠高血压发生率也显著高于对照组[1]。目前家系分析和实验研究均表明，PCOS患者的高雄激素血症和高胰岛素血症存在独立作用因素，可能由单个基因异常决定[3,7,8]。
, 百拇医药
在临床我们常碰到PCOS患者母亲完全正常，但却有早秃或高血压的父亲，或既早秃又高血压的父亲，常染色体显性遗传特点非常明显。因而，我们的结果进一步支持存在单基因异常的可能。该基因异常使男性患高血压风险增高，女性则首先表现为月经紊乱等，而高血压效应不如在男性明显。这可能与雌激素的降压作用有关[10]。但毕竟存在致病基因作用，女性高血压的发生率理论上应比正常对照高。本研究数据显示，PCOS患者母亲高血压发生率为23.0%，高于对照者的13.9%，但尚未达显著性差异，如果扩大样本，还是有可能观察到该基因的效应[1]。至于为什么同一基因在男性有时表现为早秃，有时为高血压，或两者都有，可能与基因特性有关。从遗传上讲,有不少基因在传递过程中存在基因印记或动态突变,可导致个体间临床表现的差异[11]。但这需要分子生物学方面的证据。
作者单位：毛文伟(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
, 百拇医药 李美芝(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
陈咏健(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
卢春华(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
乔杰(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
王颖(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
张小为(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
赵一鸣(临床流行病学研究中心)
王霭明(海军总医院妇产科)
参考文献
, 百拇医药
1，Solomon CG. The epidemiology of polycystic ovary syndrome. Prevalence and associated disease risks. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:247-263.
2，Legro RS. The genetics of polycystic ovary syndrome. Am J Med, 1995, 98 Suppl 1A: 1A-9S.
3，Legro RS. Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:379-396.
4，Lunde O, Magnus P, Sandvik L, et al. Familial clustering in the polycystic ovarian syndrome. Gynecol Obstet Invest, 1989,28:23-30.
, 百拇医药
5，中华心血管病杂志编辑部委员会. 中华医学会第5次全国心血管病学术会议纪要. 中华心血管病杂志，1999，27：166-172.
6，方圻，主编. 现代内科学. 第1版. 北京: 人民军医出版社, 1995. 1140.
7，Dunaif A. Insulin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:341-359.
8，Rosenfield RL. Ovarian and andrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:265-294.
9，Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37:1595-1607.
10，Amowitz LL, Sobel BE. Cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am, 1999, 28:439-458.
11，Ricchards RI, Sutherland GR. Dynamic mutations: possible mechanism and significance in human disease. TIBS, 1997, 22:432-436., http://www.100md.com