氯氮平对慢性难治性精神分裂症的疗效与5-羟色胺2A受体基因的关系
氯氮平对慢性难治性精神分裂症的疗效与5-羟色胺2A受体基因的关系
星光 江开达 顾牛范
摘 要 目的 探讨与氯氮平对慢性难治性精神分裂症疗效有关的5-羟色胺2A(5-HT2A)受体基因的基因型及其他相关因素。方法 抽取104例慢性难治性精神分裂症患者，给予氯氮平≥400 mg/d治疗2个月。治疗前后用阴性和阳性症状量表(PANSS)评定氯氮平疗效，按PANSS的减分率≥30%和<30%将氯氮平治疗的患者分为有效组和无效组，用聚合酶链反应扩增及限制性片段长度多态性(PCR-RFLPs)技术测定患者的基因型和等位基因。所得资料进行χ2、t检验及Logistic回归分析。结果 氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的疗效与男性患者呈正相关(P<0.01，RR=3.44)，与5-HT2A受体基因的基因型A1/1呈负相关(P<0.05，RR=0.28)。结论 氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的疗效受性别影响， 5-HT2A受体基因可能参与氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的药理作用机制。
, 百拇医药
关键词：精神分裂症；氯氮平；受体，血清素；基因
约有20%～30%的精神分裂症患者经典抗精神病药治疗无效，而对这些难治性患者用氯氮平治疗却有30%～60%能得到缓解(氯丙嗪只有4%)[1]，说明氯氮平的抗精神病作用机制不同于经典的抗精神病药。经典抗精神病药主要作用于多巴胺D2受体，而氯氮平对D2受体结合力弱，对许多5-羟色胺(5-HT)的受体却有较强的结合力，如5-HT2A、5-HT6、5-HT7、5-HT2C、5-HT3受体等，其中对5-HT2A受体的亲和力最强[2]。这提示氯氮平可能主要是通过5-HT2A受体发挥其抗精神病作用。我们从分子水平探讨氯氮平对慢性难治性精神分裂症的疗效与5-HT2A受体基因的关系，同时对其他可能影响氯氮平疗效的因素如性别、家族史、年龄、病程、症状严重度、氯氮平用量等也进行分析。
, 百拇医药
对象和方法
一、对象
1.慢性难治性精神分裂症患者入组标准[1]:(1)符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版修订本的精神分裂症的诊断标准。(2)总病期≥5年，且连续现症期5～10年。(3)在连续现症期内，至少曾用过2种化学结构不同的典型抗精神病药治疗，每种药用药时间至少3个月，且其最高剂量相当于氯丙嗪800 mg/d以上；最高剂量维持至少6周，但疗效仍差(至少仍存在一个阳性症状)。(4)在连续现症期内，未曾系统使用过氯氮平治疗。(5)入组时阴性和阳性症状量表(PANSS)总分≥70分，PANSS中的阳性症状(P)分≥17分。(6)排除脑器质性疾病、智能障碍及仅以阴性症状为表现的隐渐发病型慢性精神分裂症、衰退期慢性精神分裂症[3]。
2.一般资料：共入组104例慢性难治性精神分裂症患者，均为按整群抽样方法抽取的上海市精神卫生中心1998年2月至1999年2月的住院患者。104例中男65例，女39例；年龄21～70岁，平均(45±8)岁；病程5～40年, 平均(20±9)年；连续现症期5～10年，平均(7.0±0.8)年。患者入组时PANSS总分为70～137分，平均(86.9±15.4)分，其中阳性症状(P)平均(25.3±7.1)分，阴性症状(N)平均(22.5±8.4)分，一般病理症状(G)平均(39.6±8.1)分。有阳性家族史(两系三代内有精神病患者)者32例，家族史阴性者72例。所有患者均为汉族人。
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二、方法
1. 氯氮平治疗：患者经1周清洗期后，单一使用氯氮平治疗(≥400 mg/d)，最大剂量范围400～700 mg/d，平均(435±56)mg/d，疗程共8周。未合并其他抗精神病药及电休克治疗，必要时可合并用抗震颤麻痹药及苯二氮类药物。出现严重的副反应者或病情迅速恶化者停药或换药。
2.疗效评定：在治疗前及治疗8周后各评定PANSS 1次，以PANSS的减分率[ (治疗前评分-治疗后评分)/(治疗前评分-基线30分)×100%]来评定疗效：≥30%为有效；<30%为无效。
3.基因型检测：对所有对象采血，按常规法提取DNA，然后用聚合酶链反应(PCR)扩增及限制性片段长度多态性(RFLPs)技术对5-HT2A受体基因T102C多态性进行分析。
用Inayama等[3]设计的引物HT2A1和HT2A2对5-HT2A受体基因上24～318位碱基间含有第102位碱基的片段(长342 bp)进行PCR扩增，扩增后的产物用内切酶MspⅠ直接酶切，酶切产物在3%琼脂糖凝胶(含EB)中电泳0.5 h(150 V)，然后观察酶切片段分布及大小。如果5-HT2A受体基因第102位上碱基是T，则PCR产物不能被切开，即所研究对象等位基因为A1；如果5-HT2A受体基因第102位上碱基是C，则PCR产物被切成两个片段(216 bp+126 bp)，即所研究对象等位基因为A2；个体所携带的2个等位基因均为A1时，则判断其基因型为A1/1型；2个等位基因均为A2时，则其基因型为A2/2型；2个等位基因分别为A1、A2时，则其基因型为A1/2型。
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4.引物：HT2A1为5′-TCTGCTACAAGTTCTGGC-TT-3′，HT2A2：5′-CTGCAGCTTTTTCTCTAGGG-3′(上海生工公司提供)。PCR反应液组份包含400 ng DNA,10倍的PCR缓冲液2.5 μl，200 μmol dNTPs，引物各10 pmol，DNA Taq酶1 U(华美公司提供)，18 μl H2O，总反应液25 μl。混合液先94 ℃预处理5 min，再(94 ℃ 30 s，60 ℃ 30 s,72 ℃ 60 s)×40个循环，然后72 ℃延伸10 min。每15 μl PCR产物用60 U的内切酶MspⅠ(华美公司)在37 ℃恒温箱中酶切过夜，等位基因类型由至少2人共同观测及确定。
5.统计方法：所得资料输入电脑，以SAS统计软件中χ2、t检验及Logistic回归分析实施统计。
结果
, 百拇医药 104例慢性难治性精神分裂症患者经氯氮平治疗后有效42例，无效62例，总有效率为40.4%。
一、 有效组与无效组的性别、家族史、5-HT2A受体基因的基因型、等位基因频数比较(表1)
经2×2、2×3表χ2检验分析表明，氯氮平疗效好与男性呈非常显著性正相关(P<0.01，RR=
表1 氯氮平有效组与无效组的性别、家族史、5-HT2A受体基因的基因型、等位基因频数比较(例数)
组别
例数
性别
(X1)
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家族史
(X2)
基因型
(X7)
基因型
(X7-1)
基因型
(X7-2)
基因型
(X7-3)
等位基因
(X8)
男
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女
阴性
阳性
1/1
1/2
2/2
1/1
非1/1
2/2
非2/2
1/2
非1/2
A1
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A2
有效
42
33**
9
27
15
5
27
10
5*
37
10
, http://www.100md.com
32
27
15
37
47
无效
62
32
30
45
17
20
28
, 百拇医药
14
20
42
14
48
28
34
68
56
注：括号内数字为变量编号，表2，3同；1/1表示基因型A1/1，非1/1表示基因型A1/2+A2/2，其余类同；与无效组比较，**χ2=7.764，P<0.01，相对风险率(RR)=3.44，95%可信区间(CI)=1.41～8.37；* χ2=5.680，P<0.05，RR=0.28，CI=0.10～0.83；其余差异均无显著性
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3.44)、与基因型A1/1呈显著性负相关(P<0.05，RR=0.28)，但与家族史、其他基因型及等位基因均无相关(P>0.05)。
二、有效组与无效组的年龄、病程、症状严重度(入组时PANSS分)、氯氮平最大剂量比较(表2)
表2 氯氮平有效组与无效组年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量的比较(X±s)
组别
例数
年龄(岁)
(X3)
病程(年)
(X4)
, 百拇医药
入组时
PANSS分
(X5)
氯氮平最大
用量(mg/d)
(X6)
有效
42
45± 6
20±9
86.3±16.1
435±57
无效
, 百拇医药
62
45±10
21±9
87.4±15.0
435±56
注：经t检验分析，两组比较，差异均无显著性(P>0.05)
三、氯氮平的疗效与患者各因素的Logistic多元回归分析(表3)表3 氯氮平疗效与患者各因素关系的Logistic
多元回归分析
变量
参数估计值
标准估计值
, 百拇医药
sX
Wald χ2值
P值
X1
1.308 8
0.351 0
0.488 3
7.184 4
<0.01
X2
-0.178 0
-0.045 5
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0.490 3
0.131 8
>0.05
X3
-0.010 5
-0.049 4
0.038 5
0.074 3
>0.05
X4
0.026 6
0.133 8
, 百拇医药 0.033 6
0.626 5
>0.05
X5
-0.001 4
-0.012 0
0.014 9
0.009 1
>0.05
X6
0.001 1
0.034 0
0.004 0
, 百拇医药
0.074 8
>0.05
X7-1
-1.433 8
-0.339 4
0.600 4
5.702 0
<0.05
X7-2
-0.596 9
-0.139 3
0.553 4
, 百拇医药
1.163 1
>0.05
注：X1：性别，X2：家族史，X3：年龄，X4：病程，X5：入组时PANSS分，X6：氯氮平最大用量(mg/d) ，X7-1、(X7-2)：基因型
以氯氮平疗效为应变量，以患者性别、家族史、年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量及5-HT2A受体基因的基因型等因素为自变量， Logistic多元回归分析显示，氯氮平疗效与男性呈非常显著性正相关，与基因型A1/1呈显著性负相关，与其他因素不相关。这些相关的因素按贡献率大小依次为男性(χ2=7.18)、基因型A1/1(χ2=5.70)。
四、氯氮平的疗效与患者各因素的Logistic多元回归分析(表4)
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由于等位基因的频数是基因型频数的2倍，所以需作为一个独立的自变量同患者性别、家族史、年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量等因素单独与氯氮平疗效作Logistic多元回归分析，结果显示氯氮平疗效与男性呈非常显著性正相关，与等位基因不相关，与其他因素也还不相关。
表4 氯氮平疗效与患者各因素关系的Logistic多元回归分析
变量
参数估计值
标准估计值
sX
Wald χ2值
P值**
X1
, 百拇医药
1.203 8
0.324 8
0.330 6
13.481 6
<0.01
X2
-0.182 2
-0.046 5
0.297 9
0.585 2
>0.05
X3
, 百拇医药
0.000 6
0.002 6
0.025 2
0.000 5
>0.05
X4
0.020 5
0.103 1
0.022 9
0.801 7
>0.05
X5
, 百拇医药 0.004 1
0.034 9
0.010 1
0.166 2
>0.05
X6
0.000 1
0.004 3
0.002 8
0.002 4
>0.05
X8
-0.353 4
, 百拇医药
-0.097 7
0.298 8
1.398 5
>0.05
注： X1：性别，X2：家族史，X3：年龄，X4：病程，X5：入组时PANSS分，X6：氯氮平最大用量(mg/d) ，X8：等位基因； ** 有效组与无效组比较讨论
本研究中慢性难治性精神分裂症患者的5-HT2A受体基因的基因型总体分布完全符合Hardy-Wenberg平衡法则(χ2=0.174，P=0.917)[4]，提示样本取自一个随机婚配的群体。本研究中氯氮平对慢性难治性患者的有效率为40.4%，与Kane等[1]的报道基本一致。
, 百拇医药
单因素分析表明，氯氮平疗效好与男性呈非常显著性正相关、与基因型A1/1呈显著性负相关，氯氮平对慢性难治性精神分裂症男性患者有效的可能性是女性患者的3.44倍，而对含基因型A1/1的难治性患者无效的可能性是含非A1/1基因型患者的3.57(1.00/0.28)倍。
多因素分析表明，氯氮平疗效与男性呈非常显著性正相关，与基因型A1/1呈显著性负相关，结果与单因素分析一致；并且提示这2个因素对氯氮平疗效的影响是独立、互不干扰的，2个因素按贡献率大小依次为男性和基因型A1/1。这说明5-HT2A受体基因在氯氮平药理作用机制中起着重要的作用，它可作为一个独立的因素影响氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的疗效。
江开达等[5]报道难治性精神分裂症患者的氯氮平疗效与基因型A1/1显著性相关，与本结果一致。但江开达等报道非难治性精神分裂症患者的氯氮平疗效与5-HT2A受体基因无相关。李胜等[6]报道非难治性的住院精神分裂症患者的氯氮平疗效与5-HT2A受体基因无相关。与本研究结果恰好相反，Arranz等[7]报道白种人难治性精神分裂症患者的氯氮平疗效与基因型A2/2呈负显著性相关。存在差异的原因可能主要在于不同种族间固有的遗传异质性，即汉族正常人本身A1等位基因、A1/1基因型频率就明显占优势，而正常欧洲白种人则是A2等位基因、A2/2基因型频率明显占优势[8]。
, 百拇医药
志谢 承蒙上海医科大学神经生物学国家重点实验室马兰教授指导
基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金项目(9748)；上海医科大学临床学科重点项目基金项目(98-0-16)
作者单位：星光(200032 上海医科大学精神医学教研室)
江开达(200032 上海医科大学精神医学教研室)
顾牛范(200032 上海医科大学精神医学教研室)
参考文献
1，Kane J,Honigfeld G,Singer J，et al.Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic:a double-blind comparison with chlorpromazine.Arch Gen Psychiatry,1988,45:789-791.
, 百拇医药
2，Meltzer HY.An overview of the mechanism of action of clozapine.J Clin Psychiatry,1994, 55 Suppl.B :47-50.
3，Inayama Y,Yoneda H,Sakai T,et al.Positive association between a DNA sequence variant in the serotonin 2A receptor gene and schizophrenia. Am J Med Genet,1996,67:103-105.
4，杜传书,刘祖洞,主编. 医学遗传学. 北京:人民卫生出版社,1983.262-265.
5，江开达,罗星光,江三多,等. 5-HT2A受体基因T102C多态性与氯氮平疗效的相关分析. 上海医科大学学报,1998,25:243-246.
, 百拇医药
6，李胜,顾牛范,冯国鄞,等. 5-HT2A受体T102C多态性与氯氮平反应的相关分析. 中华精神科杂志,1999，32：124.
7，Arranz M,Collier D,Sodhi M,et al.Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT receptor gene.Lancet,1995,346:281-283.
8，罗星光,江三多,江开达,等. 上海地区汉族人5-HT2A受体基因T102C多态性的基因频率分布. 遗传. 1998,20(5):25-27., 百拇医药
星光 江开达 顾牛范
摘 要 目的 探讨与氯氮平对慢性难治性精神分裂症疗效有关的5-羟色胺2A(5-HT2A)受体基因的基因型及其他相关因素。方法 抽取104例慢性难治性精神分裂症患者，给予氯氮平≥400 mg/d治疗2个月。治疗前后用阴性和阳性症状量表(PANSS)评定氯氮平疗效，按PANSS的减分率≥30%和<30%将氯氮平治疗的患者分为有效组和无效组，用聚合酶链反应扩增及限制性片段长度多态性(PCR-RFLPs)技术测定患者的基因型和等位基因。所得资料进行χ2、t检验及Logistic回归分析。结果 氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的疗效与男性患者呈正相关(P<0.01，RR=3.44)，与5-HT2A受体基因的基因型A1/1呈负相关(P<0.05，RR=0.28)。结论 氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的疗效受性别影响， 5-HT2A受体基因可能参与氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的药理作用机制。
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关键词：精神分裂症；氯氮平；受体，血清素；基因
约有20%～30%的精神分裂症患者经典抗精神病药治疗无效，而对这些难治性患者用氯氮平治疗却有30%～60%能得到缓解(氯丙嗪只有4%)[1]，说明氯氮平的抗精神病作用机制不同于经典的抗精神病药。经典抗精神病药主要作用于多巴胺D2受体，而氯氮平对D2受体结合力弱，对许多5-羟色胺(5-HT)的受体却有较强的结合力，如5-HT2A、5-HT6、5-HT7、5-HT2C、5-HT3受体等，其中对5-HT2A受体的亲和力最强[2]。这提示氯氮平可能主要是通过5-HT2A受体发挥其抗精神病作用。我们从分子水平探讨氯氮平对慢性难治性精神分裂症的疗效与5-HT2A受体基因的关系，同时对其他可能影响氯氮平疗效的因素如性别、家族史、年龄、病程、症状严重度、氯氮平用量等也进行分析。
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对象和方法
一、对象
1.慢性难治性精神分裂症患者入组标准[1]:(1)符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版修订本的精神分裂症的诊断标准。(2)总病期≥5年，且连续现症期5～10年。(3)在连续现症期内，至少曾用过2种化学结构不同的典型抗精神病药治疗，每种药用药时间至少3个月，且其最高剂量相当于氯丙嗪800 mg/d以上；最高剂量维持至少6周，但疗效仍差(至少仍存在一个阳性症状)。(4)在连续现症期内，未曾系统使用过氯氮平治疗。(5)入组时阴性和阳性症状量表(PANSS)总分≥70分，PANSS中的阳性症状(P)分≥17分。(6)排除脑器质性疾病、智能障碍及仅以阴性症状为表现的隐渐发病型慢性精神分裂症、衰退期慢性精神分裂症[3]。
2.一般资料：共入组104例慢性难治性精神分裂症患者，均为按整群抽样方法抽取的上海市精神卫生中心1998年2月至1999年2月的住院患者。104例中男65例，女39例；年龄21～70岁，平均(45±8)岁；病程5～40年, 平均(20±9)年；连续现症期5～10年，平均(7.0±0.8)年。患者入组时PANSS总分为70～137分，平均(86.9±15.4)分，其中阳性症状(P)平均(25.3±7.1)分，阴性症状(N)平均(22.5±8.4)分，一般病理症状(G)平均(39.6±8.1)分。有阳性家族史(两系三代内有精神病患者)者32例，家族史阴性者72例。所有患者均为汉族人。
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二、方法
1. 氯氮平治疗：患者经1周清洗期后，单一使用氯氮平治疗(≥400 mg/d)，最大剂量范围400～700 mg/d，平均(435±56)mg/d，疗程共8周。未合并其他抗精神病药及电休克治疗，必要时可合并用抗震颤麻痹药及苯二氮类药物。出现严重的副反应者或病情迅速恶化者停药或换药。
2.疗效评定：在治疗前及治疗8周后各评定PANSS 1次，以PANSS的减分率[ (治疗前评分-治疗后评分)/(治疗前评分-基线30分)×100%]来评定疗效：≥30%为有效；<30%为无效。
3.基因型检测：对所有对象采血，按常规法提取DNA，然后用聚合酶链反应(PCR)扩增及限制性片段长度多态性(RFLPs)技术对5-HT2A受体基因T102C多态性进行分析。
用Inayama等[3]设计的引物HT2A1和HT2A2对5-HT2A受体基因上24～318位碱基间含有第102位碱基的片段(长342 bp)进行PCR扩增，扩增后的产物用内切酶MspⅠ直接酶切，酶切产物在3%琼脂糖凝胶(含EB)中电泳0.5 h(150 V)，然后观察酶切片段分布及大小。如果5-HT2A受体基因第102位上碱基是T，则PCR产物不能被切开，即所研究对象等位基因为A1；如果5-HT2A受体基因第102位上碱基是C，则PCR产物被切成两个片段(216 bp+126 bp)，即所研究对象等位基因为A2；个体所携带的2个等位基因均为A1时，则判断其基因型为A1/1型；2个等位基因均为A2时，则其基因型为A2/2型；2个等位基因分别为A1、A2时，则其基因型为A1/2型。
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4.引物：HT2A1为5′-TCTGCTACAAGTTCTGGC-TT-3′，HT2A2：5′-CTGCAGCTTTTTCTCTAGGG-3′(上海生工公司提供)。PCR反应液组份包含400 ng DNA,10倍的PCR缓冲液2.5 μl，200 μmol dNTPs，引物各10 pmol，DNA Taq酶1 U(华美公司提供)，18 μl H2O，总反应液25 μl。混合液先94 ℃预处理5 min，再(94 ℃ 30 s，60 ℃ 30 s,72 ℃ 60 s)×40个循环，然后72 ℃延伸10 min。每15 μl PCR产物用60 U的内切酶MspⅠ(华美公司)在37 ℃恒温箱中酶切过夜，等位基因类型由至少2人共同观测及确定。
5.统计方法：所得资料输入电脑，以SAS统计软件中χ2、t检验及Logistic回归分析实施统计。
结果
, 百拇医药 104例慢性难治性精神分裂症患者经氯氮平治疗后有效42例，无效62例，总有效率为40.4%。
一、 有效组与无效组的性别、家族史、5-HT2A受体基因的基因型、等位基因频数比较(表1)
经2×2、2×3表χ2检验分析表明，氯氮平疗效好与男性呈非常显著性正相关(P<0.01，RR=
表1 氯氮平有效组与无效组的性别、家族史、5-HT2A受体基因的基因型、等位基因频数比较(例数)
组别
例数
性别
(X1)
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家族史
(X2)
基因型
(X7)
基因型
(X7-1)
基因型
(X7-2)
基因型
(X7-3)
等位基因
(X8)
男
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女
阴性
阳性
1/1
1/2
2/2
1/1
非1/1
2/2
非2/2
1/2
非1/2
A1
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A2
有效
42
33**
9
27
15
5
27
10
5*
37
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37
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无效
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30
45
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48
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注：括号内数字为变量编号，表2，3同；1/1表示基因型A1/1，非1/1表示基因型A1/2+A2/2，其余类同；与无效组比较，**χ2=7.764，P<0.01，相对风险率(RR)=3.44，95%可信区间(CI)=1.41～8.37；* χ2=5.680，P<0.05，RR=0.28，CI=0.10～0.83；其余差异均无显著性
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3.44)、与基因型A1/1呈显著性负相关(P<0.05，RR=0.28)，但与家族史、其他基因型及等位基因均无相关(P>0.05)。
二、有效组与无效组的年龄、病程、症状严重度(入组时PANSS分)、氯氮平最大剂量比较(表2)
表2 氯氮平有效组与无效组年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量的比较(X±s)
组别
例数
年龄(岁)
(X3)
病程(年)
(X4)
, 百拇医药
入组时
PANSS分
(X5)
氯氮平最大
用量(mg/d)
(X6)
有效
42
45± 6
20±9
86.3±16.1
435±57
无效
, 百拇医药
62
45±10
21±9
87.4±15.0
435±56
注：经t检验分析，两组比较，差异均无显著性(P>0.05)
三、氯氮平的疗效与患者各因素的Logistic多元回归分析(表3)表3 氯氮平疗效与患者各因素关系的Logistic
多元回归分析
变量
参数估计值
标准估计值
, 百拇医药
sX
Wald χ2值
P值
X1
1.308 8
0.351 0
0.488 3
7.184 4
<0.01
X2
-0.178 0
-0.045 5
, http://www.100md.com
0.490 3
0.131 8
>0.05
X3
-0.010 5
-0.049 4
0.038 5
0.074 3
>0.05
X4
0.026 6
0.133 8
, 百拇医药 0.033 6
0.626 5
>0.05
X5
-0.001 4
-0.012 0
0.014 9
0.009 1
>0.05
X6
0.001 1
0.034 0
0.004 0
, 百拇医药
0.074 8
>0.05
X7-1
-1.433 8
-0.339 4
0.600 4
5.702 0
<0.05
X7-2
-0.596 9
-0.139 3
0.553 4
, 百拇医药
1.163 1
>0.05
注：X1：性别，X2：家族史，X3：年龄，X4：病程，X5：入组时PANSS分，X6：氯氮平最大用量(mg/d) ，X7-1、(X7-2)：基因型
以氯氮平疗效为应变量，以患者性别、家族史、年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量及5-HT2A受体基因的基因型等因素为自变量， Logistic多元回归分析显示，氯氮平疗效与男性呈非常显著性正相关，与基因型A1/1呈显著性负相关，与其他因素不相关。这些相关的因素按贡献率大小依次为男性(χ2=7.18)、基因型A1/1(χ2=5.70)。
四、氯氮平的疗效与患者各因素的Logistic多元回归分析(表4)
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由于等位基因的频数是基因型频数的2倍，所以需作为一个独立的自变量同患者性别、家族史、年龄、病程、症状严重度、氯氮平最大剂量等因素单独与氯氮平疗效作Logistic多元回归分析，结果显示氯氮平疗效与男性呈非常显著性正相关，与等位基因不相关，与其他因素也还不相关。
表4 氯氮平疗效与患者各因素关系的Logistic多元回归分析
变量
参数估计值
标准估计值
sX
Wald χ2值
P值**
X1
, 百拇医药
1.203 8
0.324 8
0.330 6
13.481 6
<0.01
X2
-0.182 2
-0.046 5
0.297 9
0.585 2
>0.05
X3
, 百拇医药
0.000 6
0.002 6
0.025 2
0.000 5
>0.05
X4
0.020 5
0.103 1
0.022 9
0.801 7
>0.05
X5
, 百拇医药 0.004 1
0.034 9
0.010 1
0.166 2
>0.05
X6
0.000 1
0.004 3
0.002 8
0.002 4
>0.05
X8
-0.353 4
, 百拇医药
-0.097 7
0.298 8
1.398 5
>0.05
注： X1：性别，X2：家族史，X3：年龄，X4：病程，X5：入组时PANSS分，X6：氯氮平最大用量(mg/d) ，X8：等位基因； ** 有效组与无效组比较讨论
本研究中慢性难治性精神分裂症患者的5-HT2A受体基因的基因型总体分布完全符合Hardy-Wenberg平衡法则(χ2=0.174，P=0.917)[4]，提示样本取自一个随机婚配的群体。本研究中氯氮平对慢性难治性患者的有效率为40.4%，与Kane等[1]的报道基本一致。
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单因素分析表明，氯氮平疗效好与男性呈非常显著性正相关、与基因型A1/1呈显著性负相关，氯氮平对慢性难治性精神分裂症男性患者有效的可能性是女性患者的3.44倍，而对含基因型A1/1的难治性患者无效的可能性是含非A1/1基因型患者的3.57(1.00/0.28)倍。
多因素分析表明，氯氮平疗效与男性呈非常显著性正相关，与基因型A1/1呈显著性负相关，结果与单因素分析一致；并且提示这2个因素对氯氮平疗效的影响是独立、互不干扰的，2个因素按贡献率大小依次为男性和基因型A1/1。这说明5-HT2A受体基因在氯氮平药理作用机制中起着重要的作用，它可作为一个独立的因素影响氯氮平对慢性难治性精神分裂症患者的疗效。
江开达等[5]报道难治性精神分裂症患者的氯氮平疗效与基因型A1/1显著性相关，与本结果一致。但江开达等报道非难治性精神分裂症患者的氯氮平疗效与5-HT2A受体基因无相关。李胜等[6]报道非难治性的住院精神分裂症患者的氯氮平疗效与5-HT2A受体基因无相关。与本研究结果恰好相反，Arranz等[7]报道白种人难治性精神分裂症患者的氯氮平疗效与基因型A2/2呈负显著性相关。存在差异的原因可能主要在于不同种族间固有的遗传异质性，即汉族正常人本身A1等位基因、A1/1基因型频率就明显占优势，而正常欧洲白种人则是A2等位基因、A2/2基因型频率明显占优势[8]。
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志谢 承蒙上海医科大学神经生物学国家重点实验室马兰教授指导
基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金项目(9748)；上海医科大学临床学科重点项目基金项目(98-0-16)
作者单位：星光(200032 上海医科大学精神医学教研室)
江开达(200032 上海医科大学精神医学教研室)
顾牛范(200032 上海医科大学精神医学教研室)
参考文献
1，Kane J,Honigfeld G,Singer J，et al.Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic:a double-blind comparison with chlorpromazine.Arch Gen Psychiatry,1988,45:789-791.
, 百拇医药
2，Meltzer HY.An overview of the mechanism of action of clozapine.J Clin Psychiatry,1994, 55 Suppl.B :47-50.
3，Inayama Y,Yoneda H,Sakai T,et al.Positive association between a DNA sequence variant in the serotonin 2A receptor gene and schizophrenia. Am J Med Genet,1996,67:103-105.
4，杜传书,刘祖洞,主编. 医学遗传学. 北京:人民卫生出版社,1983.262-265.
5，江开达,罗星光,江三多,等. 5-HT2A受体基因T102C多态性与氯氮平疗效的相关分析. 上海医科大学学报,1998,25:243-246.
, 百拇医药
6，李胜,顾牛范,冯国鄞,等. 5-HT2A受体T102C多态性与氯氮平反应的相关分析. 中华精神科杂志,1999，32：124.
7，Arranz M,Collier D,Sodhi M,et al.Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT receptor gene.Lancet,1995,346:281-283.
8，罗星光,江三多,江开达,等. 上海地区汉族人5-HT2A受体基因T102C多态性的基因频率分布. 遗传. 1998,20(5):25-27., 百拇医药