白塞病遗传因素的研究进展
白塞病遗传因素的研究进展
周惇 顾越英
关键词：白塞病；遗传因素
白塞病是以口、眼、生殖器、皮肤累及为主要特征的慢性系统性炎性疾病。1937年土耳其皮肤病医生Behcet首先描述此病以来，其发病机制至今尚未完全阐明[1]。随着现代分子生物学工具的应用，遗传学因素在白塞病发病中的作用日益受到重视，本文就本病的遗传情况、基因突变与白塞病发病的联系以及HLA区域内可能与白塞病相关基因的研究作一综述。
1 白塞病的家系调查
Fresko等[2]对约3 000例白塞病病人的家系调查发现白塞病多发家系的比例为3.6%(回顾性研究)及8%(前瞻性研究)白塞病是一种具有遗传倾向的疾病已得到公认。Berman等[3]对一4代白塞病家系的调查发现某些家族成员呈现不完全型白塞病的临床表现并推测白塞病可能是一种表型可变动的常染色体显性遗传病。亦有文献推测白塞病可能是常染色体隐性遗传病，但Stewart等[4]通过 15个白塞病家系进行了Elandt-Johnson′s 检验，其数据不符合常染色体隐性遗传模式，从而否定了先前对白塞病可能是常染色体隐性遗传病的推测。虽然白塞病的遗传模式至今仍不清楚，但Fresko等[2]对白塞病的家系调查中发现一有趣现象—遗传早现(genetic anticipation)，即子代更早呈现出白塞病的表现，其统计结果差异有显著性(P<0.000 1)。至今已在具有这一现象的X染色体脆性综合征等多种疾病中证实这是三核苷酸重复序列扩增突变引起。故作者推测白塞病在遗传过程中也可能是由于不稳定的三核苷酸重复序列在某种因素作用下扩增，导致遗传早现现象。
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2 白塞病与基因突变
白塞病可能是由于DNA的损伤及不稳定造成的基因突变所引起。Sonmez等[5]通过姐妹染色体交换(sister chromatid exchange，SCE)分析技术分析了白塞病人与正常对照的SCE积分。SCE积分高低可以反映姐妹染色体的同源位点在染色体复制过程中的互换频率，多种因素可引起DNA损伤及不稳定而导致SCE积分增高。白塞病人SCE积分为10.39±0.12，显著高于正常对照的7.15±0.29 (P<0.000 1)。Oner等[6]发现22.7%的白塞病人凝血因子Ⅴ基因第1691位核苷酸存在点突变，而正常对照仅为7.1%(P<0.05)，突变基因的产物第506位精氨酸变为谷氨酰胺，它对于激活的抗凝蛋白C介导的灭活作用不敏感，导致血液的高凝状态，白塞病的基本病理改变正是闭塞性血管炎。
3 HLA分子与白塞病
, 百拇医药 1973年Ohnos发现HL-A5(当时的分型)在白塞病人中较正常对照的出现频率显著增高，1978年他进一步证实为HLA-B51(目前的分型)。此后在不同种族人群的调查发现HLA-B51与白塞病显著相关，RR(相对危险度)从1.38～20.70不等，故有人作了有趣的假设，白塞病是由古老的游牧民族沿着丝绸之路从亚洲开始传播，并伴随HLA-B51分布。似乎B51可作为白塞病的基因标记[7]。
有研究表明B51本身直接参与了白塞病的发病。Chajet等[7]的B51+与B51-白塞病人的分组研究发现B51+与B51-病人白细胞趋化性显著增强(中性粒细胞高反应性是白塞病重要病理特征)。Takena等[8]发现B51转基因鼠相对B35转基因鼠及未转基因鼠的中性粒细胞功能显著增高，推测此白细胞的高功能状态是通过其自分泌方式产生大量炎症因子，特别是IL-8所致，有报道IL-8在白塞病人中增高，而IL-8的分泌可能受HLA分子的调节。在人群中的调查发现不管是否被诊断为白塞病，B51+比B51-人白细胞功能显著增高。B51可分为10型，白塞病中基本都是B5101。而B5102及B5103仅分别在第167及171位氨基酸残基与B5101有差别，也许正是这一差别改变了此病的易患性。Falk等[9]通过比较B5101、B5102、B5103、B5201及B7801的结构差别更进一步揭示了B51致病的分子机制。B52与B51差别仅在第63及67位的氨基酸残基。B52在HLA-I的抗原结合凹槽上有6个口袋(pocket)，它们与相应抗原肽的9个氨基酸残基结合，其中与第二位氨基酸结合的部位即P2位的作用最重要，P2位只与特定的氨基酸残基结合，此残基称为锚着残基。HLA-B分子的第63及67位的氨基残基参与P2的形成。在B5201的P2位中，第67位Ser提供了亲水位点适合Gln的侧链，而B5101第67位大而疏水的Phe允许小的非极性的Ala、Pro及Gly与之结合，这样B51与B52提呈完全不同的抗原肽。B5101与B5102及B5103在P1位处有类似情况。B78虽与B51有相同的P1与P2位，但其辅助的P6位与B51不同。B52、B78、B5102及B5103均与白塞病发病无关。所以可假设某种致病性抗原的表位(可能来自某种微生物)与B51有较高亲和力，故被B51提呈，引起白塞病。有报道某些微生物热休克蛋白(HSP，相对分子量65 000)可能存在白塞病相对特异的表位[10]，但是否就是这些表位作用于B51而引起白塞病尚未证实。
, 百拇医药
Sanz等[11]对西班牙白塞病人研究发现HLA-CW1602相对健康对照出现频率增高非常显著(RR＝20.15)，甚至超过了B51。Mizuki等[12]发现CW14及CW15在白塞病中相对健康对照显著增多，而CW304及CW301显著减少，作者通过按B51+与B51-分组比较发现这一现象由于某些类型HLA-C与B51连锁不平衡造成。故HLA-C与白塞病无直接联系，真正致病基因可能存在于某种类型的HLA-C与B51的单倍型上。
有大量研究表明HLA-II类分子与自身免疫病存在关联，但对于白塞病尚有争论。HLA-DRW6、DRW8、DR11、DQB1*0301在病人中显著增高，而DQ5则显著降低，DRW8在黏膜型白塞病中显著增高，(P<0.005，RR＝17.7)[13]。DQB1*0303与白塞病的眼色素膜炎有关，且具有这一类型的病人预后很差。Mizuki等[14]发现DRB1、DQA1、DQB1及DPB1等在白塞病人中相对于健康对照显著增高或降低，但同时发现B51更加显著相关(P<0.000 5)，他认为HLA-Ⅱ类分子与白塞病的相关是由于它们与B51连锁不平衡造成。
, 百拇医药
HLA-III中TNF与HSP基因在白塞病中较引人关注。TNF的基因多态性已被证实与系统性红斑狼疮等多种自身免疫病相关，Mizuki等[15]用RFLP方法分析了白塞病人TNFβ基因的多态性，虽然其与对照组差异有显著性，但这是与B51连锁不平衡造成。对HSP基因多态性分析未发现白塞病与正常对照间差异有显著性[16]。有研究发现HSP中的一些表位可能是白塞病特异的表位[10]，外源性微生物的HSP可能与内源性的某种类型HSP基因产物存在交叉反应，通过分子模拟机制引发白塞病，故尚不能排除HSP基因与白塞病的联系。
4 HLA区域内非HLA(non-HLA)分子与白塞病
近来这一区域内某些基因与白塞病的联系引起人们的兴趣，因为它们可能与某些自身免疫病有关，例如胰岛素依赖型糖尿病，重症肌无力等。
在这一区域内MHC基因(MHC class I chain related gene)特别引人瞩目。它可能是哺乳动物早期进化的产物，与MHC-I在结构和功能上具有同源性，但也存在差异。它包括A、B、C、D、E等五个成员。MICA可以提呈某些低分子量多肽给γδT细胞，γδT细胞与自身免疫病有关[17]，在白塞病人中发现其γδT细胞对于相对分子量65 000 HSP中的白塞病相对特异表位已致敏[18]，但构成这些表位的多肽是否就是MICA提呈给γδT细胞的低分子量多肽尚未证实。故MICA有可能直接与白塞病发病有关。Mizuki等[19]研究了MICA基因产物穿膜区中三联重复GCT微卫星多态性，发现GCT/AGC重复6次的微卫星在白塞病人中较正常对照显著增多(P＝0.000 11)。100%的B51+病人与30.0%B51-病人也有此卫星标记。白塞病人中74.0%有此微卫星标记，较B51在白塞病人中57.1%的阳性率有更强的相关性(P<0.001)。故GCT/AGC重复6次MICA可能是白塞病的致病基因。对MICB的CA/TG双核苷酸微卫星多态性分析，发现其与白塞病发病无关[20]。
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TAP(transporter of antigen peptides)及LMP(large multifunctional protease)基因是两个具有重要功能的非HLA分子基因，它们的基因产物在抗原加工和提呈中具重要作用，其多态性可能决定不同的肽段被HLA分子提呈。也许某种抗原中白塞病特异的表位正是由某种类型TAP及LMP基因产物加工提呈的。Ishihara等[21]用RFLP-PCR的方法对TAP及LMP分型，发现TAP2*0101及LMP2*H在白塞病中显著增高，TAP2*0201显著降低。其中TAP2*0101的增高不是由于与B51连锁不平衡造成。Francisca等[22]发现白塞病人TAP1C缺失，此缺失与B51增加无关，可能TAP1C基因产物对白塞病致病表位的转移有抑制作用，使致病表位不能被提呈。
这一非HLA基因区域内还存在许多尚未发现的新基因，Mizuki等[16]分析了这一区域内TNF与HLA-B之间的微卫星多态性，发现Tua-a微卫星中14次重复的GT(以下简称14R)在病人中显著增多而11R显著减少。这种现象是否也是由于与它附近的HLA-B51连锁不平衡造成?已知B51+与6R、10R、14R、15R、及17R均连锁，这样B51+的患者与健康人这些重复次数的分布应是相同的，但14R在B51+患者相对于B51+健康人显著增多，同时14R在B51-患者相对于B51-健康人亦显著增多。提示B51可能并非白塞病的致病基因，真正的致病基因位于14R附近。
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通过对非HLA基因区域的分析发现，B51不是白塞病唯一的致病基因，B51可能仅仅作为一个基因标记，本身并未直接参与白塞病的发病。也许被B51+单倍型携带与B51连锁不平衡的某种基因是白塞病真正的致病基因。
5 结语
遗传学因素作为白塞病发病的内源性因素发挥重要作用，在感染等外源性因素的诱发下，具有一定遗传背景的个体发生免疫紊乱，导致白塞病发病。对白塞病遗传因素的研究，特别是第6对染色体HLA区域的研究，可帮助我们明确白塞病真正的致病基因，探明其发病机制，也有助于我们对自身免疫病更进一步认识。
作者单位：周惇(200001 上海第二医科大学附属仁济医院风湿免疫科)
顾越英(200001 上海第二医科大学附属仁济医院风湿免疫科)
, 百拇医药 参考文献
1.Yazici H,Yurdakul S,Hamuryudan V.Behcet′s syndrome.Curr Opin Rheumatol,1999,1:53-57.
2.Fresko I,Soy M,Hamuryudan V,et al.Genetic anticipation in Behcet′s syndrome.Ann Rheum Dis,1998,57:45-48.
3.Berman L,Trappler B,Jenkins T.Behcet′s syndrome:a family study and the elucidation of a genetic role.Ann Rheum Dis,1979,38:118-121.
4.Stewart JA.Genetic analysis of families of parents with Behcet′s syndrome:data incompatible with autosomal recesssive inheritance.Ann Rheum Dis,1986,45:265-268.
, http://www.100md.com
5.Sonmez S,Kaya M,Aktas A,et al.High frequency of sister chromatid exchanges in lymphocytes of the patients with Behcet′s disease.Mutat Res,1998,397:235-238.
6.Oner AF,Gurgey A,Gurler A,et al.Factor V leiden mutation in patients with Behcet′s disease.J Rheumatol,1998,25:496-498.
7.Chajet ST,Pisarity S,Knobler H,et al.HLA-B51 may serve as an immunogenetic marker for a subgroupe of patient with Behcet′s disease.Am J Med,1987,83:666-672.
, http://www.100md.com
8.Takena M,Kariyane A,Yamashita N,et al.Excessive function of peripheral blood neutrophils from patient with Behcet′s disease and from HLA-B51 transgenic mice.Arthritis Rheum,1995,38:426-433.
9.Falk K,Rotzsch KO,Takiguchi M,et al.Peptide motifs of HLA-B51,-B52,and B78 molecules,and implications of Behcet′s disease.Intern Immunol,1995,7:223-228.
10.Kaneko S,Suzuki N,Yamashita N,et al.Characterization of T cells specific for an epitope of human 60 KD heat shock protein(hsp)in patients with Behcet′s disease(BD)in Japan.Clin Exp Immunol,1997,108:204-212.
, 百拇医药
11.Sanz L,Gonzalez EF,Pablo R,et al.HLA-C W1602:a new susceptibility marker of Behcet′s disease in southern spain.Tissue Antigens,1998,51:111-114.
12.Mizuki N,Ohno S,Ando H,et al.HLA-C genotyping of patient with Behcet′s disease in Japanese population.Human Immunol,1996,50:47-53.
13.Castillo PMJ,Sanchez RJ,Ocana MC,et al.Serologic and molecular HLA typing in patients from Andalucia with Behcet′s disease.Med Clin Barc,1996,106:121-125.
, 百拇医药
14.Mizuki N,Ohno S,Tanaka H,et al.Association of HLA-B51 and lack of association of class II alleles with Behcet′s disease.Tissue Antigens,1992,40:22-30.
15.Mizuki N,Inoko H,Sugimura K,et al.RFLP analysis in the TNFβ gene and the susceptibility to alloreactive NK cells in Behcet′s disease.Invest Ophthalmol Vis Sci,1992,33:3084-3093.
16.Mizuki N,Ohno S,Sato T,et al.Microsatellite polymorphism between the TNF and HLA-B genes in Behcet′s disease.Human Immunol,1995,43:129-135.
, 百拇医药
17.Bahrarn S,Bresnahan M,Geraghty DE,et al.A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes.Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:6259-6266.
18.Hasan A,Forture F,Wilson A,et al.Role of γδT cell in pathogenesis and diagnosis of Behcet′s disease.Lancet,1996,347:789-794.
19.Mizuki N,Ota M,Kimura M,et al.Triplet repeat polymorphism in the transmembrane region of the MICA gene:a strong association of six GCT repetitions with Behcet′s disease.Proc Natl Acad Sci USA,1997,94:1298-1303.
, http://www.100md.com
20.Kimura T,Goto K,Yabuki K,et al.Microsatellite polymorphism within the MICB gene among Behcet′s disease.Human Immunol,1998,59:500-502.
21.Ishihara M,Ohno S,Mizuki N,et al.Allelic variations in the TAP2 and LMP2 genes in Behcet′s disease.Tissue Antigens,1996,47:249-252.
22.Francisca M,Escribana G,Morales J,et al.TAP polymorphism in patients with Behcet′s disease.Ann Rheum Dis,1995,54:386-388., 百拇医药
周惇 顾越英
关键词：白塞病；遗传因素
白塞病是以口、眼、生殖器、皮肤累及为主要特征的慢性系统性炎性疾病。1937年土耳其皮肤病医生Behcet首先描述此病以来，其发病机制至今尚未完全阐明[1]。随着现代分子生物学工具的应用，遗传学因素在白塞病发病中的作用日益受到重视，本文就本病的遗传情况、基因突变与白塞病发病的联系以及HLA区域内可能与白塞病相关基因的研究作一综述。
1 白塞病的家系调查
Fresko等[2]对约3 000例白塞病病人的家系调查发现白塞病多发家系的比例为3.6%(回顾性研究)及8%(前瞻性研究)白塞病是一种具有遗传倾向的疾病已得到公认。Berman等[3]对一4代白塞病家系的调查发现某些家族成员呈现不完全型白塞病的临床表现并推测白塞病可能是一种表型可变动的常染色体显性遗传病。亦有文献推测白塞病可能是常染色体隐性遗传病，但Stewart等[4]通过 15个白塞病家系进行了Elandt-Johnson′s 检验，其数据不符合常染色体隐性遗传模式，从而否定了先前对白塞病可能是常染色体隐性遗传病的推测。虽然白塞病的遗传模式至今仍不清楚，但Fresko等[2]对白塞病的家系调查中发现一有趣现象—遗传早现(genetic anticipation)，即子代更早呈现出白塞病的表现，其统计结果差异有显著性(P<0.000 1)。至今已在具有这一现象的X染色体脆性综合征等多种疾病中证实这是三核苷酸重复序列扩增突变引起。故作者推测白塞病在遗传过程中也可能是由于不稳定的三核苷酸重复序列在某种因素作用下扩增，导致遗传早现现象。
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2 白塞病与基因突变
白塞病可能是由于DNA的损伤及不稳定造成的基因突变所引起。Sonmez等[5]通过姐妹染色体交换(sister chromatid exchange，SCE)分析技术分析了白塞病人与正常对照的SCE积分。SCE积分高低可以反映姐妹染色体的同源位点在染色体复制过程中的互换频率，多种因素可引起DNA损伤及不稳定而导致SCE积分增高。白塞病人SCE积分为10.39±0.12，显著高于正常对照的7.15±0.29 (P<0.000 1)。Oner等[6]发现22.7%的白塞病人凝血因子Ⅴ基因第1691位核苷酸存在点突变，而正常对照仅为7.1%(P<0.05)，突变基因的产物第506位精氨酸变为谷氨酰胺，它对于激活的抗凝蛋白C介导的灭活作用不敏感，导致血液的高凝状态，白塞病的基本病理改变正是闭塞性血管炎。
3 HLA分子与白塞病
, 百拇医药 1973年Ohnos发现HL-A5(当时的分型)在白塞病人中较正常对照的出现频率显著增高，1978年他进一步证实为HLA-B51(目前的分型)。此后在不同种族人群的调查发现HLA-B51与白塞病显著相关，RR(相对危险度)从1.38～20.70不等，故有人作了有趣的假设，白塞病是由古老的游牧民族沿着丝绸之路从亚洲开始传播，并伴随HLA-B51分布。似乎B51可作为白塞病的基因标记[7]。
有研究表明B51本身直接参与了白塞病的发病。Chajet等[7]的B51+与B51-白塞病人的分组研究发现B51+与B51-病人白细胞趋化性显著增强(中性粒细胞高反应性是白塞病重要病理特征)。Takena等[8]发现B51转基因鼠相对B35转基因鼠及未转基因鼠的中性粒细胞功能显著增高，推测此白细胞的高功能状态是通过其自分泌方式产生大量炎症因子，特别是IL-8所致，有报道IL-8在白塞病人中增高，而IL-8的分泌可能受HLA分子的调节。在人群中的调查发现不管是否被诊断为白塞病，B51+比B51-人白细胞功能显著增高。B51可分为10型，白塞病中基本都是B5101。而B5102及B5103仅分别在第167及171位氨基酸残基与B5101有差别，也许正是这一差别改变了此病的易患性。Falk等[9]通过比较B5101、B5102、B5103、B5201及B7801的结构差别更进一步揭示了B51致病的分子机制。B52与B51差别仅在第63及67位的氨基酸残基。B52在HLA-I的抗原结合凹槽上有6个口袋(pocket)，它们与相应抗原肽的9个氨基酸残基结合，其中与第二位氨基酸结合的部位即P2位的作用最重要，P2位只与特定的氨基酸残基结合，此残基称为锚着残基。HLA-B分子的第63及67位的氨基残基参与P2的形成。在B5201的P2位中，第67位Ser提供了亲水位点适合Gln的侧链，而B5101第67位大而疏水的Phe允许小的非极性的Ala、Pro及Gly与之结合，这样B51与B52提呈完全不同的抗原肽。B5101与B5102及B5103在P1位处有类似情况。B78虽与B51有相同的P1与P2位，但其辅助的P6位与B51不同。B52、B78、B5102及B5103均与白塞病发病无关。所以可假设某种致病性抗原的表位(可能来自某种微生物)与B51有较高亲和力，故被B51提呈，引起白塞病。有报道某些微生物热休克蛋白(HSP，相对分子量65 000)可能存在白塞病相对特异的表位[10]，但是否就是这些表位作用于B51而引起白塞病尚未证实。
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Sanz等[11]对西班牙白塞病人研究发现HLA-CW1602相对健康对照出现频率增高非常显著(RR＝20.15)，甚至超过了B51。Mizuki等[12]发现CW14及CW15在白塞病中相对健康对照显著增多，而CW304及CW301显著减少，作者通过按B51+与B51-分组比较发现这一现象由于某些类型HLA-C与B51连锁不平衡造成。故HLA-C与白塞病无直接联系，真正致病基因可能存在于某种类型的HLA-C与B51的单倍型上。
有大量研究表明HLA-II类分子与自身免疫病存在关联，但对于白塞病尚有争论。HLA-DRW6、DRW8、DR11、DQB1*0301在病人中显著增高，而DQ5则显著降低，DRW8在黏膜型白塞病中显著增高，(P<0.005，RR＝17.7)[13]。DQB1*0303与白塞病的眼色素膜炎有关，且具有这一类型的病人预后很差。Mizuki等[14]发现DRB1、DQA1、DQB1及DPB1等在白塞病人中相对于健康对照显著增高或降低，但同时发现B51更加显著相关(P<0.000 5)，他认为HLA-Ⅱ类分子与白塞病的相关是由于它们与B51连锁不平衡造成。
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HLA-III中TNF与HSP基因在白塞病中较引人关注。TNF的基因多态性已被证实与系统性红斑狼疮等多种自身免疫病相关，Mizuki等[15]用RFLP方法分析了白塞病人TNFβ基因的多态性，虽然其与对照组差异有显著性，但这是与B51连锁不平衡造成。对HSP基因多态性分析未发现白塞病与正常对照间差异有显著性[16]。有研究发现HSP中的一些表位可能是白塞病特异的表位[10]，外源性微生物的HSP可能与内源性的某种类型HSP基因产物存在交叉反应，通过分子模拟机制引发白塞病，故尚不能排除HSP基因与白塞病的联系。
4 HLA区域内非HLA(non-HLA)分子与白塞病
近来这一区域内某些基因与白塞病的联系引起人们的兴趣，因为它们可能与某些自身免疫病有关，例如胰岛素依赖型糖尿病，重症肌无力等。
在这一区域内MHC基因(MHC class I chain related gene)特别引人瞩目。它可能是哺乳动物早期进化的产物，与MHC-I在结构和功能上具有同源性，但也存在差异。它包括A、B、C、D、E等五个成员。MICA可以提呈某些低分子量多肽给γδT细胞，γδT细胞与自身免疫病有关[17]，在白塞病人中发现其γδT细胞对于相对分子量65 000 HSP中的白塞病相对特异表位已致敏[18]，但构成这些表位的多肽是否就是MICA提呈给γδT细胞的低分子量多肽尚未证实。故MICA有可能直接与白塞病发病有关。Mizuki等[19]研究了MICA基因产物穿膜区中三联重复GCT微卫星多态性，发现GCT/AGC重复6次的微卫星在白塞病人中较正常对照显著增多(P＝0.000 11)。100%的B51+病人与30.0%B51-病人也有此卫星标记。白塞病人中74.0%有此微卫星标记，较B51在白塞病人中57.1%的阳性率有更强的相关性(P<0.001)。故GCT/AGC重复6次MICA可能是白塞病的致病基因。对MICB的CA/TG双核苷酸微卫星多态性分析，发现其与白塞病发病无关[20]。
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TAP(transporter of antigen peptides)及LMP(large multifunctional protease)基因是两个具有重要功能的非HLA分子基因，它们的基因产物在抗原加工和提呈中具重要作用，其多态性可能决定不同的肽段被HLA分子提呈。也许某种抗原中白塞病特异的表位正是由某种类型TAP及LMP基因产物加工提呈的。Ishihara等[21]用RFLP-PCR的方法对TAP及LMP分型，发现TAP2*0101及LMP2*H在白塞病中显著增高，TAP2*0201显著降低。其中TAP2*0101的增高不是由于与B51连锁不平衡造成。Francisca等[22]发现白塞病人TAP1C缺失，此缺失与B51增加无关，可能TAP1C基因产物对白塞病致病表位的转移有抑制作用，使致病表位不能被提呈。
这一非HLA基因区域内还存在许多尚未发现的新基因，Mizuki等[16]分析了这一区域内TNF与HLA-B之间的微卫星多态性，发现Tua-a微卫星中14次重复的GT(以下简称14R)在病人中显著增多而11R显著减少。这种现象是否也是由于与它附近的HLA-B51连锁不平衡造成?已知B51+与6R、10R、14R、15R、及17R均连锁，这样B51+的患者与健康人这些重复次数的分布应是相同的，但14R在B51+患者相对于B51+健康人显著增多，同时14R在B51-患者相对于B51-健康人亦显著增多。提示B51可能并非白塞病的致病基因，真正的致病基因位于14R附近。
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通过对非HLA基因区域的分析发现，B51不是白塞病唯一的致病基因，B51可能仅仅作为一个基因标记，本身并未直接参与白塞病的发病。也许被B51+单倍型携带与B51连锁不平衡的某种基因是白塞病真正的致病基因。
5 结语
遗传学因素作为白塞病发病的内源性因素发挥重要作用，在感染等外源性因素的诱发下，具有一定遗传背景的个体发生免疫紊乱，导致白塞病发病。对白塞病遗传因素的研究，特别是第6对染色体HLA区域的研究，可帮助我们明确白塞病真正的致病基因，探明其发病机制，也有助于我们对自身免疫病更进一步认识。
作者单位：周惇(200001 上海第二医科大学附属仁济医院风湿免疫科)
顾越英(200001 上海第二医科大学附属仁济医院风湿免疫科)
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1.Yazici H,Yurdakul S,Hamuryudan V.Behcet′s syndrome.Curr Opin Rheumatol,1999,1:53-57.
2.Fresko I,Soy M,Hamuryudan V,et al.Genetic anticipation in Behcet′s syndrome.Ann Rheum Dis,1998,57:45-48.
3.Berman L,Trappler B,Jenkins T.Behcet′s syndrome:a family study and the elucidation of a genetic role.Ann Rheum Dis,1979,38:118-121.
4.Stewart JA.Genetic analysis of families of parents with Behcet′s syndrome:data incompatible with autosomal recesssive inheritance.Ann Rheum Dis,1986,45:265-268.
, http://www.100md.com
5.Sonmez S,Kaya M,Aktas A,et al.High frequency of sister chromatid exchanges in lymphocytes of the patients with Behcet′s disease.Mutat Res,1998,397:235-238.
6.Oner AF,Gurgey A,Gurler A,et al.Factor V leiden mutation in patients with Behcet′s disease.J Rheumatol,1998,25:496-498.
7.Chajet ST,Pisarity S,Knobler H,et al.HLA-B51 may serve as an immunogenetic marker for a subgroupe of patient with Behcet′s disease.Am J Med,1987,83:666-672.
, http://www.100md.com
8.Takena M,Kariyane A,Yamashita N,et al.Excessive function of peripheral blood neutrophils from patient with Behcet′s disease and from HLA-B51 transgenic mice.Arthritis Rheum,1995,38:426-433.
9.Falk K,Rotzsch KO,Takiguchi M,et al.Peptide motifs of HLA-B51,-B52,and B78 molecules,and implications of Behcet′s disease.Intern Immunol,1995,7:223-228.
10.Kaneko S,Suzuki N,Yamashita N,et al.Characterization of T cells specific for an epitope of human 60 KD heat shock protein(hsp)in patients with Behcet′s disease(BD)in Japan.Clin Exp Immunol,1997,108:204-212.
, 百拇医药
11.Sanz L,Gonzalez EF,Pablo R,et al.HLA-C W1602:a new susceptibility marker of Behcet′s disease in southern spain.Tissue Antigens,1998,51:111-114.
12.Mizuki N,Ohno S,Ando H,et al.HLA-C genotyping of patient with Behcet′s disease in Japanese population.Human Immunol,1996,50:47-53.
13.Castillo PMJ,Sanchez RJ,Ocana MC,et al.Serologic and molecular HLA typing in patients from Andalucia with Behcet′s disease.Med Clin Barc,1996,106:121-125.
, 百拇医药
14.Mizuki N,Ohno S,Tanaka H,et al.Association of HLA-B51 and lack of association of class II alleles with Behcet′s disease.Tissue Antigens,1992,40:22-30.
15.Mizuki N,Inoko H,Sugimura K,et al.RFLP analysis in the TNFβ gene and the susceptibility to alloreactive NK cells in Behcet′s disease.Invest Ophthalmol Vis Sci,1992,33:3084-3093.
16.Mizuki N,Ohno S,Sato T,et al.Microsatellite polymorphism between the TNF and HLA-B genes in Behcet′s disease.Human Immunol,1995,43:129-135.
, 百拇医药
17.Bahrarn S,Bresnahan M,Geraghty DE,et al.A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes.Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:6259-6266.
18.Hasan A,Forture F,Wilson A,et al.Role of γδT cell in pathogenesis and diagnosis of Behcet′s disease.Lancet,1996,347:789-794.
19.Mizuki N,Ota M,Kimura M,et al.Triplet repeat polymorphism in the transmembrane region of the MICA gene:a strong association of six GCT repetitions with Behcet′s disease.Proc Natl Acad Sci USA,1997,94:1298-1303.
, http://www.100md.com
20.Kimura T,Goto K,Yabuki K,et al.Microsatellite polymorphism within the MICB gene among Behcet′s disease.Human Immunol,1998,59:500-502.
21.Ishihara M,Ohno S,Mizuki N,et al.Allelic variations in the TAP2 and LMP2 genes in Behcet′s disease.Tissue Antigens,1996,47:249-252.
22.Francisca M,Escribana G,Morales J,et al.TAP polymorphism in patients with Behcet′s disease.Ann Rheum Dis,1995,54:386-388., 百拇医药