甲氨蝶呤在小儿风湿病中的应用
甲氨蝶呤在小儿风湿病中的应用
向阳 苏林冲 周传恩
关键词：甲氨蝶呤；小儿；风湿病
甲氨蝶呤(MTX)是继皮质激素之后应用最广泛的抗风湿性疾病药物。已经证实，该药对成年风湿病的治疗具有肯定疗效。目前在小儿风湿病中的应用情况也越来越受到关注。本文就MTX在小儿风湿性疾病中的应用情况综述如下。
1 MTX的作用机制和药物动力学特点
已经证实，治疗风湿性疾病所采用的小剂量MTX能够使5氨基咪唑4羧基酰胺核苷酸(AICAR)在细胞中积聚，从而导致炎症部位腺苷释放增加，并通过腺苷受体A2的介导达到抗炎目的[1]。同时MTX还通过抑制细胞甲基化反应减少多胺类物质(包括精胺、亚精胺)的合成。多胺类物质具有抑制淋巴细胞产生IL-2的作用。抑制多胺类物质的合成，就能使IL-2合成增加，并进而调节免疫功能，抑制免疫病理损害。
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MTX的皮下注射是晚近采取的常用途径，有人比较皮下注射与口服途径给药剂量与血药浓度关系，发现皮下给药者MTX血液浓度随剂量增大而增大[2]。口服给药者在大于10 mg/m2以后，出现血药浓度平台，血药浓度的提高幅度明显低于剂量的增大幅度。因此，通过皮下给药途径的效果可能优于口服给药者。
小儿风湿病MTX的有效剂量范围为每周10～30 mg/m2(0.3～1.0 mg/kg)，明显大于成年风湿病患者的每周7.5～15 mg。这主要是因为风湿病患儿MTX的肾脏廓清率远远大于风湿病成年患者。小儿年龄越小，MTX的肾脏廓清率越高。
2 MTX在小儿风湿病中的应用情况
2.1 幼年类风湿关节炎(JRA)：MTX治疗JRA已经取得一致意见。但是，在众多治疗有效的报道中，仅有一组报告是双盲对照观察者，而且每组研究所采用的观察标准也不同。总的来说，MTX对JRA疗效从33%～100%不等，每周剂量为7.1～30 mg/m2。在现有的报告中，缓解率为6.9%～45%不等。达到缓解的平均疗程为13个月，平均每周剂量为10～15 mg/m2。
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停药后复发是MTX治疗中的一个重要问题。Ravelli等[3]对17例获得完全缓解的JRA进行了随访。5例在停药3～9个月内复发，5例在停药12～39个月内复发。Wallace等[4]观察到7例获得完全缓解的JRA患儿在停药后2例复发。为避免JRA复发，Wallace等[5]认为至少要在JRA完全缓解1年以上，才能停用MTX。如果缓解不到1年停药，部分小儿将在停药后6个月内复发。
JRA的发病类型与MTX治疗反应之间的关系，目前研究甚少。Halle等[6]观察到全身型对MTX的反应较其他类型要差。但其他报道则发现全身型患儿对MTX有良好的治疗反应(完全缓解率为33%～100%)。Wallace等[4]也观察到接受MTX治疗的全身型JRA患儿56%达到完全缓解。
MTX不仅能减轻或缓解症状，而且还被认为是一个改变病情药。Wallace等[4]观察到2例腕关节破坏的患儿，在MTX治疗缓解后有关节狭窄改善和关节生长，Reiff等[7]对15例患儿在治疗前和治疗后6～15个月进行X线追踪观察，发现在5例有治疗反应的患儿中仅2例有关节破坏进展，而在10例无治疗反应的患儿中，有8例关节破坏进展。Harel等[8]对23例至少有双腕关节炎的JRA患儿在接受MTX治疗前和治疗开始时及平均疗程达2.5年时摄X线关节片随访观察，发现6例无治疗反应的患儿腕关节破坏加重，关节间隙狭窄加重，17例有治疗反应的患儿中11例关节破坏和关节间隙狭窄无进一步发展。这些报道说明MTX确实是一个改变病情药物。
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2.2 葡萄膜炎：并发于JRA的葡萄膜炎是JRA的严重并发症之一。MTX治疗葡萄膜炎始于1965年。在已有的接受MTX治疗的37例虹膜睫状体炎报道中，药物剂量在每周5～25 mg，多数为每周0.5～1.0 mg/kg，疗程在6周左右。有27例(73%)对治疗有良好反应，10例(27%)无效。其中JRA合并虹膜睫状体炎12例有7例获得明显效果。两组不同的资料还观察到口服效果明显差于皮下给药者，因此建议采用皮下给药途径。
2.3 幼年皮肌炎(JDM)：与上述疾病的治疗比较，对本病的MTX治疗有以下几个特点：①用药剂量大，在已有的文献报道中MTX治疗JDM的剂量最小每周2 mg/kg，最大每周6 mg/kg，均大于治疗JRA者。②联合用药，所有病例均联合应用了强的松(≥2 mg.kg-1.d-1)。在所综合的接受MTX治疗的26例JDM中，有21例(80.8%)缓解或获得明显效果，仅5例(19.2%)无效。见效时间自3～78周不等，平均35周[9]。
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2.4 幼年系统性红斑狼疮(JSLE)：MTX不是治疗JSLE的首选药物，但是部分作者发现，对激素或激素联合环磷酰胺治疗JSLE效果不佳者，加用MTX常常获得良好治疗作用。Abud-Mendoza等[10]对10例JSLE加用MTX治疗，10例中6例基础治疗为强的松，4例为强的松联合环磷酰胺，在足量激素或激素与环磷酰胺治疗过程中，症状无改善，或对激素治疗有严重副作用。加用MTX剂量为每周2.5～10 mg，其中5例获得缓解，均完全停用强的松和环磷酰胺；2例症状得到有效控制，激素用量减少；3例无效。虽然目前MTX治疗JSLE的资料甚少，但现有的文献提示MTX可能是对激素和环磷酰胺反应不佳的重症JSLE的有效治疗手段。并且该药物在控制皮疹和关节炎方面有突出效果。
2.5 结节病(sarcoidosis)：本病在小儿时期少见。其临床表现呈多样性，累及部位、病情轻重差异极大。Gedalia等[11]对7例幼年结节病患者在强的松治疗的基础上加用MTX，剂量为每周10～15 mg/m2，疗程为13个月，有效地控制了病情，强的松剂量由治疗前的1.3 mg.kg-1.d-1减至0.1 mg.kg-1.d-1。该作者认为MTX是治疗幼年结节病的有效药物，特别有利于减量激素。
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2.6 硬皮病：本病少见于儿童(约占硬皮病的8%左右)，女性多于男性。目前尚无单独应用MTX治疗小儿硬皮病的大组报道。Otiz-Alvarez等[12]采用MTX联合强的松治疗1例13岁硬皮病小儿。该患儿有小肠和结肠的广泛受累以及皮肤病变，MTX剂量为每周12.5 mg/m2，强的松剂量为2 mg.kg-1.d-1。用药后胃肠道症状完全缓解，皮肤表现明显改善。van den Hoogen等[13]报道采用MTX治疗成年硬皮病15例(每周15 mg肌肉注射)，疗程24周。15例中8例皮肤症状和全身情况积分改善≥30%。在使用安慰剂治疗的10例中仅1例有类似改变。其余9例在应用安慰剂无效后改用MTX(每周15～25 mg)肌肉注射，7例在疗程24周评价获得进步。以上报道提示MTX可能是治疗硬皮病的有效治疗药物，并且有必要作进一步研究。
3 MTX的毒副作用和抗药性
, 百拇医药
总的来说，小儿对MTX具有很好的耐受性。综合现有文献中应用MTX 300例，常见的副作用为暂时性血清转氨酶增高(51/300，17.0%)、恶心/呕吐(35/300，11.7%)。黏膜炎(2.6%)和血液学异常(0.7%)很少见。此外还有MTX引起头痛、脱发、胃溃疡和性情改变的个例报道。因MTX的副作用而中断治疗者仅占0.2%(6/300)。MTX与非甾体抗炎药(NSAIDs)的副作用相似，在MTX用药之前或之后使用NSAIDs可以明显提高对一些特殊患儿采用的MTX、NSAIDs联合治疗的耐受性。MTX的副作用与MTX所导致的叶酸缺乏有关。有人观察副作用、转氨酶水平与红细胞内叶酸水平之间的关系，发现当红细胞内叶酸水平高于800 nmol以上时，就可以避免MTX的副作用[14]。
MTX是否具有远期肝损害和肝硬化一直是人们争论的焦点之一。几个不同的研究小组对长期应用MTX治疗的26例风湿性疾病患儿，在接受MTX治疗2.3～6年(总剂量达750～5 300 mg)后进行肝脏活检，仅3例有血清转氨酶增高，没有1例发生肝硬化者[15]。
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MTX治疗的又一个引人关注的现象是该药可能导致类风湿结节增多，发生率为8%左右。这一现象可能是MTX的促进腺苷释放作用所致。停药后即消失，再用后又出现。其他抗风湿药物很少有类似现象发生[16]。
MTX的致癌性也是一个倍受关注的问题。迄今为止已有2例皮肌炎患儿在接受MTX治疗中发生淋巴瘤的报道。所有在MTX治疗过程中发生的淋巴瘤患者均有EB病毒阳性。MTX的免疫抑制作用在EB病毒相关性淋巴瘤的发生发展中可能起着一定的作用[17]。但是也有许多证据不支持MTX与EB病毒相关性淋巴瘤之间有直接联系。
有关MTX对生殖功能影响问题的报道较少。Shamberger等[18]对接受大剂量MTX治疗的7名妇女和10名男子(其中各有3例<18岁)进行了为期1～3年的研究。发现所有病人的性激素水平均正常。女性病人有正常的月经，男性病人的精子浓度正常。Byrne等[19]调查了长期存活的小儿和青春期癌症患者的生育能力，发现MTX联合非烷基药物治疗对生育能力没有明显的影响。但MTX是一个强致畸剂，妊娠期妇女应禁用。
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MTX抗药性的产生与以下几个因素有关，如MTX向细胞内转移量减少、多聚谷氨酰化下降、MTX与DHFR结合能力下降、MTX多聚谷氨酸的降解加速等[20]。MTX的抗药性既可能是内在性的，也可能是获得性的，抗药性的产生对治疗效果影响较大，需要及时调整剂量。
4 MTX的应用前景
MTX是一个治疗风湿性疾病的有效药物。从MTX的应用前景看，主要有以下几个方面：①应用MTX治疗各种类型具有关节破坏的小儿关节炎。②MTX皮下注射途径的应用将会更加广泛。③MTX与其他药物联用治疗风湿病特别是JRA的方法将会更多，比如MTX+强的松(严重病例)和/或柳氮磺吡啶、羟基氯喹等。在病情缓解并稳定后逐渐减量停药。④MTX在小儿风湿病中的应用范围将得到扩大，如幼年皮肌炎、SLE、硬皮病、淀粉样变性、虹膜炎等。
作者单位：向阳(445000 恩施，湖北民族学院医学院附属医院风湿科)
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苏林冲(445000 恩施，湖北民族学院医学院附属医院风湿科)
周传恩(445000 恩施，湖北民族学院医学院附属医院风湿科)
参考文献
1.Cronstein BN,Naime D,Ostad E.The antiinflammatory mechanism of methotrexate:increased adenosine release at inflamed sites diminishes leucocyte accumulation in an in vivo model of inflammation.J Clin Invest,1993,92:2675.
2.Balis FM,Mirro J,Reaman GH,et al.Pharmacokinetics of subcutaneous methotrexate.J Clin Oncol，1988,6:1882.
, 百拇医药
3.Ravelli A,Stefania V,Ramenghi B,et al.Frequency of relapse after discontinuation of methotrexate therapy for clinical remission in juvenile rheumatoid arthritis.J Rheumatol，1995,22:1574.
4.Wallace CA, Sherry DD,Mellins ED,et al.Predicting remission in juvenile rheumatoid arthritis with methotrexate treatment.J Rheumatol，1993,20:18.
5.Wallace CA.The use of methotrexate in childhood rheumatic diseases. Arthritis Rheum，1998,41:381.
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6.Halle F,Prieur AM.Evaluation of methotrexate in the juvenile chronic arthritis according to the subtype.Clin Exp Rheumatol，1991,9:297.
7.Reiff A,Shaham B,Wood BP,et al.High dose of methotrexate in the treatment of refractory juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol，1995,13:113.
8.Harel L,Wagner-Weiner L,Poznanski AK,et al.Effects of methotrexate on radiologic progression in juvenile rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1993,36:1370.
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9.Miller LC,Sisson BA,Tucker LB,et al.Methotrexate treatment of recalcitrant childhood dermatomyositis. Arthritis Rheum，1992,35:1143.
10.Abud-Mendoza C,Sturbaum AK,Vazquez-Compean R,et al.Meth-trexate therapy in childhood systemic lupus erythematosus.J Rheumatol，1993,20:731.
11.Gedalia A,Molina JF,Ellis GS,et al.Low-dose methotrexate therapy for childhood sarcoidosis.J Pediatr，1997,130:25.
12.Otiz-Alvarez O,Cabral D,Prendiville JS,et al.Case report-intestinal pseudo-obstruction as an initial presentation of systemic sclerosis in tow children.Br J Rheumatol，1997,36:280.
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15.Kugathasan S,Newman AJ,Dahms BB,et al.Liver biopsy findings in patients with juvenile rheumatoid arthritis receiving long-term,weekly methotrexate therapy.J Pediatr，1996,128:149.
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19.Byrne J,Mulvihill JJ,Myers MH,et al.Effects of treatment on fertility in long-term survivors of childhood or adolescent cancer.N Engl J Med,1987,317:1315.
20.Gorlick R,Goker E,Trippett T,et al.Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med,1996,335:1041., 百拇医药
向阳 苏林冲 周传恩
关键词：甲氨蝶呤；小儿；风湿病
甲氨蝶呤(MTX)是继皮质激素之后应用最广泛的抗风湿性疾病药物。已经证实，该药对成年风湿病的治疗具有肯定疗效。目前在小儿风湿病中的应用情况也越来越受到关注。本文就MTX在小儿风湿性疾病中的应用情况综述如下。
1 MTX的作用机制和药物动力学特点
已经证实，治疗风湿性疾病所采用的小剂量MTX能够使5氨基咪唑4羧基酰胺核苷酸(AICAR)在细胞中积聚，从而导致炎症部位腺苷释放增加，并通过腺苷受体A2的介导达到抗炎目的[1]。同时MTX还通过抑制细胞甲基化反应减少多胺类物质(包括精胺、亚精胺)的合成。多胺类物质具有抑制淋巴细胞产生IL-2的作用。抑制多胺类物质的合成，就能使IL-2合成增加，并进而调节免疫功能，抑制免疫病理损害。
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MTX的皮下注射是晚近采取的常用途径，有人比较皮下注射与口服途径给药剂量与血药浓度关系，发现皮下给药者MTX血液浓度随剂量增大而增大[2]。口服给药者在大于10 mg/m2以后，出现血药浓度平台，血药浓度的提高幅度明显低于剂量的增大幅度。因此，通过皮下给药途径的效果可能优于口服给药者。
小儿风湿病MTX的有效剂量范围为每周10～30 mg/m2(0.3～1.0 mg/kg)，明显大于成年风湿病患者的每周7.5～15 mg。这主要是因为风湿病患儿MTX的肾脏廓清率远远大于风湿病成年患者。小儿年龄越小，MTX的肾脏廓清率越高。
2 MTX在小儿风湿病中的应用情况
2.1 幼年类风湿关节炎(JRA)：MTX治疗JRA已经取得一致意见。但是，在众多治疗有效的报道中，仅有一组报告是双盲对照观察者，而且每组研究所采用的观察标准也不同。总的来说，MTX对JRA疗效从33%～100%不等，每周剂量为7.1～30 mg/m2。在现有的报告中，缓解率为6.9%～45%不等。达到缓解的平均疗程为13个月，平均每周剂量为10～15 mg/m2。
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停药后复发是MTX治疗中的一个重要问题。Ravelli等[3]对17例获得完全缓解的JRA进行了随访。5例在停药3～9个月内复发，5例在停药12～39个月内复发。Wallace等[4]观察到7例获得完全缓解的JRA患儿在停药后2例复发。为避免JRA复发，Wallace等[5]认为至少要在JRA完全缓解1年以上，才能停用MTX。如果缓解不到1年停药，部分小儿将在停药后6个月内复发。
JRA的发病类型与MTX治疗反应之间的关系，目前研究甚少。Halle等[6]观察到全身型对MTX的反应较其他类型要差。但其他报道则发现全身型患儿对MTX有良好的治疗反应(完全缓解率为33%～100%)。Wallace等[4]也观察到接受MTX治疗的全身型JRA患儿56%达到完全缓解。
MTX不仅能减轻或缓解症状，而且还被认为是一个改变病情药。Wallace等[4]观察到2例腕关节破坏的患儿，在MTX治疗缓解后有关节狭窄改善和关节生长，Reiff等[7]对15例患儿在治疗前和治疗后6～15个月进行X线追踪观察，发现在5例有治疗反应的患儿中仅2例有关节破坏进展，而在10例无治疗反应的患儿中，有8例关节破坏进展。Harel等[8]对23例至少有双腕关节炎的JRA患儿在接受MTX治疗前和治疗开始时及平均疗程达2.5年时摄X线关节片随访观察，发现6例无治疗反应的患儿腕关节破坏加重，关节间隙狭窄加重，17例有治疗反应的患儿中11例关节破坏和关节间隙狭窄无进一步发展。这些报道说明MTX确实是一个改变病情药物。
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2.2 葡萄膜炎：并发于JRA的葡萄膜炎是JRA的严重并发症之一。MTX治疗葡萄膜炎始于1965年。在已有的接受MTX治疗的37例虹膜睫状体炎报道中，药物剂量在每周5～25 mg，多数为每周0.5～1.0 mg/kg，疗程在6周左右。有27例(73%)对治疗有良好反应，10例(27%)无效。其中JRA合并虹膜睫状体炎12例有7例获得明显效果。两组不同的资料还观察到口服效果明显差于皮下给药者，因此建议采用皮下给药途径。
2.3 幼年皮肌炎(JDM)：与上述疾病的治疗比较，对本病的MTX治疗有以下几个特点：①用药剂量大，在已有的文献报道中MTX治疗JDM的剂量最小每周2 mg/kg，最大每周6 mg/kg，均大于治疗JRA者。②联合用药，所有病例均联合应用了强的松(≥2 mg.kg-1.d-1)。在所综合的接受MTX治疗的26例JDM中，有21例(80.8%)缓解或获得明显效果，仅5例(19.2%)无效。见效时间自3～78周不等，平均35周[9]。
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2.4 幼年系统性红斑狼疮(JSLE)：MTX不是治疗JSLE的首选药物，但是部分作者发现，对激素或激素联合环磷酰胺治疗JSLE效果不佳者，加用MTX常常获得良好治疗作用。Abud-Mendoza等[10]对10例JSLE加用MTX治疗，10例中6例基础治疗为强的松，4例为强的松联合环磷酰胺，在足量激素或激素与环磷酰胺治疗过程中，症状无改善，或对激素治疗有严重副作用。加用MTX剂量为每周2.5～10 mg，其中5例获得缓解，均完全停用强的松和环磷酰胺；2例症状得到有效控制，激素用量减少；3例无效。虽然目前MTX治疗JSLE的资料甚少，但现有的文献提示MTX可能是对激素和环磷酰胺反应不佳的重症JSLE的有效治疗手段。并且该药物在控制皮疹和关节炎方面有突出效果。
2.5 结节病(sarcoidosis)：本病在小儿时期少见。其临床表现呈多样性，累及部位、病情轻重差异极大。Gedalia等[11]对7例幼年结节病患者在强的松治疗的基础上加用MTX，剂量为每周10～15 mg/m2，疗程为13个月，有效地控制了病情，强的松剂量由治疗前的1.3 mg.kg-1.d-1减至0.1 mg.kg-1.d-1。该作者认为MTX是治疗幼年结节病的有效药物，特别有利于减量激素。
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2.6 硬皮病：本病少见于儿童(约占硬皮病的8%左右)，女性多于男性。目前尚无单独应用MTX治疗小儿硬皮病的大组报道。Otiz-Alvarez等[12]采用MTX联合强的松治疗1例13岁硬皮病小儿。该患儿有小肠和结肠的广泛受累以及皮肤病变，MTX剂量为每周12.5 mg/m2，强的松剂量为2 mg.kg-1.d-1。用药后胃肠道症状完全缓解，皮肤表现明显改善。van den Hoogen等[13]报道采用MTX治疗成年硬皮病15例(每周15 mg肌肉注射)，疗程24周。15例中8例皮肤症状和全身情况积分改善≥30%。在使用安慰剂治疗的10例中仅1例有类似改变。其余9例在应用安慰剂无效后改用MTX(每周15～25 mg)肌肉注射，7例在疗程24周评价获得进步。以上报道提示MTX可能是治疗硬皮病的有效治疗药物，并且有必要作进一步研究。
3 MTX的毒副作用和抗药性
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总的来说，小儿对MTX具有很好的耐受性。综合现有文献中应用MTX 300例，常见的副作用为暂时性血清转氨酶增高(51/300，17.0%)、恶心/呕吐(35/300，11.7%)。黏膜炎(2.6%)和血液学异常(0.7%)很少见。此外还有MTX引起头痛、脱发、胃溃疡和性情改变的个例报道。因MTX的副作用而中断治疗者仅占0.2%(6/300)。MTX与非甾体抗炎药(NSAIDs)的副作用相似，在MTX用药之前或之后使用NSAIDs可以明显提高对一些特殊患儿采用的MTX、NSAIDs联合治疗的耐受性。MTX的副作用与MTX所导致的叶酸缺乏有关。有人观察副作用、转氨酶水平与红细胞内叶酸水平之间的关系，发现当红细胞内叶酸水平高于800 nmol以上时，就可以避免MTX的副作用[14]。
MTX是否具有远期肝损害和肝硬化一直是人们争论的焦点之一。几个不同的研究小组对长期应用MTX治疗的26例风湿性疾病患儿，在接受MTX治疗2.3～6年(总剂量达750～5 300 mg)后进行肝脏活检，仅3例有血清转氨酶增高，没有1例发生肝硬化者[15]。
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MTX治疗的又一个引人关注的现象是该药可能导致类风湿结节增多，发生率为8%左右。这一现象可能是MTX的促进腺苷释放作用所致。停药后即消失，再用后又出现。其他抗风湿药物很少有类似现象发生[16]。
MTX的致癌性也是一个倍受关注的问题。迄今为止已有2例皮肌炎患儿在接受MTX治疗中发生淋巴瘤的报道。所有在MTX治疗过程中发生的淋巴瘤患者均有EB病毒阳性。MTX的免疫抑制作用在EB病毒相关性淋巴瘤的发生发展中可能起着一定的作用[17]。但是也有许多证据不支持MTX与EB病毒相关性淋巴瘤之间有直接联系。
有关MTX对生殖功能影响问题的报道较少。Shamberger等[18]对接受大剂量MTX治疗的7名妇女和10名男子(其中各有3例<18岁)进行了为期1～3年的研究。发现所有病人的性激素水平均正常。女性病人有正常的月经，男性病人的精子浓度正常。Byrne等[19]调查了长期存活的小儿和青春期癌症患者的生育能力，发现MTX联合非烷基药物治疗对生育能力没有明显的影响。但MTX是一个强致畸剂，妊娠期妇女应禁用。
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MTX抗药性的产生与以下几个因素有关，如MTX向细胞内转移量减少、多聚谷氨酰化下降、MTX与DHFR结合能力下降、MTX多聚谷氨酸的降解加速等[20]。MTX的抗药性既可能是内在性的，也可能是获得性的，抗药性的产生对治疗效果影响较大，需要及时调整剂量。
4 MTX的应用前景
MTX是一个治疗风湿性疾病的有效药物。从MTX的应用前景看，主要有以下几个方面：①应用MTX治疗各种类型具有关节破坏的小儿关节炎。②MTX皮下注射途径的应用将会更加广泛。③MTX与其他药物联用治疗风湿病特别是JRA的方法将会更多，比如MTX+强的松(严重病例)和/或柳氮磺吡啶、羟基氯喹等。在病情缓解并稳定后逐渐减量停药。④MTX在小儿风湿病中的应用范围将得到扩大，如幼年皮肌炎、SLE、硬皮病、淀粉样变性、虹膜炎等。
作者单位：向阳(445000 恩施，湖北民族学院医学院附属医院风湿科)
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苏林冲(445000 恩施，湖北民族学院医学院附属医院风湿科)
周传恩(445000 恩施，湖北民族学院医学院附属医院风湿科)
参考文献
1.Cronstein BN,Naime D,Ostad E.The antiinflammatory mechanism of methotrexate:increased adenosine release at inflamed sites diminishes leucocyte accumulation in an in vivo model of inflammation.J Clin Invest,1993,92:2675.
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4.Wallace CA, Sherry DD,Mellins ED,et al.Predicting remission in juvenile rheumatoid arthritis with methotrexate treatment.J Rheumatol，1993,20:18.
5.Wallace CA.The use of methotrexate in childhood rheumatic diseases. Arthritis Rheum，1998,41:381.
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6.Halle F,Prieur AM.Evaluation of methotrexate in the juvenile chronic arthritis according to the subtype.Clin Exp Rheumatol，1991,9:297.
7.Reiff A,Shaham B,Wood BP,et al.High dose of methotrexate in the treatment of refractory juvenile rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol，1995,13:113.
8.Harel L,Wagner-Weiner L,Poznanski AK,et al.Effects of methotrexate on radiologic progression in juvenile rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1993,36:1370.
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9.Miller LC,Sisson BA,Tucker LB,et al.Methotrexate treatment of recalcitrant childhood dermatomyositis. Arthritis Rheum，1992,35:1143.
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