钙通道拮抗剂对老年高血压病骨质代谢的影响
钙通道拮抗剂对老年高血压病骨质代谢的影响
和渝斌 刘春萍 姜金卫 胥少丁
摘 要 分组观察硝苯吡啶钙拮抗剂对老年高血压病骨质密度的影响。随机选择长期口服硝苯吡啶的老年男性高血压病病人30例，作为观察组，正常老年男性35例，作为对照组。分别测定治疗前后血清钙磷浓度、碱性磷酸酶浓度及骨质密度。长期口服硝苯吡啶的老年男性高血压病病人血清钙磷浓度、碱性磷酸酶及骨质密度与正常老年男性比较，无显著性差异(P>0.05)。长期口服硝苯吡啶对老年男性高血压病病人骨质密度无明显影响。
关键词：老年；高血压病；硝苯吡啶；骨质密度
近年来，老年因钙丢失引起骨质疏松，已引起广泛重视，而许多老年人因合并心脑血管病，常需长期服用钙通道拮抗剂。钙拮抗剂是通过阻断细胞钙通道，减少细胞钙内流，使细胞内钙浓度降低，从而影响其功能。此作用不仅限于血管平滑肌，许多研究表明，它也可直接作用于骨细胞[1,2]，还可影响血钙、PTH及降钙素的水平，但各家报道不一。我们以二氢吡啶类钙通道拮抗剂硝苯吡啶为例，观察了其对老年人高血压病人血清钙及骨质密度的影响。
, http://www.100md.com
方 法
1.临床资料 随机选择年龄在60～75岁的男性老人共65例，其中高血压病30例(观察组，均未服用过钙拮抗剂)，长期服用硝苯吡啶(服药时间3年以上)，剂量每日30mg，余35例为正常老年人(正常对照组)，每日服用谷维素30mg。2组病例除有无高血压病这一可变因素外，其余因素如年龄、身高、体重均无显著性差异。
2.血清游离钙、磷及碱性磷酸酶 观察组在服用硝苯吡啶治疗前先测定血清游离钙、磷及碱性磷酸酶浓度。用药3年后，再测定观察组与正常对照组血清游离钙、磷、碱性磷酸酶浓度。比较观察组治疗前后及各组间血清游离钙、磷、碱性磷酸酶浓度变化情况。
3.骨质密度 骨密度仪由美国进口(Lunar DPX-L型)，以g/cm2表示。观察组在服用硝苯吡啶治疗前先测定1次骨质密度。用药3年后，再测定观察组与正常对照组的骨质密度。选择腰椎(L2～L4)部位进行测定，因该部位能较好代表全身骨质情况。比较骨密度与年轻成人峰值比较积分与同龄人峰值比较积分值。比较观察组治疗前后及各组间骨质密度的变化情况。
, http://www.100md.com
4.统计学方法 各实验数据以均值±标准差(X±S)表示，采用t检验对各实验数据进行显著性分析。
结 果
在年龄、身高、体重无明显差别的情况下，观察组用药前后，观察组用药后与对照组间比较，血清Ca2+、P3+、碱性磷酸酶浓度及BMD均无显著性差异P>0.05，用药3年后BMD与正常成人峰值比较积分及同龄人峰值比较积分的比较，亦无显著性差异P>0.05。结果见表1。
从表1可见，长期服用硝苯吡啶组，其血Ca2+、P3+、碱性磷酸酶浓度、骨密度、骨密度与年轻成人峰值比较积分、骨密度与同龄人峰值比较积分与对照组比较均无显著差异。揭示长期服用硝苯吡啶对老年高血压病人血清钙磷代谢、碱性磷酸酶浓度及骨质密度无显著影响。
表1 钙通道拮抗剂对老年高血压病骨质代谢的影响(X±s)
, http://www.100md.com
均数(标准差)
95%可信区间
a
b
对照组
b
对照组
年龄(year)
65.13±3.96
67.98±3.99
68.79±6.86
53.83-77.69
, http://www.100md.com 55.26-79.50
体重(kg)
63.63±11.65
71.05±12.04
73.65±10.84
48.03-94.07
52.40-94.90
身高(cm)
169.78±6.93
169.78±6.93
169.71±6.00
, 百拇医药 156.5-183.01
158.23-181.19
碱性磷酸酶(u/L)
67.73±7.65
65.30±8.90
67.98±9.13
53.78±7.78
61.93±7.83
血P3+(mmol/L)
0.93±0.10
0.97±0.07
, http://www.100md.com
0.98±0.10
0.84～1.44
0.85～1.45
血Ca2+(mmol/L)
2.11±0.13
2.20±0.14
2.14±0.15
1.93-2.47
1.86-2.42
BMD(g/cm2)
1.03±0.10
, http://www.100md.com
1.11±0.14
1.12±0.16
0.84-1.38
0.81-1.43
Y(Z)
-0.45±1.23
-0.43±1.12
-0.55±1.28
-2.56-1.72
-3.01-1.90
A(Z)
-0.33±1.06
, 百拇医药
-0.35±1.26
0.07±1.17
-2.75-2.05
-2.23-2.37
注：Y(Z)：与年轻成人峰值比较积分；A(Z)：与同龄人峰值比较积分；a服用硝苯吡啶前；b服用硝苯吡啶后；各组间数据比较P值均>0.05讨 论
经研究证实，钙通道不仅存在于心脑血管系统的平滑肌或心肌细胞，而且也存在于骨细胞。许多研究表明，成骨细胞及破骨细胞上存在的钙通道与心肌细胞的钙通道相似，均为L-型，均有电压依赖性，受钙拮抗剂阻滞及钙激动剂的激活，不同的是心肌钙通道反应快，而骨细胞钙通道反应较慢[1～3]。骨的重构即是在激素如1，25(OH)2VD3、PTH及降钙素等作用下，成骨细胞分泌骨基质，破骨细胞进行骨吸收之间的相互作用。在成长阶段，二者作用都增强，而在骨质疏松情况下，成骨细胞活性降低，破骨细胞活性增强。长期服用钙拮抗剂的患者，在减轻心血管细胞钙负荷，降低血管张力的同时，钙拮抗剂也作用于骨细胞上的钙通道，影响骨骼的钙代谢。J.Dueiez等[4，5]动物实验表明，心痛定可使兔松质骨量减少，骺骨生成减少，矿质沉积率下降，骨生长板变薄。而Albers[6，7]等报道，11例服用硝苯吡啶的男性，在平均用药3年(40mg/d)的情况下，与对照组比较，骨密度(包括腰L2～L4，股骨，桡骨)，骨代谢指标(包括碱性磷酸酶，尿钙/肌酸，羟脯氨酸酶/肌酸)及调节激素(包括睾酮，PTH，1，25(OH)2VD，降钙素)均无明显差别。本研究结果支持Albers的实验结论，而且进一步表明治疗剂量的硝苯吡啶对长期服用该药的老年高血压病人与未服用该药的正常老年人之间比较无显著性差异。可能的解释为：存在于心肌、血管平滑肌及骨骼肌上的L-型钙通道对二氢吡啶类钙通道拮抗剂硝苯吡啶的敏感程度大大超过骨细胞钙通道，故常规重服用钙拮抗剂虽可产生有效的降压、扩管及抑制肌肉收缩的作用，但对骨细胞的作用却很弱，故对骨钙代谢不产生明显影响，不会导致骨质疏松。
, 百拇医药
此外，钙拮抗剂还可通过改变PTH水平，影响降钙素水平[8,9]，如尼群地平可增加高血压患者PTH水平[10]，降低降钙素水平，而尼卡地平和地尔硫草不影响血浆PTH浓度[11]。上述情况可能与药物不同构型有关。
我们所用硝苯吡啶为短效钙拮抗剂，其对各种激素及骨代谢的影响还需进一步研究。
和渝斌(北京军区总医院 心内科 100700)
刘春萍(北京军区总医院 老年科 100700)
姜金卫(北京军区总医院 骨科 100700)
胥少丁(北京军区总医院 骨科 100700)
参考文献
, 百拇医药
1，Meszaros JG,Karin NJ,Akanbi K,et al.Down regulation of L-type Ca channeltranscript level by 1, 25-dihyroxyvitamin D3.Osteoblastic cells express L-type alphal1C Ca channel isoforms.J Biol Chem,1996,51:32981～32985.
2，Guggino SE,Hajeunesse D,Wagner JA,et al.Bone remodeling signaled by a dihydropyridine-and phenylalkylamine-sensitive Calcium channel.Proc-Natl-Acad-Sci-USA,1989,86:2957～2960.
3，Miyauchi A,Hruska KA,Greenfield EM,et al.Osteoclast cytosolic Calcium,regulated by voltage-gated Calcium channels and extracellular Calcium,controls podosome assembly and bone resorption.The Journal of Cell Biology,1990,111:2543～2552.
, http://www.100md.com
4，Durieze J,Flautre B,Blary MC,et al.Effect of Calcium channel blocker Nifedipine on epiphyseal growth plate and bone turnover:a study in rabbit.Calcified Tissue International,1993,52:120～124.
5，Messler HH,Koch W,Munzenberg KJ,et al.Analogous effect of orhanic Calcium antagonists and Msgnesium on the epiphyseal growth plate.Clinical Orthopaedics and related research Sep,1990,258:135～141.
6，Zofkova I,Kancheva RL.The effect of Nifedipine on serum parathyroid homorne and calcitonin in postmenopausal women.Life Science,1995,11:1087～1096.
, http://www.100md.com
7，Albers MM,Johnson W,Vivian V,et al.Chronic use of Calcium channel blocker Nifedipine has no significant effect on bone metabolism in men.Bone,1991,1:39～42.
8，Frishman W H,Klein N A,Charlaop S,et al.Calcium channel antagonists in cardiovascular disease.Norwalk,CT,Appleton-Century-Crofts,1984,343～349.
9，Seely EW,Leboff MS,Brown EM,et al.THE calcium channel blocker diltiazem lowers serum parathyroid levels in vitro and in vivo.J Clin Endocrinol Metab,1989,68:1007～1012.
, 百拇医药
10，Giles TD,Sander GE,Roffidal LE,et al.Comparative effect of Nitrendipine and hydrochlorohtiazide on calciotropic hormones and bone density in hypertensive patients.Am J Hypertens,1992,5:875～879.
11，Soro S,Cocca A,Pasanisi F,et al.The effect of Nicardipine on sodium and Calcium metabolism in hypertensive patitnts:a chronic study.J Clin Pharmacol,1990,30:133～137., 百拇医药
和渝斌 刘春萍 姜金卫 胥少丁
摘 要 分组观察硝苯吡啶钙拮抗剂对老年高血压病骨质密度的影响。随机选择长期口服硝苯吡啶的老年男性高血压病病人30例，作为观察组，正常老年男性35例，作为对照组。分别测定治疗前后血清钙磷浓度、碱性磷酸酶浓度及骨质密度。长期口服硝苯吡啶的老年男性高血压病病人血清钙磷浓度、碱性磷酸酶及骨质密度与正常老年男性比较，无显著性差异(P>0.05)。长期口服硝苯吡啶对老年男性高血压病病人骨质密度无明显影响。
关键词：老年；高血压病；硝苯吡啶；骨质密度
近年来，老年因钙丢失引起骨质疏松，已引起广泛重视，而许多老年人因合并心脑血管病，常需长期服用钙通道拮抗剂。钙拮抗剂是通过阻断细胞钙通道，减少细胞钙内流，使细胞内钙浓度降低，从而影响其功能。此作用不仅限于血管平滑肌，许多研究表明，它也可直接作用于骨细胞[1,2]，还可影响血钙、PTH及降钙素的水平，但各家报道不一。我们以二氢吡啶类钙通道拮抗剂硝苯吡啶为例，观察了其对老年人高血压病人血清钙及骨质密度的影响。
, http://www.100md.com
方 法
1.临床资料 随机选择年龄在60～75岁的男性老人共65例，其中高血压病30例(观察组，均未服用过钙拮抗剂)，长期服用硝苯吡啶(服药时间3年以上)，剂量每日30mg，余35例为正常老年人(正常对照组)，每日服用谷维素30mg。2组病例除有无高血压病这一可变因素外，其余因素如年龄、身高、体重均无显著性差异。
2.血清游离钙、磷及碱性磷酸酶 观察组在服用硝苯吡啶治疗前先测定血清游离钙、磷及碱性磷酸酶浓度。用药3年后，再测定观察组与正常对照组血清游离钙、磷、碱性磷酸酶浓度。比较观察组治疗前后及各组间血清游离钙、磷、碱性磷酸酶浓度变化情况。
3.骨质密度 骨密度仪由美国进口(Lunar DPX-L型)，以g/cm2表示。观察组在服用硝苯吡啶治疗前先测定1次骨质密度。用药3年后，再测定观察组与正常对照组的骨质密度。选择腰椎(L2～L4)部位进行测定，因该部位能较好代表全身骨质情况。比较骨密度与年轻成人峰值比较积分与同龄人峰值比较积分值。比较观察组治疗前后及各组间骨质密度的变化情况。
, http://www.100md.com
4.统计学方法 各实验数据以均值±标准差(X±S)表示，采用t检验对各实验数据进行显著性分析。
结 果
在年龄、身高、体重无明显差别的情况下，观察组用药前后，观察组用药后与对照组间比较，血清Ca2+、P3+、碱性磷酸酶浓度及BMD均无显著性差异P>0.05，用药3年后BMD与正常成人峰值比较积分及同龄人峰值比较积分的比较，亦无显著性差异P>0.05。结果见表1。
从表1可见，长期服用硝苯吡啶组，其血Ca2+、P3+、碱性磷酸酶浓度、骨密度、骨密度与年轻成人峰值比较积分、骨密度与同龄人峰值比较积分与对照组比较均无显著差异。揭示长期服用硝苯吡啶对老年高血压病人血清钙磷代谢、碱性磷酸酶浓度及骨质密度无显著影响。
表1 钙通道拮抗剂对老年高血压病骨质代谢的影响(X±s)
, http://www.100md.com
均数(标准差)
95%可信区间
a
b
对照组
b
对照组
年龄(year)
65.13±3.96
67.98±3.99
68.79±6.86
53.83-77.69
, http://www.100md.com 55.26-79.50
体重(kg)
63.63±11.65
71.05±12.04
73.65±10.84
48.03-94.07
52.40-94.90
身高(cm)
169.78±6.93
169.78±6.93
169.71±6.00
, 百拇医药 156.5-183.01
158.23-181.19
碱性磷酸酶(u/L)
67.73±7.65
65.30±8.90
67.98±9.13
53.78±7.78
61.93±7.83
血P3+(mmol/L)
0.93±0.10
0.97±0.07
, http://www.100md.com
0.98±0.10
0.84～1.44
0.85～1.45
血Ca2+(mmol/L)
2.11±0.13
2.20±0.14
2.14±0.15
1.93-2.47
1.86-2.42
BMD(g/cm2)
1.03±0.10
, http://www.100md.com
1.11±0.14
1.12±0.16
0.84-1.38
0.81-1.43
Y(Z)
-0.45±1.23
-0.43±1.12
-0.55±1.28
-2.56-1.72
-3.01-1.90
A(Z)
-0.33±1.06
, 百拇医药
-0.35±1.26
0.07±1.17
-2.75-2.05
-2.23-2.37
注：Y(Z)：与年轻成人峰值比较积分；A(Z)：与同龄人峰值比较积分；a服用硝苯吡啶前；b服用硝苯吡啶后；各组间数据比较P值均>0.05讨 论
经研究证实，钙通道不仅存在于心脑血管系统的平滑肌或心肌细胞，而且也存在于骨细胞。许多研究表明，成骨细胞及破骨细胞上存在的钙通道与心肌细胞的钙通道相似，均为L-型，均有电压依赖性，受钙拮抗剂阻滞及钙激动剂的激活，不同的是心肌钙通道反应快，而骨细胞钙通道反应较慢[1～3]。骨的重构即是在激素如1，25(OH)2VD3、PTH及降钙素等作用下，成骨细胞分泌骨基质，破骨细胞进行骨吸收之间的相互作用。在成长阶段，二者作用都增强，而在骨质疏松情况下，成骨细胞活性降低，破骨细胞活性增强。长期服用钙拮抗剂的患者，在减轻心血管细胞钙负荷，降低血管张力的同时，钙拮抗剂也作用于骨细胞上的钙通道，影响骨骼的钙代谢。J.Dueiez等[4，5]动物实验表明，心痛定可使兔松质骨量减少，骺骨生成减少，矿质沉积率下降，骨生长板变薄。而Albers[6，7]等报道，11例服用硝苯吡啶的男性，在平均用药3年(40mg/d)的情况下，与对照组比较，骨密度(包括腰L2～L4，股骨，桡骨)，骨代谢指标(包括碱性磷酸酶，尿钙/肌酸，羟脯氨酸酶/肌酸)及调节激素(包括睾酮，PTH，1，25(OH)2VD，降钙素)均无明显差别。本研究结果支持Albers的实验结论，而且进一步表明治疗剂量的硝苯吡啶对长期服用该药的老年高血压病人与未服用该药的正常老年人之间比较无显著性差异。可能的解释为：存在于心肌、血管平滑肌及骨骼肌上的L-型钙通道对二氢吡啶类钙通道拮抗剂硝苯吡啶的敏感程度大大超过骨细胞钙通道，故常规重服用钙拮抗剂虽可产生有效的降压、扩管及抑制肌肉收缩的作用，但对骨细胞的作用却很弱，故对骨钙代谢不产生明显影响，不会导致骨质疏松。
, 百拇医药
此外，钙拮抗剂还可通过改变PTH水平，影响降钙素水平[8,9]，如尼群地平可增加高血压患者PTH水平[10]，降低降钙素水平，而尼卡地平和地尔硫草不影响血浆PTH浓度[11]。上述情况可能与药物不同构型有关。
我们所用硝苯吡啶为短效钙拮抗剂，其对各种激素及骨代谢的影响还需进一步研究。
和渝斌(北京军区总医院 心内科 100700)
刘春萍(北京军区总医院 老年科 100700)
姜金卫(北京军区总医院 骨科 100700)
胥少丁(北京军区总医院 骨科 100700)
参考文献
, 百拇医药
1，Meszaros JG,Karin NJ,Akanbi K,et al.Down regulation of L-type Ca channeltranscript level by 1, 25-dihyroxyvitamin D3.Osteoblastic cells express L-type alphal1C Ca channel isoforms.J Biol Chem,1996,51:32981～32985.
2，Guggino SE,Hajeunesse D,Wagner JA,et al.Bone remodeling signaled by a dihydropyridine-and phenylalkylamine-sensitive Calcium channel.Proc-Natl-Acad-Sci-USA,1989,86:2957～2960.
3，Miyauchi A,Hruska KA,Greenfield EM,et al.Osteoclast cytosolic Calcium,regulated by voltage-gated Calcium channels and extracellular Calcium,controls podosome assembly and bone resorption.The Journal of Cell Biology,1990,111:2543～2552.
, http://www.100md.com
4，Durieze J,Flautre B,Blary MC,et al.Effect of Calcium channel blocker Nifedipine on epiphyseal growth plate and bone turnover:a study in rabbit.Calcified Tissue International,1993,52:120～124.
5，Messler HH,Koch W,Munzenberg KJ,et al.Analogous effect of orhanic Calcium antagonists and Msgnesium on the epiphyseal growth plate.Clinical Orthopaedics and related research Sep,1990,258:135～141.
6，Zofkova I,Kancheva RL.The effect of Nifedipine on serum parathyroid homorne and calcitonin in postmenopausal women.Life Science,1995,11:1087～1096.
, http://www.100md.com
7，Albers MM,Johnson W,Vivian V,et al.Chronic use of Calcium channel blocker Nifedipine has no significant effect on bone metabolism in men.Bone,1991,1:39～42.
8，Frishman W H,Klein N A,Charlaop S,et al.Calcium channel antagonists in cardiovascular disease.Norwalk,CT,Appleton-Century-Crofts,1984,343～349.
9，Seely EW,Leboff MS,Brown EM,et al.THE calcium channel blocker diltiazem lowers serum parathyroid levels in vitro and in vivo.J Clin Endocrinol Metab,1989,68:1007～1012.
, 百拇医药
10，Giles TD,Sander GE,Roffidal LE,et al.Comparative effect of Nitrendipine and hydrochlorohtiazide on calciotropic hormones and bone density in hypertensive patients.Am J Hypertens,1992,5:875～879.
11，Soro S,Cocca A,Pasanisi F,et al.The effect of Nicardipine on sodium and Calcium metabolism in hypertensive patitnts:a chronic study.J Clin Pharmacol,1990,30:133～137., 百拇医药