去纤酶对冠状动脉成形术后再狭窄和心脏负荷能力的影响
去纤酶对冠状动脉成形术后再狭窄和心脏负荷能力的影响
向定成 盖鲁粤 孙志军 邱建 滕爱萍 马骏 黄大显
摘 要 本研究旨在评价去纤酶对冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄及心脏负荷能力的影响。方法：142例PTCA术后患者随机进入去纤酶组(n=70)和肝素组(n=72)，术后分别用去纤酶及肝素治疗，分别于PTCA前、PTCA后7～14天、3～6个月和10～12个月进行心电图运动试验及核素心肌灌注显像负荷试验，可疑再狭窄者行冠状动脉造影。PTCA后2组患者最大运动时间、心率指数、ST段缺血指数及心肌血流灌注均较PTCA前明显改善，但去纤酶组的改善程度较肝素组更显著(P均<0.05)。去纤酶组及肝素组的再狭窄率分别为11%和21%(P>0.05)。去纤酶能显著改善PTCA术后心肌血流灌注和心脏负荷能力，并具有降低再狭窄率的趋势。
关键词：冠状动脉成形术；再狭窄；蛇毒凝血酶；心电图运动试验；核素心肌灌注显像
, 百拇医药
近年来，我们在动物实验中发现，去纤酶具有抑制血管成形术后早期血栓形成和后期内膜增生的作用[1，2]，在此基础上，我们在小范围内进行了去纤酶预防经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄及其对心脏负荷能力影响的临床研究，现将初步研究结果报告如下。
临床资料与方法
1.实验设计方案 为前瞻性临床研究，采用随机、单盲、对照实验设计，接受PTCA及冠状动脉内支架植入术治疗且无下列排除指征的患者随机进入去纤酶组和肝素组，拔除股动脉鞘管后1 h进入实验用药阶段，去纤酶组静脉滴注精制去纤酶lu(加入生理盐水250～500 ml，成都蜀阳制药厂生产)，每日1次共7天。肝素组静脉滴注肝素纳(600～1000 u/h，维持INR在对照的2～3倍，持续24 h。所有患者在PTCA及支架植入术中均按常规使用肝素抗凝，术前3日开始服用阿司匹林0.3/日、抵克力得0.25，2/日，术后1个月抵克力得改为0.25，1/日，2个月后停用。术后阿司匹林减为0.1/日长期服用，抗心绞痛药物的应用根据临床情况决定。排除指征：①原PTCA血管再狭窄患者；②血纤维蛋白原<1.0g/L；③血小板数目<100×1012/L；④血糖控制不满意的糖尿病患者；⑤急性心肌梗塞后急症PTCA患者或2周内接受过溶栓治疗者；⑥多支血管病变未达到完全血运重建者；⑦心功能不全或其它疾病不能进行心脏负荷试验者。
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2.心电图运动试验 分别于PTCA前、PTCA后7～14天和术后3～6个月以及10～12个月进行心电图运动试验。采用症状限制性活动平板运动试验(Marqutte Case12型及Simens T600型)，按改良的Bruce方案进行。检测指标：最大运动时间、心率指数(最大运动心率占次极量目标心率的百分比)以及ST段缺血指数(目标血管相关导联ST段压低总mm数除以ST段压低的导联数)。心电图运动试验再狭窄诊断标准：随访期间治疗血管相关导联的ST段缺血指数较前一阶段增加或运动试验达到阳性终止标准时最大运动时间较前一阶段缩短≥3 min。
3.核素心肌显像负荷试验 在心电图运动试验的同时进行核素心肌显像负荷试验，两者多在同日进行。采用99m锝标记的甲氧-异丁-异腈(99mTc-MIBI，简称MIBI)作示踪剂，MIBI剂量为20 mCi/次，在24～72 h内先后作静息及负荷心肌显像。负荷试验采用改良的Bruce方案活动平板试验或潘生丁试验(剂量0.56 mg/kg)，于最大运动量或潘生丁注射完毕时静脉注入99mTc-MIBI，分别于1或2 h后采集图象。图象定量分析采用靶心图积分法[3]，将左室分为13个节段，评分标准为：心肌灌注正常为0分，轻度稀疏为1分，明显稀疏2分，严重稀疏3分，完全缺损为4分。目标血管相关节段积分之和为总积分数。核素心肌显像诊断再狭窄标准：随访期间治疗血管相关节段的积分较前一阶段升高≥2分。
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4.冠状动脉造影 凡随访期间临床出现可疑心绞痛或任何一项心脏负荷试验提示原治疗血管发生再狭窄(统称为可疑再狭窄)或出现新的缺血者，重复冠状动脉造影。按常规Jukin法进行，由不知临床分组情况的独立人员测定治疗血管的狭窄程度。将原PTCA部位的管腔狭窄程度≥50%者判定为再狭窄[4]。
5.统计学处理 X2检验及F检验。
结 果
成功的PTCA患者共142例进入本实验，去纤酶组70例，平均年龄65±12岁，其中男性59例，女性11例，单纯PTCA23例，PTCA加支架47例。肝素组72人，平均年龄67±10岁，男性62人，女性10人，单纯PTCA21例，PTCA加支架51例。2组术后即刻造影残余狭窄率分别为18%±10%和17%±11%(P>0.05)。
1.心电图活动平板运动试验检测心脏负荷能力的各项指标 见表1。与术前比较，PTCA后各时间阶段2组的最大运动时间均显著延长(P<0.01)、最大负荷量时的心率指数明显提高(P<0.05及0.01)，而运动试验阳性患者的ST段缺血指数则有不同程度的降低(P<0.05及0.01)。与肝素组相比，去纤酶组的最大运动时间的延长和ST段缺血指数改善更显著(P<0.05)，这种差别一直持续至PTCA后10～12个月，但2组最大负荷量时的心率指数无明显差别(P>0.05)。
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表1 PTCA前后2组患者的心脏负荷能力测定结果(X±s)
时间
最大运动时间(s)
心率指数(%)
ST段缺血指数(mm)
肝素组(n=64)
去纤酶组(n=68)
肝素组(n=64)
去纤酶组(n=68)
肝素组(n=64)
去纤酶组(n=68)
, 百拇医药
PTCA前
270±91
261±78
82±8
79±8
1.5±0.3
1.6±0.4
7～10天
383±69**
422±81**#
93±4*
94±4*
, 百拇医药
0.8±0.3*
0.6±0.2**#
3～6个月
409±83**
440±93**#
99±3**
99±1**
0.7±0.2*
0.5±0.2**#
12个月
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378±92**
428±101**#
98±2**
99±3**
0.8±0.3*
0.5±0.2**#
注：***与PTCA前比较P分别<0.05和0.01；#与肝素组比较P<0.05 2.核素心肌显像负荷试验测定的心肌灌注积分 见表2。与PTCA前比较，术后静息及负荷试验时心肌灌注均有不同程度的改善，但以负荷试验状态下的心肌灌注改善最显著。组间比较，PTCA后各时间阶段负荷状态下心肌灌注的改善程度去纤酶组显著优于肝素组(P<0.05)，这种差别至PTCA术后1年依然存在。表2
, 百拇医药
PTCA前后2组患者核素心肌灌注积分测定结果(X±s)
时间
静息显像
负荷显像
肝素组(n=58)
去纤酶组(n=54)
肝素组(n=54)
去纤酶组(n=52)
PTCA前
10.2±2.1
11.0±3.2
14.2±4.2
, 百拇医药
14.8±3.9
7～10天
8.3±2.8*
8.4±2.5*
9.4±2.9*
7.2±2.5**#
3～6个月
-
-
8.8±3.8*
6.5±3.2**#
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12个月
-
-
9.0±3.1*
7.1±3.6**#
注：***与PTCA前比较P分别<0.05和0.01；#与肝素组比较P<0.05;-为未行此项检查 3.PTCA术后再狭窄率 2组患者中经心电图活动平板试验及核素心肌灌注显像负荷试验检出的可疑再狭窄患者26例，另有3例临床可疑心绞痛但2项负荷试验均未提示再狭窄，共29例重复冠状动脉造影，平均造影随访时间为术后5.5个月(范围2～10个月)。经造影证实的再狭窄患者去纤酶组和肝素组分别为8例(11%)和15例(21%)，组间差别未达统计学意义(X2=1.74,P>0.05)。单纯PTCA术后再狭窄者去纤酶组和肝素组分别为4例(17%)和6例(29%，X2=1.49,P>0.05)，PTCA加支架术后再狭窄者2组分别为4例(7%)和9例(18%，X2=1.77,P>0.05)。
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讨 论
1.去纤酶对PTCA后再狭窄的影响 去纤酶是一种类凝血酶制剂，通过降解纤维蛋白原而发挥抗凝作用，并具有纤溶活性，曾被广泛应用于血栓性疾病的治疗。近年来，我们在动物实验中发现，去纤酶具有预防冠状动脉介入治疗后早期附壁血栓形成和抑制后期血管内膜增生的作用[1，2]。由于血管内膜增生被认为是冠状动脉再狭窄发生的重要病理基础之一，因此我们推测去纤酶可能具有预防冠状动脉再狭窄的作用。本文研究结果表明，去纤酶组的再狭窄率低于肝素组，提示去纤酶有降低再狭窄率的趋势，但组间差别未达到统计学意义，可能与研究的样本数较小有关。若能扩大样本数进行多中心临床研究，则有可能进一步验证本实验的初步研究结果。
此外，本组资料中肝素组用药方案相当于目前临床上PTCA后的常规用药，随访中的再狭窄率为21%，其中单纯PTCA组再狭窄率29%，接近国外资料[5]，而支架术后再狭窄率为18%，低于国外的平均25%[6]。但由于本组资料中仅是临床或负荷试验提示可疑再狭窄患者而非全部病例进行冠状动脉造影随访，其结果可能并不能真正反映国人再狭窄的实际发生率。
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2.去纤酶对PTCA术后心脏负荷能力的影响 提高冠心病患者的生活质量是PTCA技术的主要目标之一，而心脏负荷能力是衡量生活质量的重要客观指标。因此，我们采用心电图和核素心肌显像负荷试验对PTCA术后患者进行为期1年的随访，结果表明PTCA能显著增强冠心病患者的心脏负荷能力，提高活动耐量及缺血阈值，说明PTCA能显著改善冠心病患者的生活质量。与肝素组比较，在PTCA术后早期使用去纤酶能进一步增加心肌血液灌注并提高心脏的负荷能力，提示该药有助于改善PTCA术后患者的生活质量。我们亦曾报道了去纤酶对不稳定型心绞痛患者心肌缺血阈值和心脏负荷能力的影响[7]，但去纤酶的这一作用机制并不十分清楚。基于现有的研究结果推测，可能与该药抑制血管内膜增生从而降低再狭窄率以及通过降解纤维蛋白原、抑制血小板活性而改善心肌的微循环状态有关[2，7，8]。
向定成(广州军区广州总医院 心内科 510010)
盖鲁粤(北京解放军总医院心内科 100853)
, 百拇医药
孙志军(北京解放军总医院心内科 100853)
邱建(广州军区广州总医院 心内科 510010)
滕爱萍(广州军区广州总医院 心内科 510010)
马骏(广州军区广州总医院 心内科 510010)
黄大显(北京解放军总医院心内科 100853)
参考文献
1，向定成，黄大显，盖鲁粤.去纤酶对实验性犬冠状动脉成形术后内膜增生的抑制作用.中国循环杂志，1996，11(5)：278.
2，向定成，黄大显，盖鲁粤，等.去纤酶及肝素预防冠状动脉介入治疗后早期血栓形成的作用比较.中华内科杂志，1997，35(12)：799.
, 百拇医药
3，蒋茂松，唐熙.201TI心肌断层显像潘生丁试验靶心分析诊断冠心病的灵敏度与特异性.中华核医学杂志，1992，12：141.
4，Nobuyoshi M,Kimura T,Nasaka H,et al.Restenosis after successful angiographic following of 229 patients.J Am Coll Cardiol,1988,12:616.
5，Anderson HV,Vignale SJ,Benedict CR,et al. Restenosis after coronary angioplasty.J Inteven Cardiol,1993,6:187.
6，Schats RA,Penn IM,Baim DS,et al.STent REstenosis Study(STRESS):Analysis of in-hospital results.Ciculation,1993,88:I-594.
7，向定成，黄大显，盖鲁粤，等.肝素及小剂量去纤酶治疗不稳定型心绞痛的疗效比较.临床心血管病杂志，1998，14(5)：310.
8，向定成，黄大显，盖鲁粤，等.去纤酶对血管损伤后内膜sis基因转录及PDG-BB表达的影响.解放军医学杂志，1998，23(1)：21., 百拇医药
向定成 盖鲁粤 孙志军 邱建 滕爱萍 马骏 黄大显
摘 要 本研究旨在评价去纤酶对冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄及心脏负荷能力的影响。方法：142例PTCA术后患者随机进入去纤酶组(n=70)和肝素组(n=72)，术后分别用去纤酶及肝素治疗，分别于PTCA前、PTCA后7～14天、3～6个月和10～12个月进行心电图运动试验及核素心肌灌注显像负荷试验，可疑再狭窄者行冠状动脉造影。PTCA后2组患者最大运动时间、心率指数、ST段缺血指数及心肌血流灌注均较PTCA前明显改善，但去纤酶组的改善程度较肝素组更显著(P均<0.05)。去纤酶组及肝素组的再狭窄率分别为11%和21%(P>0.05)。去纤酶能显著改善PTCA术后心肌血流灌注和心脏负荷能力，并具有降低再狭窄率的趋势。
关键词：冠状动脉成形术；再狭窄；蛇毒凝血酶；心电图运动试验；核素心肌灌注显像
, 百拇医药
近年来，我们在动物实验中发现，去纤酶具有抑制血管成形术后早期血栓形成和后期内膜增生的作用[1，2]，在此基础上，我们在小范围内进行了去纤酶预防经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄及其对心脏负荷能力影响的临床研究，现将初步研究结果报告如下。
临床资料与方法
1.实验设计方案 为前瞻性临床研究，采用随机、单盲、对照实验设计，接受PTCA及冠状动脉内支架植入术治疗且无下列排除指征的患者随机进入去纤酶组和肝素组，拔除股动脉鞘管后1 h进入实验用药阶段，去纤酶组静脉滴注精制去纤酶lu(加入生理盐水250～500 ml，成都蜀阳制药厂生产)，每日1次共7天。肝素组静脉滴注肝素纳(600～1000 u/h，维持INR在对照的2～3倍，持续24 h。所有患者在PTCA及支架植入术中均按常规使用肝素抗凝，术前3日开始服用阿司匹林0.3/日、抵克力得0.25，2/日，术后1个月抵克力得改为0.25，1/日，2个月后停用。术后阿司匹林减为0.1/日长期服用，抗心绞痛药物的应用根据临床情况决定。排除指征：①原PTCA血管再狭窄患者；②血纤维蛋白原<1.0g/L；③血小板数目<100×1012/L；④血糖控制不满意的糖尿病患者；⑤急性心肌梗塞后急症PTCA患者或2周内接受过溶栓治疗者；⑥多支血管病变未达到完全血运重建者；⑦心功能不全或其它疾病不能进行心脏负荷试验者。
, 百拇医药
2.心电图运动试验 分别于PTCA前、PTCA后7～14天和术后3～6个月以及10～12个月进行心电图运动试验。采用症状限制性活动平板运动试验(Marqutte Case12型及Simens T600型)，按改良的Bruce方案进行。检测指标：最大运动时间、心率指数(最大运动心率占次极量目标心率的百分比)以及ST段缺血指数(目标血管相关导联ST段压低总mm数除以ST段压低的导联数)。心电图运动试验再狭窄诊断标准：随访期间治疗血管相关导联的ST段缺血指数较前一阶段增加或运动试验达到阳性终止标准时最大运动时间较前一阶段缩短≥3 min。
3.核素心肌显像负荷试验 在心电图运动试验的同时进行核素心肌显像负荷试验，两者多在同日进行。采用99m锝标记的甲氧-异丁-异腈(99mTc-MIBI，简称MIBI)作示踪剂，MIBI剂量为20 mCi/次，在24～72 h内先后作静息及负荷心肌显像。负荷试验采用改良的Bruce方案活动平板试验或潘生丁试验(剂量0.56 mg/kg)，于最大运动量或潘生丁注射完毕时静脉注入99mTc-MIBI，分别于1或2 h后采集图象。图象定量分析采用靶心图积分法[3]，将左室分为13个节段，评分标准为：心肌灌注正常为0分，轻度稀疏为1分，明显稀疏2分，严重稀疏3分，完全缺损为4分。目标血管相关节段积分之和为总积分数。核素心肌显像诊断再狭窄标准：随访期间治疗血管相关节段的积分较前一阶段升高≥2分。
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4.冠状动脉造影 凡随访期间临床出现可疑心绞痛或任何一项心脏负荷试验提示原治疗血管发生再狭窄(统称为可疑再狭窄)或出现新的缺血者，重复冠状动脉造影。按常规Jukin法进行，由不知临床分组情况的独立人员测定治疗血管的狭窄程度。将原PTCA部位的管腔狭窄程度≥50%者判定为再狭窄[4]。
5.统计学处理 X2检验及F检验。
结 果
成功的PTCA患者共142例进入本实验，去纤酶组70例，平均年龄65±12岁，其中男性59例，女性11例，单纯PTCA23例，PTCA加支架47例。肝素组72人，平均年龄67±10岁，男性62人，女性10人，单纯PTCA21例，PTCA加支架51例。2组术后即刻造影残余狭窄率分别为18%±10%和17%±11%(P>0.05)。
1.心电图活动平板运动试验检测心脏负荷能力的各项指标 见表1。与术前比较，PTCA后各时间阶段2组的最大运动时间均显著延长(P<0.01)、最大负荷量时的心率指数明显提高(P<0.05及0.01)，而运动试验阳性患者的ST段缺血指数则有不同程度的降低(P<0.05及0.01)。与肝素组相比，去纤酶组的最大运动时间的延长和ST段缺血指数改善更显著(P<0.05)，这种差别一直持续至PTCA后10～12个月，但2组最大负荷量时的心率指数无明显差别(P>0.05)。
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表1 PTCA前后2组患者的心脏负荷能力测定结果(X±s)
时间
最大运动时间(s)
心率指数(%)
ST段缺血指数(mm)
肝素组(n=64)
去纤酶组(n=68)
肝素组(n=64)
去纤酶组(n=68)
肝素组(n=64)
去纤酶组(n=68)
, 百拇医药
PTCA前
270±91
261±78
82±8
79±8
1.5±0.3
1.6±0.4
7～10天
383±69**
422±81**#
93±4*
94±4*
, 百拇医药
0.8±0.3*
0.6±0.2**#
3～6个月
409±83**
440±93**#
99±3**
99±1**
0.7±0.2*
0.5±0.2**#
12个月
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378±92**
428±101**#
98±2**
99±3**
0.8±0.3*
0.5±0.2**#
注：***与PTCA前比较P分别<0.05和0.01；#与肝素组比较P<0.05 2.核素心肌显像负荷试验测定的心肌灌注积分 见表2。与PTCA前比较，术后静息及负荷试验时心肌灌注均有不同程度的改善，但以负荷试验状态下的心肌灌注改善最显著。组间比较，PTCA后各时间阶段负荷状态下心肌灌注的改善程度去纤酶组显著优于肝素组(P<0.05)，这种差别至PTCA术后1年依然存在。表2
, 百拇医药
PTCA前后2组患者核素心肌灌注积分测定结果(X±s)
时间
静息显像
负荷显像
肝素组(n=58)
去纤酶组(n=54)
肝素组(n=54)
去纤酶组(n=52)
PTCA前
10.2±2.1
11.0±3.2
14.2±4.2
, 百拇医药
14.8±3.9
7～10天
8.3±2.8*
8.4±2.5*
9.4±2.9*
7.2±2.5**#
3～6个月
-
-
8.8±3.8*
6.5±3.2**#
, http://www.100md.com
12个月
-
-
9.0±3.1*
7.1±3.6**#
注：***与PTCA前比较P分别<0.05和0.01；#与肝素组比较P<0.05;-为未行此项检查 3.PTCA术后再狭窄率 2组患者中经心电图活动平板试验及核素心肌灌注显像负荷试验检出的可疑再狭窄患者26例，另有3例临床可疑心绞痛但2项负荷试验均未提示再狭窄，共29例重复冠状动脉造影，平均造影随访时间为术后5.5个月(范围2～10个月)。经造影证实的再狭窄患者去纤酶组和肝素组分别为8例(11%)和15例(21%)，组间差别未达统计学意义(X2=1.74,P>0.05)。单纯PTCA术后再狭窄者去纤酶组和肝素组分别为4例(17%)和6例(29%，X2=1.49,P>0.05)，PTCA加支架术后再狭窄者2组分别为4例(7%)和9例(18%，X2=1.77,P>0.05)。
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讨 论
1.去纤酶对PTCA后再狭窄的影响 去纤酶是一种类凝血酶制剂，通过降解纤维蛋白原而发挥抗凝作用，并具有纤溶活性，曾被广泛应用于血栓性疾病的治疗。近年来，我们在动物实验中发现，去纤酶具有预防冠状动脉介入治疗后早期附壁血栓形成和抑制后期血管内膜增生的作用[1，2]。由于血管内膜增生被认为是冠状动脉再狭窄发生的重要病理基础之一，因此我们推测去纤酶可能具有预防冠状动脉再狭窄的作用。本文研究结果表明，去纤酶组的再狭窄率低于肝素组，提示去纤酶有降低再狭窄率的趋势，但组间差别未达到统计学意义，可能与研究的样本数较小有关。若能扩大样本数进行多中心临床研究，则有可能进一步验证本实验的初步研究结果。
此外，本组资料中肝素组用药方案相当于目前临床上PTCA后的常规用药，随访中的再狭窄率为21%，其中单纯PTCA组再狭窄率29%，接近国外资料[5]，而支架术后再狭窄率为18%，低于国外的平均25%[6]。但由于本组资料中仅是临床或负荷试验提示可疑再狭窄患者而非全部病例进行冠状动脉造影随访，其结果可能并不能真正反映国人再狭窄的实际发生率。
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2.去纤酶对PTCA术后心脏负荷能力的影响 提高冠心病患者的生活质量是PTCA技术的主要目标之一，而心脏负荷能力是衡量生活质量的重要客观指标。因此，我们采用心电图和核素心肌显像负荷试验对PTCA术后患者进行为期1年的随访，结果表明PTCA能显著增强冠心病患者的心脏负荷能力，提高活动耐量及缺血阈值，说明PTCA能显著改善冠心病患者的生活质量。与肝素组比较，在PTCA术后早期使用去纤酶能进一步增加心肌血液灌注并提高心脏的负荷能力，提示该药有助于改善PTCA术后患者的生活质量。我们亦曾报道了去纤酶对不稳定型心绞痛患者心肌缺血阈值和心脏负荷能力的影响[7]，但去纤酶的这一作用机制并不十分清楚。基于现有的研究结果推测，可能与该药抑制血管内膜增生从而降低再狭窄率以及通过降解纤维蛋白原、抑制血小板活性而改善心肌的微循环状态有关[2，7，8]。
向定成(广州军区广州总医院 心内科 510010)
盖鲁粤(北京解放军总医院心内科 100853)
, 百拇医药
孙志军(北京解放军总医院心内科 100853)
邱建(广州军区广州总医院 心内科 510010)
滕爱萍(广州军区广州总医院 心内科 510010)
马骏(广州军区广州总医院 心内科 510010)
黄大显(北京解放军总医院心内科 100853)
参考文献
1，向定成，黄大显，盖鲁粤.去纤酶对实验性犬冠状动脉成形术后内膜增生的抑制作用.中国循环杂志，1996，11(5)：278.
2，向定成，黄大显，盖鲁粤，等.去纤酶及肝素预防冠状动脉介入治疗后早期血栓形成的作用比较.中华内科杂志，1997，35(12)：799.
, 百拇医药
3，蒋茂松，唐熙.201TI心肌断层显像潘生丁试验靶心分析诊断冠心病的灵敏度与特异性.中华核医学杂志，1992，12：141.
4，Nobuyoshi M,Kimura T,Nasaka H,et al.Restenosis after successful angiographic following of 229 patients.J Am Coll Cardiol,1988,12:616.
5，Anderson HV,Vignale SJ,Benedict CR,et al. Restenosis after coronary angioplasty.J Inteven Cardiol,1993,6:187.
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7，向定成，黄大显，盖鲁粤，等.肝素及小剂量去纤酶治疗不稳定型心绞痛的疗效比较.临床心血管病杂志，1998，14(5)：310.
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