银杏叶制剂对视网膜损伤的保护作用
银杏叶制剂对视网膜损伤的保护作用
范光忠(综述) 贺翔鸽(审校)
关键词：银杏叶制剂；视网膜损伤；保护
银杏(Ginkgo biloba L)为裸子植物，又名白果，公孙树作为药用在我国已有600多年的历史[1]。自60年代以来，国内外学者对银杏叶的化学成分、药理作用及其应用做了大量的研究工作，银杏叶的有效成分已基本明确。临床研究亦不断深入，银杏叶制剂(EGB)在治疗视网膜损伤中取得较多进展。
1 生物活性
1.1 拮抗血小板活化因子 血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)是由血小板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷酯，是迄今发现的最有效的血小板聚集诱导剂。它与许多疾病的产生、发展密切相关。而银杏内酯目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂[2]。
, 百拇医药
小鼠静注异银杏双黄酮(IGK 0.25mg.kg-1)30 min后,使二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集程度降低。体外给IGK对ADP和胶原诱导的血小板聚集均有抑制作用,同时也抑制胶原诱导的血小板变形和减慢血小板最大聚集速度。给兔静注IGK(0.25mg.kg-1)30min后,血浆纤维蛋白含量显著降低。IGK有与阿斯匹林同样的抗血小板聚集作用,其效价较阿斯匹林低。IGK在抗血小板聚集作用时,对血浆凝血酶原时间无影响,因此出血倾向不明显[3]。在人的离体血样研究中,口服EGB 80mg后50%血小板聚集所需的PAF浓度从4.1mol.L-1提高为87.8mol.L-1，口服120mg后，所需PAF的浓度至194mol.L-1。实验发现，银杏内酯拮抗PAF对人血小板聚集的IC50为2.2～2.7μmol.L-1。抑制作用是短暂的，2～4h后为最高水平的40%～ 50%[4]。
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1.2 清除自由基 在正常情况下，眼内自由基被内源性酶类迅速灭活。但是，在视网膜缺血、损伤时产生的自由基超越了生理的清除能力，细胞膜的脂质发生过氧化，继而出现视网膜细胞损伤。EGB中的还原性羟基动能团，可直接发挥抗氧化作用。清除O-2减轻或阻滞脂质发生过氧化引起的视网膜功能与形态学的损伤[5]。
EGB对OH-和O-2的清除、抑制作用，随EGB浓度增高而增强，作用强于甘露醇。用800g.L-1乙醇提取的银杏叶总黄酮给大鼠腹腔注射后血清中Cu、Zn-SOD活性明显升高，有利于自由基的清除。实验发现EGB清除自由基的效能和作用方式与尿酸相似[6]。
1.3 对血液循环的影响 研究发现，氧离子能灭活内源性扩张因子(EDRF)，而EGB可捕获氧离子，从而使EDRF发挥扩张血管作用。用放射性同位素自显成像技术，证实了EGB能提高脑血流量，局部血流量可增加50%～100%[7]。NO和PGI2是扩血管物质，它们通过激活平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP水平增高而发挥作用。现认为扩血管作用很可能就是通过刺激体内合成释放PGI2和NO，二者协同发挥舒血管效应[8]。
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1.4 抑制血栓形成 观察异银杏双黄酮(ISG)对大鼠实验性血栓和血小板血栓形成的影响，发现对大鼠血栓具有明显的抑制作用。其抑制程度和阿斯匹林相当，而剂量仅为阿斯匹林的1/160。目前认为ISG对血栓形成的抑制作用与血小板粘附、聚集、释放及凝血链的多个环节作用有关[9]。
1.5 对缺血损伤的保护作用 在缺血组织中，由于血小板聚集使组织血流量减少，从而阻碍细胞机能的恢复。倘若脑组织的血流量不足则可导致多发性脑缺血或中风。Lee等[10]研究发现银杏内酯B对于缺血10min后的鼠软脑膜小动脉的扩张有促进作用，并可显著改善血压波动，防止或逆转脑缺血后遗症。1993年Chopna等[11]的研究表明，银杏内酯B可显著缩小冠状动脉结扎大鼠的心肌梗塞范围，防止R波的消失，降低血清MDA水平，抑制由鲁米诺所增强的化学发光。Koltai等[12]对离体鼠心脑的研究证实，银杏内酯B能阻止局部缺血引起的心律不齐，但对心率、冠脉循环和心肌功能均无作用，从而显示出银杏内酯B可抗心律不齐而又不干扰心脏的正常功能，因此它是治疗心律不齐的有效药物。与此同时Bonolia等[13]发现银杏内酯可改善缺血-再灌注损伤肝的恢复，提高肝缺血大鼠的存活率，显著降低肝缺血损伤。
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2 EGB与视网膜病变
2.1 视网膜动脉硬化 杨志坤等[14]用口服银杏叶胶囊治疗视网膜硬化150例，其中动脉血管痉挛58例，视网膜动脉硬化92例。总有效率56.7%，服药6mo后，全血粘度、血浆粘比度，纤维蛋白降解产物，红细胞聚集指数及红细胞电泳时间明显下降，电脑彩超示视网膜中央动脉阻力指数均有不同程度的下降。
2.2 对视网膜缺血-再灌注损伤的保护作用 在鼠视网膜损伤实验研究中，EGb761口服能保护由硫酸亚铁与抗坏血酸钠混合液灌注引起的脂质氧化，ERG的b波幅下降不明显，视网膜细胞存活数增加。EGb761还能有效抵抗因结扎视网膜中央动脉或高眼压引起缺血-再灌注损伤。EGb同其他抗氧化剂如SOD治疗缺血-再灌注损伤一样能有效减弱自由基损伤。使ERG的b波下降不明显。同时减轻视网膜水肿、坏死，促进离子的分布平衡[5]。
2.3 抗视网膜前膜的增生 通过玻璃体内注射血小板和透明质酸酶复制成增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)模型。在注射血小板的当天给EGb761口服(剂量50mg.kg-1.day-1和100mg.kg-1.day-1)。1mo后做组织学检查。玻璃体视网膜增生分6级比较。未治疗组积分为3.91±0.94。EGb761治疗组每个时期玻璃体视网膜增生积分明显低于对照组.观察1mo后剂量50 mg.kg-1 .day-1和100 mg.kg-1.day-1组积分分别为2.35±1.37和1.64±1.03。他们的结果论证了抗自由基制剂能有效阻滞视网膜前膜的增生。但是自由基并不是PVR直接的发病原因[15]，对上述情况的机理有待于进一步研究。
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2.4 对氯喹诱发的视网膜损伤的保护作用 鼠长期服氯喹(约20d)可引起视网膜损伤表现为ERGb波的时限延长，波峰消失。随着氯喹作用时间的延长这种改变更加明显。如果鼠服氯喹的同时加服EGb761则上述ERG的改变不明显。这个结果提示氯喹对视网膜毒性与局部炎症释放氧自由基和/或PAF有关。EGb761能阻滞氯喹诱导的视网膜损伤[16]。
2.5 EGb761与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变为视网膜毛血管基底膜增厚和血管的通透性增加，这些变化是血视网膜屏障破坏的反应。氧自由基参入糖尿病视网膜病变的病理过程。Doly等[17]用阿脲(aloxan)诱导糖尿病鼠模型，病程进展1mo后，记录分离糖尿病鼠的视网膜的ERG，表现为波幅与对照组比较减少20%.2mo后减少60%.在此条件下给予EGb761口服治疗(100 mg.kg-1.day-1)ERG波幅比未治疗组增加明显(P<0.001)。结果示EGb761阻滞糖尿病对视网膜的损伤。Apaydin等[18]也证明EGb对糖尿病视网膜的治疗作用。
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2.6 对视网膜损伤的保护 炎症、损伤、退变是伴随蛋白分解酶的释放，自由基的释放将加重蛋白分解酶的作用。EGb能阻滞自由基的作用，这就给我们提出EGb是否能保护视网膜减轻蛋白分解酶的作用，实验结果是肯定的。EGb对视网膜损伤有明确的治疗价值[19]。
此外，在视网膜光损伤中，鼠暴露于强光24mo后，将其视网膜分离作免疫组化检查，感受器细胞完全丢失。一组鼠每天喂EGb761 8mo后仅50%光感受器细胞死亡[20]。
作者单位：范光忠(第三军医大学大坪医院眼科 重庆市，400042)
贺翔鸽(第三军医大学大坪医院眼科 重庆市，400042)
参考文献
1，游松，姚新生，陈英杰，等.银杏的化学及药理研究进展[J].沈阳药学院学报1988;5(2)∶142.
, http://www.100md.com
2，Braquet P. The effects of PAF-acether in the cardiovascular system and their inhibition by a new highly specific PAF-acether receptor antagonist BN52021[J]. Pharmacal Res Commun 1986;18(8)∶717.
3，Etienne A, Soulard C, Thonier F, et al. Effects of BN52021 and cyclosporin on PAF or antigin-induced eosinophil mobilization in the rat. In∶ Braquent P(ed). Ginkgolides-chemistry, biology, pharmacology and clinical perspectives[M]. Vol1. Bacelona∶ JR Prous Science Publishers 1988∶225-235.
, 百拇医药
4，Chung KF, Dent G, McCusker M, et al. Effect of a ginkgolide mixture (BN52063) in antagonising shin and platelet responses to platelet activating factor in man[J]. Lancet 1987;1(8527)∶248-251.
5，Droy-Lefaix MT, Cluzel J, Menerath JM,et al. Antioxidant effect of a Ginkgo biloba extract (EGbTu) on the retina[J]. Int J Tissue React 1995;17(3)∶93-100.
6，黄沛力,曾昭晖. 银杏叶、山楂叶对氧自由基的清除作用[J]. 中国中药杂志，1996;21(4)∶245-246.
, 百拇医药
7，Lamour Y, Holloway HW, Rapaport SL, et al. Effect of ginkgolide B and Ginkgo biloba extract on local cerebrel glucose utilization in the awake adult rat[J]. Drug Dev Res 1991;23∶219-225.
8，Marcocci L, Baselga J, Norton L, et al. The nitric oxide-scavenging properties of Ginkgo biloba extract GBE 761[J]. Biochem Biophyx Res Commun 1994;201(2)∶748-755.
9，潘苏华,林延尹.异银杏双黄酮对兔血小板聚集和纤维蛋白原含量的影响[J]. 安徽中医学院学报 1994;13(4)∶59-60.
, http://www.100md.com
10，Lee W, Rhim B, Hong K. A study on cerebral ischemia-reperfusion injury involvement of PAF[J]. Kor Pharmacol 1993;29(1)∶1.
11，Choprak, Singh M, Gupta S. Involvement of oxygen free radicals in the action of BN52021 to limit myocardial infarct size[J]. Method Find Exp Clin Pharmacol 1993;15(7)∶437.
12，Koltai M, Hosford D, Guinot P, et al. PAF∶ A review of its effects, antagonists and possible future clinical implications (partⅡ) [J]. Eur J Pharmacol 1989;164(2)∶293.
, http://www.100md.com
13，Borobia F, Figureras J, Escriba J, et al. platelet activating factor antagonist BN52021 improves survival in normothermic liver ischemia in rats[J]. Transplant Proc 1993;25(4)∶2543.
14，杨志坤,席晓蜻,朱志忠. 银杏叶胶囊治疗视网膜动脉硬化[J]. 中西医结合杂志 1995;13(3)∶132-133.
15，Baudouin C,Ettaiche M,Imbert F, et al. Inhibition of preretinal proliferation by free radical scavengers in an experimental model of tractional retinal detachment[J]. Exp Eye Res 1994; 59(6)∶ 697-706.
, 百拇医药
16，Droy-Lefaix MT, Vennat JC，Besse G, et al. Effect of Gingko biloba extract (Egb 761) on chloroquine induced retinal alterations[J]. Lens Eye Toxic Res 1992; 9(3-4)∶521-528.
17，Doly M, Droy-Lefaix MT, Braquet P. Oxidative stress in diabetic retina[J]. EXS 1992; 62∶ 299-307.
18，Apaydin KC, Agar A, Yargicoglu P, et al. The effects of oxyginated free radicals on VEP spectral components in experimental diabetes[J]. Int J Neurosci 1993; 73(1-2)∶ 129-137.
, 百拇医药
19，Pritz-Hohmeier S, Chao TI, Krenzlin J, et al. Effect of in vivo application of the ginkgo biloba extract EGb 761 (Rokan) on the susceptibility of mammalian retinal cells to proteolytic enzymes[J]. Ophthalmic Res 1994; 26(2)∶80-86.
20，Grosche J, Hartig W, Reichenbach A. Expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP), glutamine synthetase(GS), and Bcl-2 protooncogine protein by Muller (glial) cells in retinal light damage of rats[J]. Neruosci Lett 1995; 185(2)∶119-122., 百拇医药
范光忠(综述) 贺翔鸽(审校)
关键词：银杏叶制剂；视网膜损伤；保护
银杏(Ginkgo biloba L)为裸子植物，又名白果，公孙树作为药用在我国已有600多年的历史[1]。自60年代以来，国内外学者对银杏叶的化学成分、药理作用及其应用做了大量的研究工作，银杏叶的有效成分已基本明确。临床研究亦不断深入，银杏叶制剂(EGB)在治疗视网膜损伤中取得较多进展。
1 生物活性
1.1 拮抗血小板活化因子 血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)是由血小板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷酯，是迄今发现的最有效的血小板聚集诱导剂。它与许多疾病的产生、发展密切相关。而银杏内酯目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂[2]。
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小鼠静注异银杏双黄酮(IGK 0.25mg.kg-1)30 min后,使二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集程度降低。体外给IGK对ADP和胶原诱导的血小板聚集均有抑制作用,同时也抑制胶原诱导的血小板变形和减慢血小板最大聚集速度。给兔静注IGK(0.25mg.kg-1)30min后,血浆纤维蛋白含量显著降低。IGK有与阿斯匹林同样的抗血小板聚集作用,其效价较阿斯匹林低。IGK在抗血小板聚集作用时,对血浆凝血酶原时间无影响,因此出血倾向不明显[3]。在人的离体血样研究中,口服EGB 80mg后50%血小板聚集所需的PAF浓度从4.1mol.L-1提高为87.8mol.L-1，口服120mg后，所需PAF的浓度至194mol.L-1。实验发现，银杏内酯拮抗PAF对人血小板聚集的IC50为2.2～2.7μmol.L-1。抑制作用是短暂的，2～4h后为最高水平的40%～ 50%[4]。
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1.2 清除自由基 在正常情况下，眼内自由基被内源性酶类迅速灭活。但是，在视网膜缺血、损伤时产生的自由基超越了生理的清除能力，细胞膜的脂质发生过氧化，继而出现视网膜细胞损伤。EGB中的还原性羟基动能团，可直接发挥抗氧化作用。清除O-2减轻或阻滞脂质发生过氧化引起的视网膜功能与形态学的损伤[5]。
EGB对OH-和O-2的清除、抑制作用，随EGB浓度增高而增强，作用强于甘露醇。用800g.L-1乙醇提取的银杏叶总黄酮给大鼠腹腔注射后血清中Cu、Zn-SOD活性明显升高，有利于自由基的清除。实验发现EGB清除自由基的效能和作用方式与尿酸相似[6]。
1.3 对血液循环的影响 研究发现，氧离子能灭活内源性扩张因子(EDRF)，而EGB可捕获氧离子，从而使EDRF发挥扩张血管作用。用放射性同位素自显成像技术，证实了EGB能提高脑血流量，局部血流量可增加50%～100%[7]。NO和PGI2是扩血管物质，它们通过激活平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP水平增高而发挥作用。现认为扩血管作用很可能就是通过刺激体内合成释放PGI2和NO，二者协同发挥舒血管效应[8]。
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1.4 抑制血栓形成 观察异银杏双黄酮(ISG)对大鼠实验性血栓和血小板血栓形成的影响，发现对大鼠血栓具有明显的抑制作用。其抑制程度和阿斯匹林相当，而剂量仅为阿斯匹林的1/160。目前认为ISG对血栓形成的抑制作用与血小板粘附、聚集、释放及凝血链的多个环节作用有关[9]。
1.5 对缺血损伤的保护作用 在缺血组织中，由于血小板聚集使组织血流量减少，从而阻碍细胞机能的恢复。倘若脑组织的血流量不足则可导致多发性脑缺血或中风。Lee等[10]研究发现银杏内酯B对于缺血10min后的鼠软脑膜小动脉的扩张有促进作用，并可显著改善血压波动，防止或逆转脑缺血后遗症。1993年Chopna等[11]的研究表明，银杏内酯B可显著缩小冠状动脉结扎大鼠的心肌梗塞范围，防止R波的消失，降低血清MDA水平，抑制由鲁米诺所增强的化学发光。Koltai等[12]对离体鼠心脑的研究证实，银杏内酯B能阻止局部缺血引起的心律不齐，但对心率、冠脉循环和心肌功能均无作用，从而显示出银杏内酯B可抗心律不齐而又不干扰心脏的正常功能，因此它是治疗心律不齐的有效药物。与此同时Bonolia等[13]发现银杏内酯可改善缺血-再灌注损伤肝的恢复，提高肝缺血大鼠的存活率，显著降低肝缺血损伤。
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2 EGB与视网膜病变
2.1 视网膜动脉硬化 杨志坤等[14]用口服银杏叶胶囊治疗视网膜硬化150例，其中动脉血管痉挛58例，视网膜动脉硬化92例。总有效率56.7%，服药6mo后，全血粘度、血浆粘比度，纤维蛋白降解产物，红细胞聚集指数及红细胞电泳时间明显下降，电脑彩超示视网膜中央动脉阻力指数均有不同程度的下降。
2.2 对视网膜缺血-再灌注损伤的保护作用 在鼠视网膜损伤实验研究中，EGb761口服能保护由硫酸亚铁与抗坏血酸钠混合液灌注引起的脂质氧化，ERG的b波幅下降不明显，视网膜细胞存活数增加。EGb761还能有效抵抗因结扎视网膜中央动脉或高眼压引起缺血-再灌注损伤。EGb同其他抗氧化剂如SOD治疗缺血-再灌注损伤一样能有效减弱自由基损伤。使ERG的b波下降不明显。同时减轻视网膜水肿、坏死，促进离子的分布平衡[5]。
2.3 抗视网膜前膜的增生 通过玻璃体内注射血小板和透明质酸酶复制成增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)模型。在注射血小板的当天给EGb761口服(剂量50mg.kg-1.day-1和100mg.kg-1.day-1)。1mo后做组织学检查。玻璃体视网膜增生分6级比较。未治疗组积分为3.91±0.94。EGb761治疗组每个时期玻璃体视网膜增生积分明显低于对照组.观察1mo后剂量50 mg.kg-1 .day-1和100 mg.kg-1.day-1组积分分别为2.35±1.37和1.64±1.03。他们的结果论证了抗自由基制剂能有效阻滞视网膜前膜的增生。但是自由基并不是PVR直接的发病原因[15]，对上述情况的机理有待于进一步研究。
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2.4 对氯喹诱发的视网膜损伤的保护作用 鼠长期服氯喹(约20d)可引起视网膜损伤表现为ERGb波的时限延长，波峰消失。随着氯喹作用时间的延长这种改变更加明显。如果鼠服氯喹的同时加服EGb761则上述ERG的改变不明显。这个结果提示氯喹对视网膜毒性与局部炎症释放氧自由基和/或PAF有关。EGb761能阻滞氯喹诱导的视网膜损伤[16]。
2.5 EGb761与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变为视网膜毛血管基底膜增厚和血管的通透性增加，这些变化是血视网膜屏障破坏的反应。氧自由基参入糖尿病视网膜病变的病理过程。Doly等[17]用阿脲(aloxan)诱导糖尿病鼠模型，病程进展1mo后，记录分离糖尿病鼠的视网膜的ERG，表现为波幅与对照组比较减少20%.2mo后减少60%.在此条件下给予EGb761口服治疗(100 mg.kg-1.day-1)ERG波幅比未治疗组增加明显(P<0.001)。结果示EGb761阻滞糖尿病对视网膜的损伤。Apaydin等[18]也证明EGb对糖尿病视网膜的治疗作用。
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2.6 对视网膜损伤的保护 炎症、损伤、退变是伴随蛋白分解酶的释放，自由基的释放将加重蛋白分解酶的作用。EGb能阻滞自由基的作用，这就给我们提出EGb是否能保护视网膜减轻蛋白分解酶的作用，实验结果是肯定的。EGb对视网膜损伤有明确的治疗价值[19]。
此外，在视网膜光损伤中，鼠暴露于强光24mo后，将其视网膜分离作免疫组化检查，感受器细胞完全丢失。一组鼠每天喂EGb761 8mo后仅50%光感受器细胞死亡[20]。
作者单位：范光忠(第三军医大学大坪医院眼科 重庆市，400042)
贺翔鸽(第三军医大学大坪医院眼科 重庆市，400042)
参考文献
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12，Koltai M, Hosford D, Guinot P, et al. PAF∶ A review of its effects, antagonists and possible future clinical implications (partⅡ) [J]. Eur J Pharmacol 1989;164(2)∶293.
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15，Baudouin C,Ettaiche M,Imbert F, et al. Inhibition of preretinal proliferation by free radical scavengers in an experimental model of tractional retinal detachment[J]. Exp Eye Res 1994; 59(6)∶ 697-706.
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16，Droy-Lefaix MT, Vennat JC，Besse G, et al. Effect of Gingko biloba extract (Egb 761) on chloroquine induced retinal alterations[J]. Lens Eye Toxic Res 1992; 9(3-4)∶521-528.
17，Doly M, Droy-Lefaix MT, Braquet P. Oxidative stress in diabetic retina[J]. EXS 1992; 62∶ 299-307.
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20，Grosche J, Hartig W, Reichenbach A. Expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP), glutamine synthetase(GS), and Bcl-2 protooncogine protein by Muller (glial) cells in retinal light damage of rats[J]. Neruosci Lett 1995; 185(2)∶119-122., 百拇医药