直肠癌的加温综合疗法
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中国肛肠病杂志 2000年第20卷第12期
直肠癌的加温综合疗法
苏州医学院附属第一医院普外科(215006)高 敏 何 山
关键词：直肠癌；温度；综合疗法；肛肠病
直肠癌是消化道最常风的恶性肿瘤之一，占大肠癌的60%～80%，近年来手术虽然有了很大的进步，但疗效未明显改善，根治术后的局部复发率60%左右〔1〕，5年生存率只有50%，说明单靠手术方法的改进，难以再提高生存率和降低局部复发率。除手术治疗外，放疗、化疗等综合治疗已成为重要的治疗手段。近几年来，加温治疗备受关注，加温与放疗、化疗、手术结合运用已取得较好的结果。
1 单纯加温
癌细胞多处于营养缺乏状态，以无氧酵解为主要获能方式，因而其胞内乳酸堆积，pH值低，肿瘤的中心部位经常处于缺血缺氧状态，使其对加温治疗的敏感性增高。另外，癌细胞的含水量高达89%，明显高于一般软组织(65%以下)〔2〕，导致癌细胞蓄热淕肾大，对微波、射频的吸收转化率也高，因而加温治疗(包括温水灌注、射频、微波加温等)能选择性地破坏肿瘤细胞，当温大于42.5℃这一临界值后，其杀死细胞效应随着时间的延长和温度的升高(不超过50℃)而明显增强〔3〕。另外，肿瘤组织血管缺乏平滑肌，不能随温度上升而扩张，甚至大于40℃ 时反而血流量下降，因此，加温治疗时肿瘤内不有及时散热而温度骤升，可高出周围正常组织5～8℃，提高了加温治疗的针对性〔4〕。大于43.5℃即可见肿瘤血管被破坏。从细胞周期来看，S期细胞对加温治疗更敏感。加温治疗的作用机制是先破坏细胞膜，进而损伤重要的细胞器，最终导致DNA合成障碍，但是由于加温治疗时温度不能过高，因而常常与化疗、放疗、手术等合并运用，互相补充，增强疗效。
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2 加温与放疗的并用
S期细胞对加温很敏感，但其对放疗却较能耐受；加温可抑制细胞对X线所致亚致死性操作的修复。从解剖结构上看，处于肿瘤中央的癌细胞因缺血、缺氧及低pH值等对加温治疗敏感，但对放疗有抵抗性，而处于边缘部位的癌细胞则正好相反，对放疗较敏感。加温与放疗并用早在1990年就被日本临床采用〔5〕。
3 加温与化疗并用
体外试验及动物实验已经证明，氮芥、环磷酰胺、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、5-FU等在加温条件(>41℃)下期抗癌作用明显增强，并且对化疗耐药的癌细胞对加温治疗依然敏感。加温化疗有手 术中连续加温灌洗，局部加温与全身化疗或经动脉介入化疗并用等方式。
与化疗、放疗一样，癌细胞对加温治疗也能产生耐受性，这主要是由于短期内反复温热刺激使癌细胞产生了对自身有保护作用的热休克蛋白-70，90等。为此，每次加温一般经1h内为宜，加温温度不要太低，最好能超过42.5℃这一临界值，为了恢复细胞的热敏感性，两次加温治疗要间歇120h以上〔6〕。
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4 直肠癌的加温治疗
与胃癌、食管癌等相比较，直肠癌的恶性程度较低，并且侵袭对象为中青年，对能手术者，术中加温灌洗能减少局部复发；对于已失支手术时机者，加温放疗或加温化疗可改善梗阻、疼痛等症状，甚至有的因此而能再行手术切除。
4.1 术中盆腔加温化疗(IOPHC) 腹腔内连续加温灌洗化疗用于胃癌、结肠癌的治疗，米村豊等已有详述，但实施时需要低温麻醉，并且需监测回心血温度(≤41℃)，如果灌洗液超过43℃，可导致小肠粘膜、肌层坏死、穿孔〔7〕。加温使腹腔内血管网扩张可明显降低有效血容量，且影响术后肠功能恢复，因此不能充分发挥加温治疗的效应。而IOPHC避开了上述弱点，不需要全身低温麻醉，也不明显影响回心血量，不需监测加心血温度更不会伤及小肠(已用纱垫上推)，高浓度化疗药液直接作用于可能残留癌细胞的盆壁组织，吸收入血的药液在肝内也有较高浓度，对肝内的潜在转移灶也有杀伤作用，经肝代谢后入体循环的药物浓度很低，基本没有静脉化疗的副作用，加温温度可达45～48℃，更充分地发挥热疗的作用。唯一需要注意的是下段输尿管，通过术中加快补液增加尿量即可起到冷却保护作用。具体操作步骤如下：主分手术步骤完成以后，用蒸馏水或生理盐水冲洗盆腔，会阴组更换手套及器械，临时封闭会阴部切口，经过创口或肛门(对保肛病例)置粗橡皮管1根，作为输出管，上口平腹主动脉分叉平面，调整手术台使骨盆处于最低位， 输入管从腹部切口引入，置于盆腔最低位，将两管与IOPHC专用设备(加温灌洗系统由恒温箱、测温器、输入泵等元件构成)，在2000ml生理盐水中加入5-FU 1g，顺铂50～100mg，MMC10～20mg,并加热到55～60℃，以每分钟300～500ml的速度泵入，使盆腔内液温度维持在45～48℃。并不断用手搅拌，持续1h后，结束余下手术步骤。如果没有IOPHC专用设备，可用普通的温度计、恒温箱、大注射器代替，但要防止术中污染、注意观察病的心率、血压，加快补液增加尿量。
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该法简便易行，针对性强，副作用少，疗效确切。中川惠一等报告11例中只1例局部复发，3例切口延迟愈合，未见严重副作用〔8〕。
4.2 直肠癌加温放疗 适用于局部广泛浸润无法作根治切除或局部复发患者。放疗采用10mV或4mV的深部X线每周5次，每次1～2Gy，总量50～60Gy。这防止对盆腔脏器的损伤，应选用多方位投照或腔内放射治疗。加温用8MHz的射频加温装置或915.430MHz的微波加温装置，配上特定的附件与肿瘤接触，在放疗后30min内进行，每次40min,每周1～2次，要使肿瘤局部温度达42℃以上。总共10次为1疗程。清水哲平等用此法使3例不能手术者治疗后进行了切除术〔9〕，You等报告44例行术前微波加温并放疗者，5年生存率为62%，而单独手术者为40%，术前放疗者为50%〔10〕。
4.3 直肠癌加温并用全身介入化疗 适用于局部广泛浸润或复发、转移病例。加温方法及使用设备同前，15 次为1疗程。同时配合使用全身化疗药物；MMC 4～8mg/m、ADM 10～20mg/m、顺铂10～30mg/m,每次加温时静滴，同时每日使用5-FU或FT 207等。如已有肝转移，可配合经股动脉插管腹腔动脉介入动疗龟岡信悟等报告单独介入化疗有效率为25.9%,而合并加温治疗有效率50%〔11〕。
此外，加温疗法还有射频电极插入组织内加温法、磁性材料诱电加温、激光治疗等。
参考文献略, 百拇医药
苏州医学院附属第一医院普外科(215006)高 敏 何 山
关键词：直肠癌；温度；综合疗法；肛肠病
直肠癌是消化道最常风的恶性肿瘤之一，占大肠癌的60%～80%，近年来手术虽然有了很大的进步，但疗效未明显改善，根治术后的局部复发率60%左右〔1〕，5年生存率只有50%，说明单靠手术方法的改进，难以再提高生存率和降低局部复发率。除手术治疗外，放疗、化疗等综合治疗已成为重要的治疗手段。近几年来，加温治疗备受关注，加温与放疗、化疗、手术结合运用已取得较好的结果。
1 单纯加温
癌细胞多处于营养缺乏状态，以无氧酵解为主要获能方式，因而其胞内乳酸堆积，pH值低，肿瘤的中心部位经常处于缺血缺氧状态，使其对加温治疗的敏感性增高。另外，癌细胞的含水量高达89%，明显高于一般软组织(65%以下)〔2〕，导致癌细胞蓄热淕肾大，对微波、射频的吸收转化率也高，因而加温治疗(包括温水灌注、射频、微波加温等)能选择性地破坏肿瘤细胞，当温大于42.5℃这一临界值后，其杀死细胞效应随着时间的延长和温度的升高(不超过50℃)而明显增强〔3〕。另外，肿瘤组织血管缺乏平滑肌，不能随温度上升而扩张，甚至大于40℃ 时反而血流量下降，因此，加温治疗时肿瘤内不有及时散热而温度骤升，可高出周围正常组织5～8℃，提高了加温治疗的针对性〔4〕。大于43.5℃即可见肿瘤血管被破坏。从细胞周期来看，S期细胞对加温治疗更敏感。加温治疗的作用机制是先破坏细胞膜，进而损伤重要的细胞器，最终导致DNA合成障碍，但是由于加温治疗时温度不能过高，因而常常与化疗、放疗、手术等合并运用，互相补充，增强疗效。
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2 加温与放疗的并用
S期细胞对加温很敏感，但其对放疗却较能耐受；加温可抑制细胞对X线所致亚致死性操作的修复。从解剖结构上看，处于肿瘤中央的癌细胞因缺血、缺氧及低pH值等对加温治疗敏感，但对放疗有抵抗性，而处于边缘部位的癌细胞则正好相反，对放疗较敏感。加温与放疗并用早在1990年就被日本临床采用〔5〕。
3 加温与化疗并用
体外试验及动物实验已经证明，氮芥、环磷酰胺、阿霉素、丝裂霉素、顺铂、5-FU等在加温条件(>41℃)下期抗癌作用明显增强，并且对化疗耐药的癌细胞对加温治疗依然敏感。加温化疗有手 术中连续加温灌洗，局部加温与全身化疗或经动脉介入化疗并用等方式。
与化疗、放疗一样，癌细胞对加温治疗也能产生耐受性，这主要是由于短期内反复温热刺激使癌细胞产生了对自身有保护作用的热休克蛋白-70，90等。为此，每次加温一般经1h内为宜，加温温度不要太低，最好能超过42.5℃这一临界值，为了恢复细胞的热敏感性，两次加温治疗要间歇120h以上〔6〕。
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4 直肠癌的加温治疗
与胃癌、食管癌等相比较，直肠癌的恶性程度较低，并且侵袭对象为中青年，对能手术者，术中加温灌洗能减少局部复发；对于已失支手术时机者，加温放疗或加温化疗可改善梗阻、疼痛等症状，甚至有的因此而能再行手术切除。
4.1 术中盆腔加温化疗(IOPHC) 腹腔内连续加温灌洗化疗用于胃癌、结肠癌的治疗，米村豊等已有详述，但实施时需要低温麻醉，并且需监测回心血温度(≤41℃)，如果灌洗液超过43℃，可导致小肠粘膜、肌层坏死、穿孔〔7〕。加温使腹腔内血管网扩张可明显降低有效血容量，且影响术后肠功能恢复，因此不能充分发挥加温治疗的效应。而IOPHC避开了上述弱点，不需要全身低温麻醉，也不明显影响回心血量，不需监测加心血温度更不会伤及小肠(已用纱垫上推)，高浓度化疗药液直接作用于可能残留癌细胞的盆壁组织，吸收入血的药液在肝内也有较高浓度，对肝内的潜在转移灶也有杀伤作用，经肝代谢后入体循环的药物浓度很低，基本没有静脉化疗的副作用，加温温度可达45～48℃，更充分地发挥热疗的作用。唯一需要注意的是下段输尿管，通过术中加快补液增加尿量即可起到冷却保护作用。具体操作步骤如下：主分手术步骤完成以后，用蒸馏水或生理盐水冲洗盆腔，会阴组更换手套及器械，临时封闭会阴部切口，经过创口或肛门(对保肛病例)置粗橡皮管1根，作为输出管，上口平腹主动脉分叉平面，调整手术台使骨盆处于最低位， 输入管从腹部切口引入，置于盆腔最低位，将两管与IOPHC专用设备(加温灌洗系统由恒温箱、测温器、输入泵等元件构成)，在2000ml生理盐水中加入5-FU 1g，顺铂50～100mg，MMC10～20mg,并加热到55～60℃，以每分钟300～500ml的速度泵入，使盆腔内液温度维持在45～48℃。并不断用手搅拌，持续1h后，结束余下手术步骤。如果没有IOPHC专用设备，可用普通的温度计、恒温箱、大注射器代替，但要防止术中污染、注意观察病的心率、血压，加快补液增加尿量。
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该法简便易行，针对性强，副作用少，疗效确切。中川惠一等报告11例中只1例局部复发，3例切口延迟愈合，未见严重副作用〔8〕。
4.2 直肠癌加温放疗 适用于局部广泛浸润无法作根治切除或局部复发患者。放疗采用10mV或4mV的深部X线每周5次，每次1～2Gy，总量50～60Gy。这防止对盆腔脏器的损伤，应选用多方位投照或腔内放射治疗。加温用8MHz的射频加温装置或915.430MHz的微波加温装置，配上特定的附件与肿瘤接触，在放疗后30min内进行，每次40min,每周1～2次，要使肿瘤局部温度达42℃以上。总共10次为1疗程。清水哲平等用此法使3例不能手术者治疗后进行了切除术〔9〕，You等报告44例行术前微波加温并放疗者，5年生存率为62%，而单独手术者为40%，术前放疗者为50%〔10〕。
4.3 直肠癌加温并用全身介入化疗 适用于局部广泛浸润或复发、转移病例。加温方法及使用设备同前，15 次为1疗程。同时配合使用全身化疗药物；MMC 4～8mg/m、ADM 10～20mg/m、顺铂10～30mg/m,每次加温时静滴，同时每日使用5-FU或FT 207等。如已有肝转移，可配合经股动脉插管腹腔动脉介入动疗龟岡信悟等报告单独介入化疗有效率为25.9%,而合并加温治疗有效率50%〔11〕。
此外，加温疗法还有射频电极插入组织内加温法、磁性材料诱电加温、激光治疗等。
参考文献略, 百拇医药