多巴胺受体和5-羟色胺受体遗传多态性与精神分裂症
多巴胺受体和5-羟色胺受体遗传多态性与精神分裂症
侯静 徐贵云 马崔
关键词：多巴胺受体；5-羟色胺受体；遗传多态性；精神分裂症
精神分裂症患者存在脑多种神经递质如多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)功能失调，与此相关的受体可能与这些失调的机制有关。神经递质受体是多种抗精神病药的作用靶，药物通过对其进行拮抗或激动来发挥药理作用。分子研究结果已揭示，多种编码这些受体蛋白质的基因表现出多态性，这些多态性在许多情况下改变了它们对神经递质和特定药物的敏感性。因此，不同的受体基因型可能对疾病的易感性不同；对不同的个体使用同一剂量的精神药物，其临床效应也可能不同。现将近年来关于DA受体和5-HT受体遗传多态性与精神分裂症关系的研究综述于下。
一、DA受体遗传多态性
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DA受体可分为D1和D2两个家族，其中D1家族受体包括D1和D5 2个亚型，可激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环化腺苷酸(cAMP)浓度；D2受体家族包括D2、D3和D43个亚型，对腺苷酸环化酶有抑制作用，还与细胞内其它第2信使系统相关联，包括激活钾通道、抑制钙通道及转换磷脂酰肌醇[1]。
大多数文献报道精神分裂症阳性症状与DA活动亢进有关。多数典型抗精神病药能与DA受体尤其是D2受体以极高的亲和力结合。正电子发射断层扫描术(PET)研究也支持抗精神病药导致的锥体外系副反应(EPS)与中枢DA受体阻断有关。因此，DA受体的遗传多态性与精神分裂症的发病机制及抗精神病药临床效应的关系已被广泛关注，研究主要集中在D2受体。
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1.D2受体:D2受体基因位于第11号染色体长臂上，在脑内尾状核、豆状核、伏隔核、嗅球中表达最高。精神分裂症患者尸检及活体PET研究均显示，纹状体D2受体密度增高，提示D2受体可能与精神分裂症的发病有关。典型抗精神病药如氟哌啶醇与D2受体的亲和力很高，这可能是它们对阳性症状疗效较好和易发生EPS的原因之一。但也有人报道，在未用抗精神病药患者的D2受体增高并不明显，而用抗精神病药后D2受体则明显高于对照组。
对D2受体基因的TaqI A限制性片段长度多态性的研究显示，有A1等位基因者比有A2等位基因者的脑D2受体的数目少。此种长度多态性可能与精神分裂症患者的迟发性运动障碍(TD)有关[2]。Chen等[2]对中国人的研究结果显示，当不考虑性别因素时，发生与不发生TD的患者中A1、A2等位基因频率的差异无显著性。女性患者发生与不发生TD的基因型和等位基因频率的差异有显著性，A2等位基因与TD的风险相关，而A2纯合子个体中发生TD的个体比未发生者多，其机制不明，可能与性别因素有关。
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在D2受体基因启动子区-141位上有1个胞嘧啶的缺失/插入突变，定义为-141C Ins/Del；用虫荧光素酶(luciferase)测定发现，含有-141C Ins等位基因的质粒的启动子活性强于含-141C Del的质粒。精神分裂症患者中-141C Ins等位基因频率明显高于正常人，-141CIns/Ins基因型的患者比同为该基因型的正常人多，-141CIns/Del基因型患者的发病年龄比-141CIns/Ins基因型者小；因此-141CIns/Del基因多态性可能与精神分裂症的易感性有关[3]，但未发现此基因的多态性与抗精神病药的反应之间有任何相关性[3，4]。
2.D3受体:人D3受体基因位于第3号染色体上。D3受体表达的区域比较局限，主要在端脑、伏隔核、Calleja岛及其它边缘系统。D3受体可能参与调节DA能系统对思维和情绪的控制。很多研究都表明，D3受体基因表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响。Joyce等[5]用非放射性原位杂交组织化学方法鉴定，精神分裂症患者纹状体D3受体数目增加，而使用抗精神病药可使该数目减少。对大鼠使用氟哌啶醇6个月，停药2个月后D3受体数目并不增加。这可能是由于抗精神病药的治疗是通过D3受体恢复腹侧纹状体的边缘传出通路的平衡来实现的。
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D3受体基因发生突变，导致受体蛋白N-端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多态性，此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。Shaikh等[6]报道，D3等位基因Ser-9在精神分裂症患者中的频率高于正常对照；在对氯氮平治疗无反应的患者中，Ser-9/Ser-9基因型多于其它基因型。Mant等[7]则报道，Ser-9/Ser-9纯合子基因型在男性患者、有精神病家族史者中较多，且纯合子个体对氯氮平反应较好。Steen等[8]报道，在接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患者中，Ser-9/ Ser-9纯合子基因型的频率高于未发生TD的患者，表明D3突变型等位基因纯合子(Ser-9/ Ser-9)个体对TD的发生有易感性。但也有研究显示，D3受体遗传多态性与精神分裂症发生的易感性及对氯氮平的反应无关[9，10]。
3.D4受体:D4受体基因定位于第11号染色体短臂上。D4受体主要分布于额叶皮质，而该处是与精神分裂症强烈相关的区域。采用放射受体结合法和PET技术的研究显示，使用过及未使用过抗精神病药的精神分裂症患者中，脑D4受体的数目是正常人的2～4倍。提示D4受体异常可能是精神分裂症的病因之一。
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在D4受体第3外显子上的1个48 bp的序列可出现2～8，10倍的重复。这些48 bp重复序列的内部碱基变化、各重复序列间先后排列顺序的变化以及重复倍数的变化，是D4受体基因表现出多态性的主要原因。尽管未发现D4受体48 bp重复与精神分裂症相关[11]，但生理学和药理学实验均显示，最常见长度(7个重复)的片段者对DA类似物或拮抗剂的反应与短片段者不同，因此D4受体变异可能部分地决定患者对抗精神病药的反应。对典型抗精神病药反应良好的患者D4受体长型等位基因(7个重复)的频率低于对氯氮平反应良好患者或正常对照[12]；48 bp 4个重复的纯合子基因型与急性治疗期对抗精神病药的良好反应有关[13]，表明D4的遗传变异可能是患者对不同类型抗精神病药治疗反应不同的原因之一。但也有人报道未发现D4受体基因与精神药物反应性之间的关系[14]。
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二、5-HT受体遗传多态性
根据结构、药理作用及信号转导机制的不同，可将脑内现已发现的5-HT受体分为7个，即5-HT1-7受体，而每个5-HT受体中还有多个亚型；其中5-HT1、5-HT4、5-HT6受体是与腺苷酸环化酶相关的G蛋白偶联受体，5-HT2受体是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体，5-HT3受体是配体门控离子通道， 5-HT5、5-HT7等受体的作用及药理性质还不清楚[15]。
非典型抗精神病药的出现，使人们对5-HT系统神经传导对精神分裂症的作用有了新的认识。氯氮平、奥氮平、利培酮等非典型抗精神病药对阴性症状均有较好的疗效，且锥体外系副反应较少，这可能与它们对5-HT2受体的阻滞作用明显高于对D2受体的阻滞作用有关。因此，大多认为5-HT能神经传导功能低下可能是引起精神分裂症阴性性状的原因之一。其中目前研究较多的是5-HT2和5-HT6受体的基因多态性对精神分裂症的影响。
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1.5-HT2A受体：5-HT2A受体基因定位于第13号染色体q14-21区，在嗅球、海马、额叶皮质和梨状内嗅皮质中密集分布。一些研究表明，精神分裂症患者脑额叶皮质5-HT2A受体的数目减少。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT2A受体的阻滞作用强于对D2受体的阻滞。
对5-HT2A受体多态性与抗精神病药反应的相关性的研究很多，但结果很不一致。Arranz等[16]报道5-HT2A受体编码区 T102C多态性与精神分裂症有关，且与对氯氮平的反应有关。对氯氮平反应良好者的C102/C102纯合子基因型的频率低于无反应者，而T102/T102纯合子频率则高于无反应者。他们还发现，5-HT2A受体启动子区域G-1438A和编码区His452Tyr多态性也与对氯氮平的反应有关，对氯氮平治疗无反应者的G-1438等位基因纯合子频率和Tyr452等位基因频率均高于有反应者[17]。Malhotra等[18]的研究则未发现这些关系而Masellis 等[19]的研究则发现T102C 和G-1438A多态性二者之间完全连锁不平衡，但均与对氯氮平的反应无关，his452tyr多态性则与对氯氮平的反应有关。
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2.5-HT2C受体：5-HT2C受体基因定位于X染色体q24区，分布于脉络膜丛、前嗅核、梨状区内嗅皮质、纹状体及杏仁核中。5-HT2C受体可能含有非典型抗精神病药如氯氮平的作用位点。
在5-HT2C受体基因编码区第68位的鸟嘌呤被胞嘧啶替换，使受体蛋白23位半胱氨酸被丝氨酸替代，形成cys23ser多态性。Sodhi等[20]未发现此基因的多态性与精神分裂症有关联，但报道90%的对氯氮平有反应的患者有1个或2个ser23等位基因，而在无此等位基因的患者中对氯氮平有反应者仅占59%，表明这个突变可预测对氯氮平的良好反应。Masellis 等[19]则认为5-HT2C的cys23ser多态性与对氯氮平的反应无关。
3. 5-HT6受体：5-HT6受体基因定位于第1号染色体p35-36区，在人脑尾状核中表达最多，在纹状体中也大量表达。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT6受体有很高的亲和力，因此5-HT6介导的神经传导可能在它们对精神分裂症的治疗中发挥作用。
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虽未发现5-HT6受体基因的多态性与精神分裂症有关[21]，但Yu等[22]的研究表明，精神分裂症患者对氯氮平的反应与5-HT6受体的C267T多态性有较显著的相关性。具有267T/T纯合子基因型的患者对氯氮平的反应比其它患者好。在5-HT6受体基因编码区域还有1个Rsa1限制性片段长度多态性[23]，但其临床意义还未见报道。
以上举出了与精神科临床相关的部分神经递质受体遗传多态性的例子，预期今后的研究会给我们提供更多的相关信息。但这些例子仅代表了精神分裂症发病机理和抗精神病药临床效应的单基因决定因素，而实际上决定这些的经常是多个基因。在这种情况下，需要更广泛深入的研究来确定参与这些作用的遗传学性状。还应认识到，并不是所有关于遗传多态性对发病机理和药物反应影响的研究均获得相同的结论，不一致的结果可能由多种因素造成，其中包括评价反应时使用不同的结束点、研究疾病的异质性、药物效应的多基因性质等。
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虽然如此，上述文献对神经递质受体多态性的研究仍有很大意义。这些递质受体有的是精神分裂症发病的相关因素，有的是抗精神病药的作用靶，确定它们的遗传学性状有利于开发研究针对有特定遗传特征的群体、亚群的药物。另外，结合药物代谢酶(如细胞色素P450酶)和药物作用靶的遗传多态性的知识，可使选择最适合患者个体的治疗药物和剂量成为可能。
作者单位：侯静(510370 广州市精神病医院精神科)
徐贵云(510370 广州市精神病医院精神科)
马崔(510370 广州市精神病医院精神科)
参考文献
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侯静 徐贵云 马崔
关键词：多巴胺受体；5-羟色胺受体；遗传多态性；精神分裂症
精神分裂症患者存在脑多种神经递质如多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)功能失调，与此相关的受体可能与这些失调的机制有关。神经递质受体是多种抗精神病药的作用靶，药物通过对其进行拮抗或激动来发挥药理作用。分子研究结果已揭示，多种编码这些受体蛋白质的基因表现出多态性，这些多态性在许多情况下改变了它们对神经递质和特定药物的敏感性。因此，不同的受体基因型可能对疾病的易感性不同；对不同的个体使用同一剂量的精神药物，其临床效应也可能不同。现将近年来关于DA受体和5-HT受体遗传多态性与精神分裂症关系的研究综述于下。
一、DA受体遗传多态性
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DA受体可分为D1和D2两个家族，其中D1家族受体包括D1和D5 2个亚型，可激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环化腺苷酸(cAMP)浓度；D2受体家族包括D2、D3和D43个亚型，对腺苷酸环化酶有抑制作用，还与细胞内其它第2信使系统相关联，包括激活钾通道、抑制钙通道及转换磷脂酰肌醇[1]。
大多数文献报道精神分裂症阳性症状与DA活动亢进有关。多数典型抗精神病药能与DA受体尤其是D2受体以极高的亲和力结合。正电子发射断层扫描术(PET)研究也支持抗精神病药导致的锥体外系副反应(EPS)与中枢DA受体阻断有关。因此，DA受体的遗传多态性与精神分裂症的发病机制及抗精神病药临床效应的关系已被广泛关注，研究主要集中在D2受体。
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1.D2受体:D2受体基因位于第11号染色体长臂上，在脑内尾状核、豆状核、伏隔核、嗅球中表达最高。精神分裂症患者尸检及活体PET研究均显示，纹状体D2受体密度增高，提示D2受体可能与精神分裂症的发病有关。典型抗精神病药如氟哌啶醇与D2受体的亲和力很高，这可能是它们对阳性症状疗效较好和易发生EPS的原因之一。但也有人报道，在未用抗精神病药患者的D2受体增高并不明显，而用抗精神病药后D2受体则明显高于对照组。
对D2受体基因的TaqI A限制性片段长度多态性的研究显示，有A1等位基因者比有A2等位基因者的脑D2受体的数目少。此种长度多态性可能与精神分裂症患者的迟发性运动障碍(TD)有关[2]。Chen等[2]对中国人的研究结果显示，当不考虑性别因素时，发生与不发生TD的患者中A1、A2等位基因频率的差异无显著性。女性患者发生与不发生TD的基因型和等位基因频率的差异有显著性，A2等位基因与TD的风险相关，而A2纯合子个体中发生TD的个体比未发生者多，其机制不明，可能与性别因素有关。
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在D2受体基因启动子区-141位上有1个胞嘧啶的缺失/插入突变，定义为-141C Ins/Del；用虫荧光素酶(luciferase)测定发现，含有-141C Ins等位基因的质粒的启动子活性强于含-141C Del的质粒。精神分裂症患者中-141C Ins等位基因频率明显高于正常人，-141CIns/Ins基因型的患者比同为该基因型的正常人多，-141CIns/Del基因型患者的发病年龄比-141CIns/Ins基因型者小；因此-141CIns/Del基因多态性可能与精神分裂症的易感性有关[3]，但未发现此基因的多态性与抗精神病药的反应之间有任何相关性[3，4]。
2.D3受体:人D3受体基因位于第3号染色体上。D3受体表达的区域比较局限，主要在端脑、伏隔核、Calleja岛及其它边缘系统。D3受体可能参与调节DA能系统对思维和情绪的控制。很多研究都表明，D3受体基因表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响。Joyce等[5]用非放射性原位杂交组织化学方法鉴定，精神分裂症患者纹状体D3受体数目增加，而使用抗精神病药可使该数目减少。对大鼠使用氟哌啶醇6个月，停药2个月后D3受体数目并不增加。这可能是由于抗精神病药的治疗是通过D3受体恢复腹侧纹状体的边缘传出通路的平衡来实现的。
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D3受体基因发生突变，导致受体蛋白N-端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多态性，此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。Shaikh等[6]报道，D3等位基因Ser-9在精神分裂症患者中的频率高于正常对照；在对氯氮平治疗无反应的患者中，Ser-9/Ser-9基因型多于其它基因型。Mant等[7]则报道，Ser-9/Ser-9纯合子基因型在男性患者、有精神病家族史者中较多，且纯合子个体对氯氮平反应较好。Steen等[8]报道，在接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患者中，Ser-9/ Ser-9纯合子基因型的频率高于未发生TD的患者，表明D3突变型等位基因纯合子(Ser-9/ Ser-9)个体对TD的发生有易感性。但也有研究显示，D3受体遗传多态性与精神分裂症发生的易感性及对氯氮平的反应无关[9，10]。
3.D4受体:D4受体基因定位于第11号染色体短臂上。D4受体主要分布于额叶皮质，而该处是与精神分裂症强烈相关的区域。采用放射受体结合法和PET技术的研究显示，使用过及未使用过抗精神病药的精神分裂症患者中，脑D4受体的数目是正常人的2～4倍。提示D4受体异常可能是精神分裂症的病因之一。
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在D4受体第3外显子上的1个48 bp的序列可出现2～8，10倍的重复。这些48 bp重复序列的内部碱基变化、各重复序列间先后排列顺序的变化以及重复倍数的变化，是D4受体基因表现出多态性的主要原因。尽管未发现D4受体48 bp重复与精神分裂症相关[11]，但生理学和药理学实验均显示，最常见长度(7个重复)的片段者对DA类似物或拮抗剂的反应与短片段者不同，因此D4受体变异可能部分地决定患者对抗精神病药的反应。对典型抗精神病药反应良好的患者D4受体长型等位基因(7个重复)的频率低于对氯氮平反应良好患者或正常对照[12]；48 bp 4个重复的纯合子基因型与急性治疗期对抗精神病药的良好反应有关[13]，表明D4的遗传变异可能是患者对不同类型抗精神病药治疗反应不同的原因之一。但也有人报道未发现D4受体基因与精神药物反应性之间的关系[14]。
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二、5-HT受体遗传多态性
根据结构、药理作用及信号转导机制的不同，可将脑内现已发现的5-HT受体分为7个，即5-HT1-7受体，而每个5-HT受体中还有多个亚型；其中5-HT1、5-HT4、5-HT6受体是与腺苷酸环化酶相关的G蛋白偶联受体，5-HT2受体是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体，5-HT3受体是配体门控离子通道， 5-HT5、5-HT7等受体的作用及药理性质还不清楚[15]。
非典型抗精神病药的出现，使人们对5-HT系统神经传导对精神分裂症的作用有了新的认识。氯氮平、奥氮平、利培酮等非典型抗精神病药对阴性症状均有较好的疗效，且锥体外系副反应较少，这可能与它们对5-HT2受体的阻滞作用明显高于对D2受体的阻滞作用有关。因此，大多认为5-HT能神经传导功能低下可能是引起精神分裂症阴性性状的原因之一。其中目前研究较多的是5-HT2和5-HT6受体的基因多态性对精神分裂症的影响。
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1.5-HT2A受体：5-HT2A受体基因定位于第13号染色体q14-21区，在嗅球、海马、额叶皮质和梨状内嗅皮质中密集分布。一些研究表明，精神分裂症患者脑额叶皮质5-HT2A受体的数目减少。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT2A受体的阻滞作用强于对D2受体的阻滞。
对5-HT2A受体多态性与抗精神病药反应的相关性的研究很多，但结果很不一致。Arranz等[16]报道5-HT2A受体编码区 T102C多态性与精神分裂症有关，且与对氯氮平的反应有关。对氯氮平反应良好者的C102/C102纯合子基因型的频率低于无反应者，而T102/T102纯合子频率则高于无反应者。他们还发现，5-HT2A受体启动子区域G-1438A和编码区His452Tyr多态性也与对氯氮平的反应有关，对氯氮平治疗无反应者的G-1438等位基因纯合子频率和Tyr452等位基因频率均高于有反应者[17]。Malhotra等[18]的研究则未发现这些关系而Masellis 等[19]的研究则发现T102C 和G-1438A多态性二者之间完全连锁不平衡，但均与对氯氮平的反应无关，his452tyr多态性则与对氯氮平的反应有关。
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2.5-HT2C受体：5-HT2C受体基因定位于X染色体q24区，分布于脉络膜丛、前嗅核、梨状区内嗅皮质、纹状体及杏仁核中。5-HT2C受体可能含有非典型抗精神病药如氯氮平的作用位点。
在5-HT2C受体基因编码区第68位的鸟嘌呤被胞嘧啶替换，使受体蛋白23位半胱氨酸被丝氨酸替代，形成cys23ser多态性。Sodhi等[20]未发现此基因的多态性与精神分裂症有关联，但报道90%的对氯氮平有反应的患者有1个或2个ser23等位基因，而在无此等位基因的患者中对氯氮平有反应者仅占59%，表明这个突变可预测对氯氮平的良好反应。Masellis 等[19]则认为5-HT2C的cys23ser多态性与对氯氮平的反应无关。
3. 5-HT6受体：5-HT6受体基因定位于第1号染色体p35-36区，在人脑尾状核中表达最多，在纹状体中也大量表达。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT6受体有很高的亲和力，因此5-HT6介导的神经传导可能在它们对精神分裂症的治疗中发挥作用。
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虽未发现5-HT6受体基因的多态性与精神分裂症有关[21]，但Yu等[22]的研究表明，精神分裂症患者对氯氮平的反应与5-HT6受体的C267T多态性有较显著的相关性。具有267T/T纯合子基因型的患者对氯氮平的反应比其它患者好。在5-HT6受体基因编码区域还有1个Rsa1限制性片段长度多态性[23]，但其临床意义还未见报道。
以上举出了与精神科临床相关的部分神经递质受体遗传多态性的例子，预期今后的研究会给我们提供更多的相关信息。但这些例子仅代表了精神分裂症发病机理和抗精神病药临床效应的单基因决定因素，而实际上决定这些的经常是多个基因。在这种情况下，需要更广泛深入的研究来确定参与这些作用的遗传学性状。还应认识到，并不是所有关于遗传多态性对发病机理和药物反应影响的研究均获得相同的结论，不一致的结果可能由多种因素造成，其中包括评价反应时使用不同的结束点、研究疾病的异质性、药物效应的多基因性质等。
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虽然如此，上述文献对神经递质受体多态性的研究仍有很大意义。这些递质受体有的是精神分裂症发病的相关因素，有的是抗精神病药的作用靶，确定它们的遗传学性状有利于开发研究针对有特定遗传特征的群体、亚群的药物。另外，结合药物代谢酶(如细胞色素P450酶)和药物作用靶的遗传多态性的知识，可使选择最适合患者个体的治疗药物和剂量成为可能。
作者单位：侯静(510370 广州市精神病医院精神科)
徐贵云(510370 广州市精神病医院精神科)
马崔(510370 广州市精神病医院精神科)
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