神经保护
神经保护
惠延年 王琳
关键词：神经保护；视网膜；青光眼；细胞凋亡
神经保护(neuroprotection)是近几年青光眼研究的一个热门话题。事实上，视网膜节细胞和光感受器等神经元在高眼压、视网膜缺血和其他类型的病变时，都存在细胞的凋亡或死亡。视网膜和视神经是中枢神经的周边部分，神经元的存活和再生是当代神经生物学的重大课题。使视网膜神经元避免损伤或死亡，都应属于神经保护的内容，也是眼科学基础和临床研究的重要领域，应引起极大关注。
1 问题的提出
目前所有的青光眼疗法都是针对降低眼压所进行的，包括药物和手术。毫无疑问，眼压在大多数病例对青光眼性视觉损害起关键作用。但是，视网膜节细胞的死亡和视神经损害是视力丧失的直接原因，也是青光眼的本质性病理改变。一般认为，视网膜节细胞死亡40%～50%才引起视野的改变。而当前的青光眼疗法仅以小梁网、睫状肌和睫状突为治疗的靶组织，完全忽视了视网膜节细胞及视神经。近年，许多研究集中在视网膜节细胞的死亡，提出针对视网膜节细胞胞体和轴突，使其免于损伤或死亡，将成为青光眼治疗的新方法，即神经保护。这一问题已经提到临床研究和应用的日程表上。
, 百拇医药
2 视网膜节细胞死亡的机制
在青光眼中，有关视网膜节细胞及视神经损害的机制存在许多问题。如：(1)哪里是最初的损害部位?是在视网膜内，如光感受器，或是视网膜节细胞的胞体、眼内节细胞的轴突、或筛板处节细胞的轴突?(2)什么是最初的损害原因?是眼压对神经的直接压迫，还是视网膜缺血、神经的结缔组织变性?(3)什么是最初的和继发的损害机制?是轴浆流阻塞、氧化或自由基损伤，饥饿、营养物、氧、或生长因子剥夺，或是细胞自杀、凋亡(程序化死亡)，或是由于细胞外毒性及一氧化氮毒性所造成[1，2]?
有倾向的解释是，首先由眼压升高或其他原发因素，包括视网膜缺血的存在，引起临近的视网膜节细胞或其他神经视网膜细胞，如光感受器细胞，释放细胞外毒性(excitotoxic)物质，其中主要的一种是谷氨酸，与临近节细胞的谷氨酸NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体结合，引起细胞Ca2+通道的开放，使大量的Ca2+流入细胞内。而过量的Ca2+有多方面的危害，例如，破坏线粒体功能，使细胞ATP水平降低；激活细胞蛋白酶和一氧化氮合酶(NOS2)，释放出NO·及活性氧中间产物，DNA因氧化损伤而碎裂，最终细胞死亡。研究发现，青光眼患者玻璃体内谷氨酸水平升高，且与视盘凹陷的程度有关，与青光眼类型和疗法无关。在动物实验中，谷氨酸含量增加能加重病情。在大鼠缺血再灌注模型中，观察到节细胞死亡和内层视网膜变薄，与人青光眼的病理改变相似。
, 百拇医药
3 神经保护
从已知的节细胞死亡机制出发，可能的疗法包括：(1)保护临近损伤组织释放的毒性刺激物对尚未受损但有危险的轴突和节细胞：如，应用NMDA或其他细胞外毒性氨基酸的拮抗剂，抗氧化剂和自由基清除剂，钙通道阻滞剂，一氧化氮合酶抑制剂；(2)拯救边界性损伤的轴突和节细胞：如，应用Lazaroids,一种21-氨基类固醇(aminosteroids),上调抗死亡基因(bcl-2/bcl-x,病毒质粒)，抗氧化剂和自由基清除剂，钙通道阻滞剂，NO合酶抑制剂；(3)轴突的再生或替代：如，神经移植，应用各种神经生长/营养因子，转谷氨酰胺酶，白介素-2，二聚物，寡树突细胞毒素，巨噬细胞的、细胞因子的、神经免疫学的相关因子，星形胶质细胞相关因子等。对视网膜节细胞轴突再生，可能利用轴突伸展到临近神经移植片的能力，进行自体坐骨神经或其他神经移植片、HLA适当配型的供体移植片，并利用能诱导生长的、从周围神经来的、纯化的或工程化的分子、药物或基因诱导视神经中周围神经的分子；(4)调节视神经内免疫反应：如，应用自体活化巨噬细胞吞噬髓鞘碎片，诱导原位的巨噬细胞补充及活化，诱导星形胶质细胞或其他非构成的吞噬细胞的活化等[1，2]。
, 百拇医药
正在研究的谷氨酸抑制剂有Memantine,它是谷氨酸NMDA受体拮抗剂，能阻断谷氨酸与活细胞的NMDA受体结合，在大鼠高眼压模型避免节细胞的死亡。在人节细胞培养的离体实验中，己证实碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、脑源性营养神经因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)对节细胞有保护作用，而神经生长因子(NGF)、表皮生长因子(EGF)和血小板源性生长因子(PDGF)无效。在大鼠青光眼模型，应用一氧化氮合酶抑制剂氨基胍(aminoguannidine)能保护节细胞。21-氨基类固醇有抗脂质过氧化的作用。在基因冶疗方面，调节细胞死亡bax基因与抗细胞死亡bcl-2/bcl-x基因的表达，通过上调其表达转染至节细胞，可显示出保护作用。
在控制眼压的同时，应用能使视网膜节细胞存活神经保护方法，并改善视神经的血液循环，可能为青光眼的治疗开创新的时代。
作者单位：惠延年(第四军医大学西京医院眼科 西安市，710032)
, 百拇医药
王琳(第四军医大学西京医院眼科 西安市，710032)
参考文献
1，Kaufman PL,Gabelt BT,Cynader M.Introductory comments on neuroprotection.Surv Ophthalmol 1999；43(Suppl 1)∶89-90.
2，Osborne NN,Ugarte M,Chao M,et al.Neuroprotection in relation to retinal ischemia and relevance to glaucoma.Surv Ophthalmol 1999；43(Suppl 1)∶102-128., 百拇医药
惠延年 王琳
关键词：神经保护；视网膜；青光眼；细胞凋亡
神经保护(neuroprotection)是近几年青光眼研究的一个热门话题。事实上，视网膜节细胞和光感受器等神经元在高眼压、视网膜缺血和其他类型的病变时，都存在细胞的凋亡或死亡。视网膜和视神经是中枢神经的周边部分，神经元的存活和再生是当代神经生物学的重大课题。使视网膜神经元避免损伤或死亡，都应属于神经保护的内容，也是眼科学基础和临床研究的重要领域，应引起极大关注。
1 问题的提出
目前所有的青光眼疗法都是针对降低眼压所进行的，包括药物和手术。毫无疑问，眼压在大多数病例对青光眼性视觉损害起关键作用。但是，视网膜节细胞的死亡和视神经损害是视力丧失的直接原因，也是青光眼的本质性病理改变。一般认为，视网膜节细胞死亡40%～50%才引起视野的改变。而当前的青光眼疗法仅以小梁网、睫状肌和睫状突为治疗的靶组织，完全忽视了视网膜节细胞及视神经。近年，许多研究集中在视网膜节细胞的死亡，提出针对视网膜节细胞胞体和轴突，使其免于损伤或死亡，将成为青光眼治疗的新方法，即神经保护。这一问题已经提到临床研究和应用的日程表上。
, 百拇医药
2 视网膜节细胞死亡的机制
在青光眼中，有关视网膜节细胞及视神经损害的机制存在许多问题。如：(1)哪里是最初的损害部位?是在视网膜内，如光感受器，或是视网膜节细胞的胞体、眼内节细胞的轴突、或筛板处节细胞的轴突?(2)什么是最初的损害原因?是眼压对神经的直接压迫，还是视网膜缺血、神经的结缔组织变性?(3)什么是最初的和继发的损害机制?是轴浆流阻塞、氧化或自由基损伤，饥饿、营养物、氧、或生长因子剥夺，或是细胞自杀、凋亡(程序化死亡)，或是由于细胞外毒性及一氧化氮毒性所造成[1，2]?
有倾向的解释是，首先由眼压升高或其他原发因素，包括视网膜缺血的存在，引起临近的视网膜节细胞或其他神经视网膜细胞，如光感受器细胞，释放细胞外毒性(excitotoxic)物质，其中主要的一种是谷氨酸，与临近节细胞的谷氨酸NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体结合，引起细胞Ca2+通道的开放，使大量的Ca2+流入细胞内。而过量的Ca2+有多方面的危害，例如，破坏线粒体功能，使细胞ATP水平降低；激活细胞蛋白酶和一氧化氮合酶(NOS2)，释放出NO·及活性氧中间产物，DNA因氧化损伤而碎裂，最终细胞死亡。研究发现，青光眼患者玻璃体内谷氨酸水平升高，且与视盘凹陷的程度有关，与青光眼类型和疗法无关。在动物实验中，谷氨酸含量增加能加重病情。在大鼠缺血再灌注模型中，观察到节细胞死亡和内层视网膜变薄，与人青光眼的病理改变相似。
, 百拇医药
3 神经保护
从已知的节细胞死亡机制出发，可能的疗法包括：(1)保护临近损伤组织释放的毒性刺激物对尚未受损但有危险的轴突和节细胞：如，应用NMDA或其他细胞外毒性氨基酸的拮抗剂，抗氧化剂和自由基清除剂，钙通道阻滞剂，一氧化氮合酶抑制剂；(2)拯救边界性损伤的轴突和节细胞：如，应用Lazaroids,一种21-氨基类固醇(aminosteroids),上调抗死亡基因(bcl-2/bcl-x,病毒质粒)，抗氧化剂和自由基清除剂，钙通道阻滞剂，NO合酶抑制剂；(3)轴突的再生或替代：如，神经移植，应用各种神经生长/营养因子，转谷氨酰胺酶，白介素-2，二聚物，寡树突细胞毒素，巨噬细胞的、细胞因子的、神经免疫学的相关因子，星形胶质细胞相关因子等。对视网膜节细胞轴突再生，可能利用轴突伸展到临近神经移植片的能力，进行自体坐骨神经或其他神经移植片、HLA适当配型的供体移植片，并利用能诱导生长的、从周围神经来的、纯化的或工程化的分子、药物或基因诱导视神经中周围神经的分子；(4)调节视神经内免疫反应：如，应用自体活化巨噬细胞吞噬髓鞘碎片，诱导原位的巨噬细胞补充及活化，诱导星形胶质细胞或其他非构成的吞噬细胞的活化等[1，2]。
, 百拇医药
正在研究的谷氨酸抑制剂有Memantine,它是谷氨酸NMDA受体拮抗剂，能阻断谷氨酸与活细胞的NMDA受体结合，在大鼠高眼压模型避免节细胞的死亡。在人节细胞培养的离体实验中，己证实碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、脑源性营养神经因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)对节细胞有保护作用，而神经生长因子(NGF)、表皮生长因子(EGF)和血小板源性生长因子(PDGF)无效。在大鼠青光眼模型，应用一氧化氮合酶抑制剂氨基胍(aminoguannidine)能保护节细胞。21-氨基类固醇有抗脂质过氧化的作用。在基因冶疗方面，调节细胞死亡bax基因与抗细胞死亡bcl-2/bcl-x基因的表达，通过上调其表达转染至节细胞，可显示出保护作用。
在控制眼压的同时，应用能使视网膜节细胞存活神经保护方法，并改善视神经的血液循环，可能为青光眼的治疗开创新的时代。
作者单位：惠延年(第四军医大学西京医院眼科 西安市，710032)
, 百拇医药
王琳(第四军医大学西京医院眼科 西安市，710032)
参考文献
1，Kaufman PL,Gabelt BT,Cynader M.Introductory comments on neuroprotection.Surv Ophthalmol 1999；43(Suppl 1)∶89-90.
2，Osborne NN,Ugarte M,Chao M,et al.Neuroprotection in relation to retinal ischemia and relevance to glaucoma.Surv Ophthalmol 1999；43(Suppl 1)∶102-128., 百拇医药