电离子导入技术国内外研究近况
电离子导入技术国内外研究近况
李宗信 黄小波 敖平 李斌
关键词：电离子导入技术；电离子导入(Iontophoresis)
电离子导入技术作为一种理疗手段已有200余年历史，近年来其应用越来越广泛，并且随着多肽及核酸等大分子药物的研制，该技术逐渐成为一种重要的给药方式。另外，利用反向离子导出进行无损伤的体液化学检测也逐渐受到重视。国内电离子导入的应用也很普遍，特别是中药离子导入为我国首创，已有多篇综述性文献[1-4]。我们拟从电离子导入在国外的实验研究历程，以及当前的发展前景进行综述。
1900年Leduc 引入“电离子导入”(Iontophoresis)这个名词，并使电离子导入装置基本成型。他的著名实验，将士的宁在40-50 mA电流下阳极端导入家兔体内使家兔死亡，而用相反的极性则不起作用，证明电离子导入不但能在相应的部位产生作用，也能对全身系统产生作用，并要求选择的电极与效应离子必须符合。OMalley等[5]引入 32 P、 24 Na、 131 I、45Ca等对小鼠等各种动物皮肤进行电离子导入实验，证明这些同位素都能通过动物的皮肤到达各种组织。1955年通过小鼠的皮肤32P导入实验，测定尿中32P的含量，证明放射性物质分布在组织的含量与电流强度、作用时间呈正比关系。以人为对象的研究试验，始于Zankel[6]等，通过测定131I的尿中含量，研究了碘离子的电导入情况，得出在最适宜的条件下，能使5%的碘吸收，而4%留在皮肤上。1963年他们进行了一项试验[7]，事先对皮肤施加热或超声处理后进行电离子导入，发现131I吸收减少。他们认为前者的物理作用使汗腺大量分泌而后者在电导入时汗腺分泌减少，所以131I的吸收也减少，因此认为离子导入最有用的通道是通过汗腺。Papa与Kligman[8]用甲基蓝导入皮肤，从汗孔的轮廓显示出甲基蓝以点状方式进入皮肤，也证实了汗腺的重要作用。
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Wahlberg[9]比较了铬盐及钠盐同位素的电离子导入与普通皮肤给药的差异，发现电离子导入比局部给药被动扩散多43倍，其吸收量与7种因素有关，包括电流强度、通电时间、接触面积、药物离子直径、溶液浓度、溶液性质及人体皮肤或粘膜的通透性。然后他们又仔细研究了铬盐及钠盐导入的电流强度及作用时间与吸收量的关系，发现铬盐并非呈正比关系。相对低的电流强度和持续时间使铬盐吸收量达最大值，而钠盐却呈正比关系，认为这是由于铬盐能刺激组织中蛋白质变性，而钠盐无此作用。
Glass等[10]用猴实验证明，磷酸糖皮质激素阳极导入能通过腱及关节囊，表明电离子转运药物不仅能通过皮肤、皮下层、腱，还能通过关节囊。
一般认为，药物离子电导入的基本要求是药物必须能被电离。但据Gangarosa[11]等的研究结果显示这个条件是可以改变的。Gangarosa 等得出非电解质[3H]-9-β-D-arabinofuranosy-ladenine 及[3H]thymidine在Nacl水溶液中也能被电离子导入法导入大鼠皮肤组织中。认为其机理是“离子水合化”(iontohydrokinesis)的作用，即非电解质与水分子或离子结合而被动的运输。例如：Nacl正负离子都结合水分子，数目与离子周围的水化壳的大小呈正比，离子与它捕获的周围水分子一起，在电场里移动，而水分子又携带着非电解质也能在电场中移动，并称为“堆移效应”(mass transport effect),最终使非电解质也能被导入皮肤。
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皮肤的真皮层及角质层有极好的屏障作用，尤其角质层是电离子导入的主要障碍，其成份为20%的基质液体、40%的角蛋白(keratin)和40%的水。“翻转电能模型”(flip-flop gating model)是一种皮肤电离子导入机理的假说，离子导入时施加跨角质层的电位，引起了螺旋的角质多肽分子翻转成平行状态，作为分子重排及相邻偶极子排斥的结果，相邻的角质螺旋之间形成了一条通道[12]，被导入分子通过这个弯弯曲曲的通道，在充满液体的基质中运行而通过皮肤。大多数情况通过的物质量少于20 μg/cm2*h,这就意味着透皮的面积要有足够的大小。Kuzmin等也认为皮肤在电场作用下能形成暂时的微孔，成为电离子导入的通道[13]。毛囊及汗腺也起扩散支路的作用，在许多情况下，这种扩散支路比直接穿透角质层更有效果[7，8]。
近年来生物技术及制药工业对电离子导入技术很感兴趣，主要由于肽链的半衰期短，易在消化道分解，因此必须反复注射给药，但这种给药方式不方便而且患者也很痛苦。而无损伤的电离子导入却是一种可选择的方式[14，15]。
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许多肽类的电导入已经体外或动物实验证实可行，如：胰岛素、血管紧张素、加压素和其他小的三肽类药物。胰岛素在小动物的电离子导入实验中证明是有效的，但按比例增加用于人体，仍然有一些问题。Leuprolide为促性腺激素释放激素的类似物，研究表明通过电导入能很好地代替注射给药，显示出较好的药理学效果[16]。Chiang 等研究了睡眠诱导伏(9个氨基酸)的溶液pH值、电流强度及水解酶抑制剂对其电导入的影响。发现多肽电导入使用酶抑制剂(如o-phenanthroline)及合适的pH值非常重要[17] 。
电离子导入是一个双向过程，不但使离子进入皮肤，也能使离子移出体外，由此可以从体内获得化学信息，这样使得不用采血即能进行临床检验。例如用于血药浓度的监测及诊断标记物的检查。经常的血糖监测对糖尿病的控制非常重要，但采血是痛苦的，如果采用反向离子导出即可不用采血。尽管葡萄糖不能被电离，但是通过电离子导出可以得到足够的含量，Gruzkiewcz等首先在体外证明其可行性；然后用于志愿者，结果证明了其实用性[18]。Mize等采用该方法测定了皮肤发生炎症时前列腺素E2(PGE2)的含量，也证明了这种方法的应用价值[19]。
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虽然临床应用快速发展，但仍有许多基本问题值得注意。电流通过皮肤的强度和持续时间的限制性实验，发现电流密度的上限为 0.5 mA/cm2。并且所用的导入条件必须与药物的稳定性、电化学反应以及皮肤适应性相配合，才能达到最佳效果。由于氧化还原而产生电化学反应，常常使药物及溶液的理化性质发生变化，因此需选择合适的导入条件，才能保证药物的吸收量。竞争离子也会干扰电导入，Behl等[20]采用苯甲酸与丁酸研究了离子间的相互影响。发现离子的吸收量随着药物浓度与施加电流强度呈线性增加，与竞争离子的浓度呈指数下降关系。另外，特别要注意含有疏水的阳离子基团的药物[21]，他们能与离子的透过通道结合而减慢导入速度。例如 Nafarelin及Leuprolide有疏水的阳离子基团，他们能延长在该药停留在细胞膜的时间，减少正常的电渗而阻止转运，因此药物的分子结构也是需要考虑的。电离子导入时对皮肤的损伤以及可能造成的电击也是仪器制造者和医务人员应该注意的问题[22]。虽然根据药物自身的理化性质就可以推测导入电流的所需条件，但一种即将临床应用的电离子导入药物，最后必须通过体内试验。
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关于电离子导入装置，最经典的描述可溯及1968年，Levit设计了一个简单的治疗多汗症的装置，并用导线及电极与患者皮肤接通。现在电离子导入装置已取得很大进展。国外市场可以见到3种离子导入装置；有线型操作系统、简单电池操作系统及可充电电源型系统。有线型操作系统虽然有很好的安全性，但是很多患者对直接从墙上插座通电，心理上有不安全感。于是80年代产生了电池操作装置，这种廉价的装置叫Prionic，现已被用于多汗症的家庭治疗。目前又出现一种用于牙科、理疗的多功能电离子导入装置Phoreson,由Mition Control公司研制。电压为一个9 V可充电电池组成，有一个自动调节钮，用数字读出电流值，并具有电池电量显示灯等自控系统，这些发展使电离子导入更加灵活、方便地用于医院及家庭[23]。
总之，电离子导入已进入一个全面发展的时期，该技术已成功地应用于各科疾病，特别是多汗症的治疗取得了显著疗效[24]，多肽类激素、 核酸及更多的传统药物的电导入将会被广泛应用于临床。在美国已有7种药物通过了FDA批准进行电离子导入给药，包括：Scopolamine,Nitroglycerin,Clonidine,Estradiol,Fentanyl,Nimotone及Testosterone。因此电离子导入将成为一种重要的给药方式，另外用反向离子导出进行临床血液化学诊断也将会有广泛的发展前景。
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作者单位：李宗信(100053 首都医科大学宣武医院)
黄小波(100053 首都医科大学宣武医院)
李斌(100053 首都医科大学宣武医院)
敖平(中国中医研究院中药研究所)
参考文献
1，孙考祥，徐凯建，张亚平.中药透皮吸收研究概况.中国药学杂志，1996，31：13-16.
2，潘晓明，段晓慧.中药透皮吸收研究概况.中草药，1994，25：215-218.
3，郎晓英.近三年来国内药物离子导入的进展.中国疗养医学，1994，3：12-16.
, http://www.100md.com
4，金石正.直流电与中频脉冲电导入药物离子的研究.中华理疗杂志，1990，13：7-10.
5，OMalley EP,Oester YT,Warnick EG.Experimental iontophoresis.Arch Phys Med Rehabil,1954,35:500-507.
6，Zankel HT,Cress RH,Kamin H.Iontophoresis studies with a radioactive tracer.Arch Phys Med Rehabil,1959,40:193-196.
7，Zankel HT,Durham NC.Effect of physical modalities upon Ra131I iontophoresis.Arch Phys Med Rehabil,1963,44:93-97.
, http://www.100md.com
8，Papa CM ,Kligman AM.Mechanism of eccrine anhidrosis.J Invest Dermatol,1966,47：1-9.
9，Wabhlberg JE.Skin clearance of iontophoretically administered chromium(51Cr) and sodium(22Na) ions in the guinea pig.Acta Derm Venereol (Stockh),1970,50:155-262.
10，Glass LM,Stephen RL,Jacobson SC.The quantity and distribution of radiolabeled dexamethasone delivered to tissue by iontophoresis.Int J Sermatol,1980,19:519-525.
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11，Gangarosa LP,Park NH,Hill JM.Increased penetration of nonelectrolytes into mouse skin during iontophoretic water transport(iontohydrokinesis). J Pharm Exp Ther,1980,212:377-381.
12，Phipps JB,Padmanabhan RV,Lattin GA.Iontophoretic delivery of model inorganic and drug ions. J Pharm Sci,1989,78:365-369.
13，Kuzmin PI,Darmostuk AS,Chizmadzhev YA,et al.A mechanism of skin appendage macropores electroactivation during iontophoresis.Membr Cell Biol,1997,10:699-760.
, 百拇医药
14，Guy RH.Iontophoresis-recent developments.J Pharm Pharmacol,1998,50:371-374.
15，Preat MV.Augmentation of transdermal drug penetration.Bull Mem Acad R Med Belg,1998,153:295-302.
16，Virginia M,Yogeshvar NK,Richard HG.Transdermal therapy and diagnosis by iontophoresis.Tibtech,1997,15:288-290.
17，Chiaing CH,Shao CH,Chen JL.Effect of PH,electric current,and enzyme inhibitors on iontophoresis of delta sleep-inducing peptide.Drug Dev Ind Pharm,1998,24:431-438.
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18，Gruszkiewcz J,Doron. Y,Guilburd JN.Hyperhidrosis and its surgical treatment.Acta Neurochir,1986,81:128-131.
19，Mize NK,Buttery M,Daddona P,et al.Reverse iontophoresis:monitoring prostaglandin E2 associated with cutaneous inflammation in vivo.Axp Dermatol,1997,6:298-302.
20，Behl CR,Kumar S,Malick AW,et al.Iontophoretic durg delivery effects of physicochemical factors on the skin uptake of nonpeptide drugs.J pharm Sci,1989,78:355-360.
, 百拇医药
21，Hirvonen J,Guy RH.Transdermal iontophoresis:modulation of electrosmosis by polypeptide.J Controlled Release,1998,50:283-289.
22，Health D.Lesions and shocks during iontophoresis.Health Devices,1997,26:123-125.
23，Daniel GK,Agnes ML,Matthew JS.Physical enhancement of dermatogic durg delivery:Iontophoresis and phonophoresis.J Am Acad Dermatol,1996,34:657-666.
24，Merino V,Kallia YN,Guy RH.Transdermal therapy and diagnosis by iontophoresis.Trends Biotechnol,1997,15:288-290., 百拇医药
李宗信 黄小波 敖平 李斌
关键词：电离子导入技术；电离子导入(Iontophoresis)
电离子导入技术作为一种理疗手段已有200余年历史，近年来其应用越来越广泛，并且随着多肽及核酸等大分子药物的研制，该技术逐渐成为一种重要的给药方式。另外，利用反向离子导出进行无损伤的体液化学检测也逐渐受到重视。国内电离子导入的应用也很普遍，特别是中药离子导入为我国首创，已有多篇综述性文献[1-4]。我们拟从电离子导入在国外的实验研究历程，以及当前的发展前景进行综述。
1900年Leduc 引入“电离子导入”(Iontophoresis)这个名词，并使电离子导入装置基本成型。他的著名实验，将士的宁在40-50 mA电流下阳极端导入家兔体内使家兔死亡，而用相反的极性则不起作用，证明电离子导入不但能在相应的部位产生作用，也能对全身系统产生作用，并要求选择的电极与效应离子必须符合。OMalley等[5]引入 32 P、 24 Na、 131 I、45Ca等对小鼠等各种动物皮肤进行电离子导入实验，证明这些同位素都能通过动物的皮肤到达各种组织。1955年通过小鼠的皮肤32P导入实验，测定尿中32P的含量，证明放射性物质分布在组织的含量与电流强度、作用时间呈正比关系。以人为对象的研究试验，始于Zankel[6]等，通过测定131I的尿中含量，研究了碘离子的电导入情况，得出在最适宜的条件下，能使5%的碘吸收，而4%留在皮肤上。1963年他们进行了一项试验[7]，事先对皮肤施加热或超声处理后进行电离子导入，发现131I吸收减少。他们认为前者的物理作用使汗腺大量分泌而后者在电导入时汗腺分泌减少，所以131I的吸收也减少，因此认为离子导入最有用的通道是通过汗腺。Papa与Kligman[8]用甲基蓝导入皮肤，从汗孔的轮廓显示出甲基蓝以点状方式进入皮肤，也证实了汗腺的重要作用。
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Wahlberg[9]比较了铬盐及钠盐同位素的电离子导入与普通皮肤给药的差异，发现电离子导入比局部给药被动扩散多43倍，其吸收量与7种因素有关，包括电流强度、通电时间、接触面积、药物离子直径、溶液浓度、溶液性质及人体皮肤或粘膜的通透性。然后他们又仔细研究了铬盐及钠盐导入的电流强度及作用时间与吸收量的关系，发现铬盐并非呈正比关系。相对低的电流强度和持续时间使铬盐吸收量达最大值，而钠盐却呈正比关系，认为这是由于铬盐能刺激组织中蛋白质变性，而钠盐无此作用。
Glass等[10]用猴实验证明，磷酸糖皮质激素阳极导入能通过腱及关节囊，表明电离子转运药物不仅能通过皮肤、皮下层、腱，还能通过关节囊。
一般认为，药物离子电导入的基本要求是药物必须能被电离。但据Gangarosa[11]等的研究结果显示这个条件是可以改变的。Gangarosa 等得出非电解质[3H]-9-β-D-arabinofuranosy-ladenine 及[3H]thymidine在Nacl水溶液中也能被电离子导入法导入大鼠皮肤组织中。认为其机理是“离子水合化”(iontohydrokinesis)的作用，即非电解质与水分子或离子结合而被动的运输。例如：Nacl正负离子都结合水分子，数目与离子周围的水化壳的大小呈正比，离子与它捕获的周围水分子一起，在电场里移动，而水分子又携带着非电解质也能在电场中移动，并称为“堆移效应”(mass transport effect),最终使非电解质也能被导入皮肤。
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皮肤的真皮层及角质层有极好的屏障作用，尤其角质层是电离子导入的主要障碍，其成份为20%的基质液体、40%的角蛋白(keratin)和40%的水。“翻转电能模型”(flip-flop gating model)是一种皮肤电离子导入机理的假说，离子导入时施加跨角质层的电位，引起了螺旋的角质多肽分子翻转成平行状态，作为分子重排及相邻偶极子排斥的结果，相邻的角质螺旋之间形成了一条通道[12]，被导入分子通过这个弯弯曲曲的通道，在充满液体的基质中运行而通过皮肤。大多数情况通过的物质量少于20 μg/cm2*h,这就意味着透皮的面积要有足够的大小。Kuzmin等也认为皮肤在电场作用下能形成暂时的微孔，成为电离子导入的通道[13]。毛囊及汗腺也起扩散支路的作用，在许多情况下，这种扩散支路比直接穿透角质层更有效果[7，8]。
近年来生物技术及制药工业对电离子导入技术很感兴趣，主要由于肽链的半衰期短，易在消化道分解，因此必须反复注射给药，但这种给药方式不方便而且患者也很痛苦。而无损伤的电离子导入却是一种可选择的方式[14，15]。
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许多肽类的电导入已经体外或动物实验证实可行，如：胰岛素、血管紧张素、加压素和其他小的三肽类药物。胰岛素在小动物的电离子导入实验中证明是有效的，但按比例增加用于人体，仍然有一些问题。Leuprolide为促性腺激素释放激素的类似物，研究表明通过电导入能很好地代替注射给药，显示出较好的药理学效果[16]。Chiang 等研究了睡眠诱导伏(9个氨基酸)的溶液pH值、电流强度及水解酶抑制剂对其电导入的影响。发现多肽电导入使用酶抑制剂(如o-phenanthroline)及合适的pH值非常重要[17] 。
电离子导入是一个双向过程，不但使离子进入皮肤，也能使离子移出体外，由此可以从体内获得化学信息，这样使得不用采血即能进行临床检验。例如用于血药浓度的监测及诊断标记物的检查。经常的血糖监测对糖尿病的控制非常重要，但采血是痛苦的，如果采用反向离子导出即可不用采血。尽管葡萄糖不能被电离，但是通过电离子导出可以得到足够的含量，Gruzkiewcz等首先在体外证明其可行性；然后用于志愿者，结果证明了其实用性[18]。Mize等采用该方法测定了皮肤发生炎症时前列腺素E2(PGE2)的含量，也证明了这种方法的应用价值[19]。
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虽然临床应用快速发展，但仍有许多基本问题值得注意。电流通过皮肤的强度和持续时间的限制性实验，发现电流密度的上限为 0.5 mA/cm2。并且所用的导入条件必须与药物的稳定性、电化学反应以及皮肤适应性相配合，才能达到最佳效果。由于氧化还原而产生电化学反应，常常使药物及溶液的理化性质发生变化，因此需选择合适的导入条件，才能保证药物的吸收量。竞争离子也会干扰电导入，Behl等[20]采用苯甲酸与丁酸研究了离子间的相互影响。发现离子的吸收量随着药物浓度与施加电流强度呈线性增加，与竞争离子的浓度呈指数下降关系。另外，特别要注意含有疏水的阳离子基团的药物[21]，他们能与离子的透过通道结合而减慢导入速度。例如 Nafarelin及Leuprolide有疏水的阳离子基团，他们能延长在该药停留在细胞膜的时间，减少正常的电渗而阻止转运，因此药物的分子结构也是需要考虑的。电离子导入时对皮肤的损伤以及可能造成的电击也是仪器制造者和医务人员应该注意的问题[22]。虽然根据药物自身的理化性质就可以推测导入电流的所需条件，但一种即将临床应用的电离子导入药物，最后必须通过体内试验。
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关于电离子导入装置，最经典的描述可溯及1968年，Levit设计了一个简单的治疗多汗症的装置，并用导线及电极与患者皮肤接通。现在电离子导入装置已取得很大进展。国外市场可以见到3种离子导入装置；有线型操作系统、简单电池操作系统及可充电电源型系统。有线型操作系统虽然有很好的安全性，但是很多患者对直接从墙上插座通电，心理上有不安全感。于是80年代产生了电池操作装置，这种廉价的装置叫Prionic，现已被用于多汗症的家庭治疗。目前又出现一种用于牙科、理疗的多功能电离子导入装置Phoreson,由Mition Control公司研制。电压为一个9 V可充电电池组成，有一个自动调节钮，用数字读出电流值，并具有电池电量显示灯等自控系统，这些发展使电离子导入更加灵活、方便地用于医院及家庭[23]。
总之，电离子导入已进入一个全面发展的时期，该技术已成功地应用于各科疾病，特别是多汗症的治疗取得了显著疗效[24]，多肽类激素、 核酸及更多的传统药物的电导入将会被广泛应用于临床。在美国已有7种药物通过了FDA批准进行电离子导入给药，包括：Scopolamine,Nitroglycerin,Clonidine,Estradiol,Fentanyl,Nimotone及Testosterone。因此电离子导入将成为一种重要的给药方式，另外用反向离子导出进行临床血液化学诊断也将会有广泛的发展前景。
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作者单位：李宗信(100053 首都医科大学宣武医院)
黄小波(100053 首都医科大学宣武医院)
李斌(100053 首都医科大学宣武医院)
敖平(中国中医研究院中药研究所)
参考文献
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