快速生长分支杆菌病的诊断和治疗
快速生长分支杆菌病的诊断和治疗
陈升汶
关键词：快速生长分支杆菌病；诊断；治疗
能致病的快速生长分支杆菌(rapid-growing mycobacterium，RGM)主要有偶然分支杆菌，龟分支杆菌以及脓肿分支杆菌。RGM 可见于水、土壤、医院等环境。鱼类、蛙类、部分健康人咽喉部也可分离出RGM。 资料显示，RGM作为致病菌的重要性越来越明显。RGM可引起皮肤及皮下软组织感染，肺部感染，其它感染[包括颈淋巴结炎、中耳炎、角膜炎、心内膜炎(人工瓣膜)]，播散性疾病等。
一、皮肤、软组织感染
RGM为引起皮肤、软组织感染的最常见的非结核分支杆菌(NTM)。院外感染者多由于开放伤口受水、土壤污染所致，在局部形成脓肿。院内感染多为手术切口感染, 注射部位感染。Camargo等[1]报道的232例系由于注射局部麻醉剂利多卡因所致注射部位感染,伤口分泌物和所用的利多卡因溶液都培养出脓肿分支杆菌。Wallace等[2]复习的125例RGM感染病例，74例(59%)为皮肤、软组织感染。其中40例为术后感染，手术包括隆胸手术、胸骨中部切开。34例由意外穿透伤所致。致病菌依次为偶然分支杆菌，脓肿分支杆菌和龟分支杆菌。Miller等报道59例注射未经美国食品与药品管理局(FDA)批准的用作减肥药的肾上腺皮质制剂的患者，47例(68%)发生脓肿分支杆菌感染。在1瓶未打开及3瓶已打开的注射剂中均培养出脓肿分支杆菌。其它较小宗报道的感染源为：手术划线定位用的龙胆紫溶液，2%戊二醛消毒液。深圳某医院168例术后创口感染病例，也证实系由于使用浓度过低( 0.137% )的戊二醛所致。Griffith等[3]新近比较各种消毒液对NTM的杀灭作用,发现戊二醛对分支杆菌的杀灭作用比其它消毒剂缓慢。
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潜伏期：Camargo及Miller等报道的病例的潜伏期平均分别为30.5(15～59) d和33(10～114) d。深圳病例潜伏期平均为32(3～154) d。
临床表现：绝大多数患者没有免疫抑制病史。多数没有全身症状。术后切口感染病例，患者在切口愈合后，切口及其附近皮下胀痛及轻触痛，逐渐加重，形成单个或多个皮下小结节，局部皮肤微红，3～4 d后皮肤表面变白，有波动感，可自动破溃，或由医生刺破剪开，可见液化坏死的脓肿灶，有少量稀薄、淡红色、无臭的分泌物。脓肿灶不易愈合，或愈合后又溃破。病灶可向纵深部侵袭形成深部脓肿灶。局部区域淋巴结可受累肿大、疼痛、液化破溃或形成类似的脓肿灶。
B超检查：病灶呈不规则低回声区，边界清楚，呈网状、蜂窝状、分叉状等多种形态。均有类肉芽组织声像、软组织炎性增生共同特点。软组织B超检查对确定诊断，了解病情严重程度，监测药物疗效，确定手术切除的必要性以及手术范围均大有帮助。
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病理特征：Rodriguez等[4]报道71例脐周及臀部脓肿分支杆菌感染患者的190次皮肤活检的组织学改变。主要病变有：①肉芽肿性小结节或弥漫性炎症伴肉芽肿。见于57例(80%)。②以脓肿形成为主，伴少量肉芽增生。见于15%的标本。③皮肤深部及皮下的肉芽肿性炎症，没有中性粒细胞浸润。见于3例。在51(27%)个标本中可见抗酸菌。深圳168例的活检标本及手术切除标本病灶呈迟发型变态反应改变，同一病例可出现增生性、渗出性或坏死性病灶，以增生性病灶为主。镜下见结核性肉芽肿、类上皮细胞增生、周围淋巴细胞浸润，部分伴干酪样坏死，部分病例抗酸染色可找到抗酸菌。
治疗：偶然分支杆菌、脓肿分支杆菌、龟分支杆菌均对抗结核药不敏感，但对某些一般抗生素敏感。偶然分支杆菌对阿米卡星(100%)、环丙沙星和氧氟沙星(100%)、磺胺(100%)、头孢西丁(80%)、亚胺培南/西司他丁(100%)、克拉霉素(80%)和强力霉素(50%)敏感。脓肿分支杆菌对克拉霉素(100%)、氯法齐明、阿米卡星(90%)、头孢西丁(70%)和亚胺培南/西司他丁(50%)敏感。龟分支杆菌对阿米卡星(80%)、妥布霉素(100%)、克拉霉素(100%)、亚胺培南/西司他丁(60%)、氯法齐明、强力霉素(25%)和环丙沙星(20%)敏感。深圳分离的15株脓肿分支杆菌，药敏试验显示仅对阿米卡星、阿奇霉素、卡那霉素敏感。对头孢西丁及四环素中度敏感，对其它所试40多种抗生素均耐药。
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轻度感染经外科伤口处理后可以自愈。不作治疗的注射部位感染的病例需8～12个月才愈合。两组由脓肿分支杆菌所致胸骨伤口感染病例，因当时对该病的化疗及手术治疗尚一无所知，有1/3死于不能控制的感染。
对RGM所引起的疾病的治疗，临床上还没有设对照的研究，去比较药物治疗和不用药治疗，以及某一药与另一种药的疗效的不同。体外试验已证明上述抗生素对RGM有效。使用这些药物的临床试验也获得良好疗效。美国胸科学会(ATS)[5]1997年NTM诊疗指南指出,对RGM引起的肺外感染，可根据体外药敏试验结果选择抗生素治疗，第一线抗结核药无效。对于偶然分支杆菌和脓肿分支杆菌所致严重感染，可用阿米卡星静脉点滴，肾功能正常者剂量为10～15 mg*kg-1*d-1, 使其血清药物峰浓度不超过20 μg/ml。开始时(至少2周)可加用头孢西丁,直至临床改善为止。对龟分支杆菌，体外试验显示妥布霉素疗效优于阿米卡星。如对头孢西丁耐药可用亚胺培南/西司他丁代替。治疗期间应监测肾功能、第8颅神经功能、白细胞计数。如果药敏试验结果显示对口服制剂如氯法齐明、克拉霉素、环丙沙星敏感，则可选用上述药物1～2种。对严重病例，疗程至少4个月，对骨感染需用药6个月。深圳病例以阿米卡星加克拉霉素为基本药物，疗程3～6个月，根据病情必要时短期加用亚胺培南/西司他丁 、头孢西丁或左旋氧氟沙星。配合手术治疗，168例全部治愈。
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病灶广泛，有脓肿形成，骨髓炎伴死骨形成，存在异物如皮下导管、隆胸异物等，均应手术清除。
二、RGM肺病
发病情况：RGM所致肺疾患的发病率不清，可能较以往想象的常见。Griffith等[6]报道得克萨斯州大学医学院15年期间诊断154例，患者平均年龄54(1～85)岁，68%的患者有基础病，包括原有分支杆菌(结核，复合鸟型)感染、胃食道病变伴慢性呕吐、类脂质肺炎、囊性纤维化、支气管扩张。致病菌多数为脓肿分支杆菌(80%)，其次为偶然分支杆菌(15%)。夏祥新等[7]报道上海第一肺科医院1981～1996年15年间肺NTM肺病96例，RGM所致者54例(56%)。其中偶然分支杆菌引起者30例，脓肿分支杆菌24例。Hosker等[8]报道香港1990年NTM肺病28例。RGM所致者4例(14%)，均为龟分支杆菌引起，其中2例死亡。RGM肺病病死率14%[6]。
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症状：起病隐袭，Griffith等报道的病例，从出现症状到第一次痰培养阳性时间平均26(1～183)个月。主要症状为咳嗽、易疲倦、咯血，多被当作慢性支气管炎、支气管扩张。也可有发热、盗汗、消瘦，但比肺结核少见，程度也较轻。
X线征：病灶呈斑片或网状阴影，或间质与肺泡浸润灶相混合，可累及多叶，好发于上叶，空洞形成者仅占15%。病变与典型的肺结核不同,因此往往延误送检抗酸菌。高分辨CT(HRCT)可显示柱状支气管扩张或(和)多发小结节(<5 mm)。约15%的脓肿分支杆菌感染可同时有鸟胞分支杆菌感染。
诊断：ATS[5]1997 NTM诊疗指南规定NTM肺病诊断标准如下：(1)上述症状及X线胸片改变。(2)细菌学标准：有下列情况之一者可以确诊：A.1年内至少有3次痰/支气管冲洗标本，3次培养阳性，抗酸杆菌(AFB)涂片阴性；或2次培养阳性，1次AFB涂片阳性。B.无痰，1次支气管冲洗标本培养阳性，生长(+ +)、(+ + +)或(+ + + +)；或培养阳性，AFB涂片(+ +)、(+ + +)或(+ + + +)。C. 组织活检：活检支气管肺组织有菌生长；或肉芽肿或(和)肺活检有AFB，同时痰/支气管冲洗液有1次或1次以上培养阳性；或任何本应无菌的肺外组织培养阳性。
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治疗：体外药敏试验显示脓肿分支杆菌仅对阿米卡星、头孢西丁和亚胺培南/西司他丁以及新的大环内酯类(克拉霉素和阿奇霉素)敏感。用大环内酯类作单药治疗不能根治，需用小剂量阿米卡星加大剂量头孢西丁，用药2～4周临床和细菌学检查结果可改善，4～6个月可根治。但费用高昂且易出现副作用。疾病局限者可作手术切除。
偶然分支杆菌对多种口服抗生素敏感，包括新的大环内酯类、喹诺酮类、多西环素和美满霉素。可根据药敏试验结果选用2种口服制剂，用药6～12个月可以根治。
三、播散性疾病
龟分支杆菌和脓肿分支杆菌可引起全身播散性疾病。主要表现为多发皮下软组织脓肿形成，可自动穿破流脓。多见于非艾滋病的免疫抑制患者，如器官移植使用免疫抑制剂患者，长期使用激素、白血病患者等。
作者单位：陈升汶(518020 深圳市人民医院)
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参考文献
1，Camargo D, Saad C, Ruiz F, et al. Iatrogenic outbreak of M. chelonae skin abscesses. Epidemiol Infect，1996, 117:113-119.
2，Wallace RJ Jr, Swenson JM, Silcox VA, et al. Spectrum of disease due to rapidly growing mycobacteria. Rev Infect Dis，1983,5: 657-679.
3，Griffith PA, Babb JR, Fraise AP. Mycobactericidal activity of selected disinfectants using a quantitative suspension test. J Hosp Infect，1999, 41:111-121.
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4，Rodriguez G, Ortegon M, Camargo D, et al. Iatrogenic Mycobacterium abscessus infection: histopathology of 71 patients. Br J Dermatol，1997, 137:214-218.
5，American Thoracic Society. Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med，1997,156 Suppl：s1-s25.
6，Griffith DE, Girard WM, Wallace RJ Jr. Clinical features of pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria: an analysis of 154 patients. Am Rev Respir Dis，1993, 1271-1278.
7，夏祥新，桂晓红. 非结核分支杆菌肺病96例分析.中华结核和呼吸杂志，1999，22：239-241.
8，Hosker HSR, Lam CW，Ng TK，et al. The prevalence and clinical significance of pulmonary infection due to non-tuberculous mycobacteria in Hong Kong. Respir Med，1995，89：3-8., http://www.100md.com
陈升汶
关键词：快速生长分支杆菌病；诊断；治疗
能致病的快速生长分支杆菌(rapid-growing mycobacterium，RGM)主要有偶然分支杆菌，龟分支杆菌以及脓肿分支杆菌。RGM 可见于水、土壤、医院等环境。鱼类、蛙类、部分健康人咽喉部也可分离出RGM。 资料显示，RGM作为致病菌的重要性越来越明显。RGM可引起皮肤及皮下软组织感染，肺部感染，其它感染[包括颈淋巴结炎、中耳炎、角膜炎、心内膜炎(人工瓣膜)]，播散性疾病等。
一、皮肤、软组织感染
RGM为引起皮肤、软组织感染的最常见的非结核分支杆菌(NTM)。院外感染者多由于开放伤口受水、土壤污染所致，在局部形成脓肿。院内感染多为手术切口感染, 注射部位感染。Camargo等[1]报道的232例系由于注射局部麻醉剂利多卡因所致注射部位感染,伤口分泌物和所用的利多卡因溶液都培养出脓肿分支杆菌。Wallace等[2]复习的125例RGM感染病例，74例(59%)为皮肤、软组织感染。其中40例为术后感染，手术包括隆胸手术、胸骨中部切开。34例由意外穿透伤所致。致病菌依次为偶然分支杆菌，脓肿分支杆菌和龟分支杆菌。Miller等报道59例注射未经美国食品与药品管理局(FDA)批准的用作减肥药的肾上腺皮质制剂的患者，47例(68%)发生脓肿分支杆菌感染。在1瓶未打开及3瓶已打开的注射剂中均培养出脓肿分支杆菌。其它较小宗报道的感染源为：手术划线定位用的龙胆紫溶液，2%戊二醛消毒液。深圳某医院168例术后创口感染病例，也证实系由于使用浓度过低( 0.137% )的戊二醛所致。Griffith等[3]新近比较各种消毒液对NTM的杀灭作用,发现戊二醛对分支杆菌的杀灭作用比其它消毒剂缓慢。
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潜伏期：Camargo及Miller等报道的病例的潜伏期平均分别为30.5(15～59) d和33(10～114) d。深圳病例潜伏期平均为32(3～154) d。
临床表现：绝大多数患者没有免疫抑制病史。多数没有全身症状。术后切口感染病例，患者在切口愈合后，切口及其附近皮下胀痛及轻触痛，逐渐加重，形成单个或多个皮下小结节，局部皮肤微红，3～4 d后皮肤表面变白，有波动感，可自动破溃，或由医生刺破剪开，可见液化坏死的脓肿灶，有少量稀薄、淡红色、无臭的分泌物。脓肿灶不易愈合，或愈合后又溃破。病灶可向纵深部侵袭形成深部脓肿灶。局部区域淋巴结可受累肿大、疼痛、液化破溃或形成类似的脓肿灶。
B超检查：病灶呈不规则低回声区，边界清楚，呈网状、蜂窝状、分叉状等多种形态。均有类肉芽组织声像、软组织炎性增生共同特点。软组织B超检查对确定诊断，了解病情严重程度，监测药物疗效，确定手术切除的必要性以及手术范围均大有帮助。
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病理特征：Rodriguez等[4]报道71例脐周及臀部脓肿分支杆菌感染患者的190次皮肤活检的组织学改变。主要病变有：①肉芽肿性小结节或弥漫性炎症伴肉芽肿。见于57例(80%)。②以脓肿形成为主，伴少量肉芽增生。见于15%的标本。③皮肤深部及皮下的肉芽肿性炎症，没有中性粒细胞浸润。见于3例。在51(27%)个标本中可见抗酸菌。深圳168例的活检标本及手术切除标本病灶呈迟发型变态反应改变，同一病例可出现增生性、渗出性或坏死性病灶，以增生性病灶为主。镜下见结核性肉芽肿、类上皮细胞增生、周围淋巴细胞浸润，部分伴干酪样坏死，部分病例抗酸染色可找到抗酸菌。
治疗：偶然分支杆菌、脓肿分支杆菌、龟分支杆菌均对抗结核药不敏感，但对某些一般抗生素敏感。偶然分支杆菌对阿米卡星(100%)、环丙沙星和氧氟沙星(100%)、磺胺(100%)、头孢西丁(80%)、亚胺培南/西司他丁(100%)、克拉霉素(80%)和强力霉素(50%)敏感。脓肿分支杆菌对克拉霉素(100%)、氯法齐明、阿米卡星(90%)、头孢西丁(70%)和亚胺培南/西司他丁(50%)敏感。龟分支杆菌对阿米卡星(80%)、妥布霉素(100%)、克拉霉素(100%)、亚胺培南/西司他丁(60%)、氯法齐明、强力霉素(25%)和环丙沙星(20%)敏感。深圳分离的15株脓肿分支杆菌，药敏试验显示仅对阿米卡星、阿奇霉素、卡那霉素敏感。对头孢西丁及四环素中度敏感，对其它所试40多种抗生素均耐药。
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轻度感染经外科伤口处理后可以自愈。不作治疗的注射部位感染的病例需8～12个月才愈合。两组由脓肿分支杆菌所致胸骨伤口感染病例，因当时对该病的化疗及手术治疗尚一无所知，有1/3死于不能控制的感染。
对RGM所引起的疾病的治疗，临床上还没有设对照的研究，去比较药物治疗和不用药治疗，以及某一药与另一种药的疗效的不同。体外试验已证明上述抗生素对RGM有效。使用这些药物的临床试验也获得良好疗效。美国胸科学会(ATS)[5]1997年NTM诊疗指南指出,对RGM引起的肺外感染，可根据体外药敏试验结果选择抗生素治疗，第一线抗结核药无效。对于偶然分支杆菌和脓肿分支杆菌所致严重感染，可用阿米卡星静脉点滴，肾功能正常者剂量为10～15 mg*kg-1*d-1, 使其血清药物峰浓度不超过20 μg/ml。开始时(至少2周)可加用头孢西丁,直至临床改善为止。对龟分支杆菌，体外试验显示妥布霉素疗效优于阿米卡星。如对头孢西丁耐药可用亚胺培南/西司他丁代替。治疗期间应监测肾功能、第8颅神经功能、白细胞计数。如果药敏试验结果显示对口服制剂如氯法齐明、克拉霉素、环丙沙星敏感，则可选用上述药物1～2种。对严重病例，疗程至少4个月，对骨感染需用药6个月。深圳病例以阿米卡星加克拉霉素为基本药物，疗程3～6个月，根据病情必要时短期加用亚胺培南/西司他丁 、头孢西丁或左旋氧氟沙星。配合手术治疗，168例全部治愈。
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病灶广泛，有脓肿形成，骨髓炎伴死骨形成，存在异物如皮下导管、隆胸异物等，均应手术清除。
二、RGM肺病
发病情况：RGM所致肺疾患的发病率不清，可能较以往想象的常见。Griffith等[6]报道得克萨斯州大学医学院15年期间诊断154例，患者平均年龄54(1～85)岁，68%的患者有基础病，包括原有分支杆菌(结核，复合鸟型)感染、胃食道病变伴慢性呕吐、类脂质肺炎、囊性纤维化、支气管扩张。致病菌多数为脓肿分支杆菌(80%)，其次为偶然分支杆菌(15%)。夏祥新等[7]报道上海第一肺科医院1981～1996年15年间肺NTM肺病96例，RGM所致者54例(56%)。其中偶然分支杆菌引起者30例，脓肿分支杆菌24例。Hosker等[8]报道香港1990年NTM肺病28例。RGM所致者4例(14%)，均为龟分支杆菌引起，其中2例死亡。RGM肺病病死率14%[6]。
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症状：起病隐袭，Griffith等报道的病例，从出现症状到第一次痰培养阳性时间平均26(1～183)个月。主要症状为咳嗽、易疲倦、咯血，多被当作慢性支气管炎、支气管扩张。也可有发热、盗汗、消瘦，但比肺结核少见，程度也较轻。
X线征：病灶呈斑片或网状阴影，或间质与肺泡浸润灶相混合，可累及多叶，好发于上叶，空洞形成者仅占15%。病变与典型的肺结核不同,因此往往延误送检抗酸菌。高分辨CT(HRCT)可显示柱状支气管扩张或(和)多发小结节(<5 mm)。约15%的脓肿分支杆菌感染可同时有鸟胞分支杆菌感染。
诊断：ATS[5]1997 NTM诊疗指南规定NTM肺病诊断标准如下：(1)上述症状及X线胸片改变。(2)细菌学标准：有下列情况之一者可以确诊：A.1年内至少有3次痰/支气管冲洗标本，3次培养阳性，抗酸杆菌(AFB)涂片阴性；或2次培养阳性，1次AFB涂片阳性。B.无痰，1次支气管冲洗标本培养阳性，生长(+ +)、(+ + +)或(+ + + +)；或培养阳性，AFB涂片(+ +)、(+ + +)或(+ + + +)。C. 组织活检：活检支气管肺组织有菌生长；或肉芽肿或(和)肺活检有AFB，同时痰/支气管冲洗液有1次或1次以上培养阳性；或任何本应无菌的肺外组织培养阳性。
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偶然分支杆菌对多种口服抗生素敏感，包括新的大环内酯类、喹诺酮类、多西环素和美满霉素。可根据药敏试验结果选用2种口服制剂，用药6～12个月可以根治。
三、播散性疾病
龟分支杆菌和脓肿分支杆菌可引起全身播散性疾病。主要表现为多发皮下软组织脓肿形成，可自动穿破流脓。多见于非艾滋病的免疫抑制患者，如器官移植使用免疫抑制剂患者，长期使用激素、白血病患者等。
作者单位：陈升汶(518020 深圳市人民医院)
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参考文献
1，Camargo D, Saad C, Ruiz F, et al. Iatrogenic outbreak of M. chelonae skin abscesses. Epidemiol Infect，1996, 117:113-119.
2，Wallace RJ Jr, Swenson JM, Silcox VA, et al. Spectrum of disease due to rapidly growing mycobacteria. Rev Infect Dis，1983,5: 657-679.
3，Griffith PA, Babb JR, Fraise AP. Mycobactericidal activity of selected disinfectants using a quantitative suspension test. J Hosp Infect，1999, 41:111-121.
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4，Rodriguez G, Ortegon M, Camargo D, et al. Iatrogenic Mycobacterium abscessus infection: histopathology of 71 patients. Br J Dermatol，1997, 137:214-218.
5，American Thoracic Society. Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med，1997,156 Suppl：s1-s25.
6，Griffith DE, Girard WM, Wallace RJ Jr. Clinical features of pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria: an analysis of 154 patients. Am Rev Respir Dis，1993, 1271-1278.
7，夏祥新，桂晓红. 非结核分支杆菌肺病96例分析.中华结核和呼吸杂志，1999，22：239-241.
8，Hosker HSR, Lam CW，Ng TK，et al. The prevalence and clinical significance of pulmonary infection due to non-tuberculous mycobacteria in Hong Kong. Respir Med，1995，89：3-8., http://www.100md.com