遗传性非息肉病性大肠癌5家系报告
http://www.100md.com
中国肛肠病杂志 2001年第21卷第4期
遗传性非息肉病性大肠癌5家系报告
江苏省中医院肛肠科(江苏 南京 210029) 邵万金
江苏省肿瘤医院普瘤科 奚学荃
摘 要：为了总结探讨遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)的特征，提高早期诊断和治疗水平，报告5个HNPCC家族的临床资料。HNPCC平均发病年龄44岁，约70%的患者发生在右侧结肠，15%～20%的病人在诊断时为同时性多原发癌，结肠部分切除术后10年内有40%发生第二癌，息肉伴随发生率低，与散发癌无明显差异，病理分化差，但预后较好。
关键词：结肠直肠肿瘤；遗传性非息肉瘤；病例报告；肛肠病
遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是一种常染色体显性遗传病，具有发病年龄早(平均年龄44岁)、多原发、右半结肠癌为主的特点。Lynch将HNPCC分成两型[1]：Lynch综合征Ⅰ型，表现特异的结直肠癌倾向；Lynch综合征Ⅱ型，以伴发或单独发生结肠外恶性肿瘤为特征。今报告5个家系。
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1 临床资料
1.1 诊断标准 按1990年国际HNPCC协作组Amsterdam标准[2]，同时具备以下4个条件：(1)家族中至少有3例组织病理学证实的大肠癌患者，其中至少1例必须是另外2例的一级亲属；(2)除外家族性腺瘤病(FAP)；(3)至少累及连续两代人；(4)其中有1例大肠癌患者发病年龄小于50岁。1993年日本提出修改标准，符合以下二组标准之一者可诊断为本病：(1)家族一级亲属中有3个或3个以上大肠癌患者；(2)家族中有2个大肠癌患者伴有以下情况之一：①癌发病年龄在50岁以下；②右侧结肠癌；③有同时或异时多原发大肠癌；④有其他器官癌。
1.2 病例报告
〔家系1〕女，57岁。1989年诊断结肠肝曲癌行右半结肠切除术，术后病理报告低分化腺癌伴部分粘液癌，侵及浆膜外，无淋巴结转移。患者之妹50岁，1996年诊断回盲部癌行右半结肠切除术。患者之女30岁，2000年4月诊断升结肠癌行右半肠切除术，术后病理报告中分化腺癌，侵及深肌层，无淋巴结转。
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〔家系2〕男，66岁。1995年6月诊断降结肠癌行左半结肠切除术。患者之子40岁，1999年5月诊断升结肠癌行右半结肠切除，术后病理报告低分化腺癌，侵及深肌层，无淋巴结转移。患者之弟36岁，1968年诊断升结肠癌而行右半结肠切除，其子35岁，1998年2月诊断升结肠癌行右半结肠切除，术后病理报告为低分化腺癌伴部分粘液癌，侵及浆膜层，无淋巴结转移。患者二弟58岁，1992年患升结肠癌行右半结肠切除，1995年因横结肠脾曲癌行二次手术，于1998年死亡。患者三弟28岁，1986年诊断升结肠癌作右半结肠切除，1988年因横结肠癌作横结肠切除，现健康存活。
〔家系3〕男，50岁。1994年患结肠多原发癌伴发腺瘤行次全结肠切除术，术后病理报告为低、中分化腺癌，侵及肌层，无淋巴结转移。患者之女24岁，1993年诊断直肠绒毛状腺瘤癌变而作前切除术(Dixon术)，随访无复发。
〔家系4〕男，33岁。1996年诊断结肠多原发癌而行右半结肠切除加乙状结肠切除术，术后病理报告回盲部绒毛状管状腺瘤癌变，乙状结肠绒毛状管状腺瘤癌变，随访无复发。患者之母55岁，患直肠癌行Dixon术。
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〔家系5〕男，63岁。2000年6月诊断直肠癌伴腺瘤(1个)而行腹会阴切除术(Miles术)，术后病理报告为低分化腺癌，侵及浆膜外，无淋巴结转移，直肠管状腺瘤。患者之女28岁，1991年确诊为直肠癌而行Miles术，于1994年死亡。
2 讨论
国外报道HNPCC的发病率占大肠癌的5%～10%[1，2]，结合本研究探讨其发病特征及其治疗与预后。
2.1 肿瘤发生早且以右侧结肠居多 一般人群中散发性大肠癌的高发年龄是60～70岁，平均年龄67岁[3]，而HNPCC发病年龄15～70岁，平均发病年龄为44岁[1，2]。本组年龄24～66岁，患第一癌平均年龄42.8岁。在HNPCC家族中83%大肠癌患者发病在50岁以前。基因携带者结直肠癌的初发年龄在15～20岁[1]，发病年龄比一般人群低。70%的HNPCC位于右侧结肠(脾曲近侧结肠)[1，2]，本组大肠癌初发15处癌灶，其中有10处位于右侧结肠，占66.7%，与国外文献报道相符。所以对年轻的右侧结肠癌患者，宜详细询问其家族史，可能有助于HNPCC诊断。
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2.2 多原发(同时或异时)大肠癌机会多，息肉伴随发生率低 15%～20%的HNPCC患者在诊断时为同时性多原发癌。本组15例大肠癌中有4例多原发癌(2例同时癌，2例异时癌)，占26.7%，莫善兢报道[4]10个HNPCC家族37例HNPCC患者中有10例为多原发癌，占27%。Fitzgibbons等[6]报道118例HNPCC患者中同时或异时大肠癌的发生率是18.1%和24.2%；而相应的散发性大肠癌是4.8%和7.7%，二者有显著性差异。一般认为HNPCC患者如果第1次手术仅是肠段或半结肠切除，那么术后10年内再患大肠癌的概率是40%[1，2]，而次全结肠切除术后3年内残留直肠发生癌的危险性为3%[2]。因此HNPCC患者第1次术后，必须每年行纤维结肠镜检查一次，如发现大肠腺瘤，尤其是扁平状腺瘤，宜及时治疗，以减少异时大肠癌的发生，HNPCC患者息肉伴随发生率低，与散发性大肠癌无明显差异[1，2]。本组5个HNPCC家庭2例伴发腺瘤。
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2.3 HNPCC相关基因 HNPCC的发生与人类错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)密切相关，是由其中至少一种或更多的错配修复基因变异所引起的，包括hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2、hMSH6，其中70%～90%的HNPCC与hMSH2、hMLH1突变有关，其余的HNPCC与hPMS1、hPMS2、hMSH6等基因突变有关[1，2]。所以利用组织细胞或外周血淋巴细胞检测MMR的突变有助于诊断HNPCC和基因携带者，而不必拘泥于Amsterdam标准，目前有学者认为分子诊断将成为HNPCC诊断的金标准[1，2]。同时筛查HNPCC家族中的基因携带者，使HNPCC家族中的非基因携带者避免不必要的肠镜检查及心理负担。已明确携带遗传性MMR突变的个体在其一生中罹患大肠癌的机会(外显率)为80%，有20%的基因携带者不发病[1]，不像家族性腺瘤病的外显率几乎100%[1]。而且不同的MMR突变会产生不同的临床综合征，如hMSH2突变较hMLH1突变更易伴发肾盂、输尿管、胃或卵巢癌，而hMSH6突变则发生子宫内膜癌、卵巢癌的机会比大肠癌多[5]。
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HNPCC发病年龄15～70(或80岁)，为此应对基因携带者进行终生随访，Lynch推荐[1]25～35岁每年查2次肠镜，35岁以后改为每年1次，一直至70岁或80岁，乃至终生，对女性携带者从30岁起应每年作一次妇科检查，女性基因携带者到70岁患子宫内膜癌的危险性为42%[1]。另外宜根据不同的MMR突变的特点观察肠外肿瘤的发生。
2.4 病理分化差但预后好 HNPCC具有病理分化差、粘液癌多的特点，但预后比散发性大肠癌好，不易发生淋巴结转移，本组家系1中患者术后病理为低分化腺癌伴部分粘液癌，侵及浆膜外，无淋巴结转移，也无肝转移，现已健康生存11年，家系2中患者三弟因右侧结肠癌行二次手术，已健康存活14年。Watson[3]曾对271例HNPCC患者与755例散发性大肠癌依病期进行比较，发现前者确诊时病期较早，同期患者HNPCC淋巴结和远处转移较少，HNPCC的10年生存率为64%，而散发性大肠癌为37%。是否与大量的淋巴样细胞浸润或类似Crohn病反应的淋巴细胞聚集在肿瘤周围有关，尚待进一步研究。
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2.5 预后与治疗 HNPCC的外科治疗原则是结肠全切除或次全切除、回直肠吻合术(IRA)，术后每年查一次肠镜。HNPCC女性患者，应考虑行预防性子宫切除和双侧卵巢、输卵管切除。对没有结肠病变的基因携带者不应作预防性手术。
参考文献
1 Green S E,et al.Hereditary nonpolyposis colorectal cancer.Int J Colorect Dis,13:3-12.
2 Hahn M,et al.Hereditary colorectal cancer:clinical consequences of predictive molecular testing.Int J Colorect Dis,1999,14:184-193.
3 Watson P,et al.Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma family members.Cancer,1998,83(2):259-266.
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4 莫善兢 · 遗传性非息肉病性大肠癌 · 中华消化杂志，1996，16(6)：326-328.
5 Park JG,et al.Gene-environment interaction in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with implications for diagnosis and genetic testing.In J Cancer,1999,82:516-519.
6 Fitzgibbons RJ,Lynch HT.Recognition and treatment of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.Ann Surg,1987,206(3):289-294., http://www.100md.com
江苏省中医院肛肠科(江苏 南京 210029) 邵万金
江苏省肿瘤医院普瘤科 奚学荃
摘 要：为了总结探讨遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)的特征，提高早期诊断和治疗水平，报告5个HNPCC家族的临床资料。HNPCC平均发病年龄44岁，约70%的患者发生在右侧结肠，15%～20%的病人在诊断时为同时性多原发癌，结肠部分切除术后10年内有40%发生第二癌，息肉伴随发生率低，与散发癌无明显差异，病理分化差，但预后较好。
关键词：结肠直肠肿瘤；遗传性非息肉瘤；病例报告；肛肠病
遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是一种常染色体显性遗传病，具有发病年龄早(平均年龄44岁)、多原发、右半结肠癌为主的特点。Lynch将HNPCC分成两型[1]：Lynch综合征Ⅰ型，表现特异的结直肠癌倾向；Lynch综合征Ⅱ型，以伴发或单独发生结肠外恶性肿瘤为特征。今报告5个家系。
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1 临床资料
1.1 诊断标准 按1990年国际HNPCC协作组Amsterdam标准[2]，同时具备以下4个条件：(1)家族中至少有3例组织病理学证实的大肠癌患者，其中至少1例必须是另外2例的一级亲属；(2)除外家族性腺瘤病(FAP)；(3)至少累及连续两代人；(4)其中有1例大肠癌患者发病年龄小于50岁。1993年日本提出修改标准，符合以下二组标准之一者可诊断为本病：(1)家族一级亲属中有3个或3个以上大肠癌患者；(2)家族中有2个大肠癌患者伴有以下情况之一：①癌发病年龄在50岁以下；②右侧结肠癌；③有同时或异时多原发大肠癌；④有其他器官癌。
1.2 病例报告
〔家系1〕女，57岁。1989年诊断结肠肝曲癌行右半结肠切除术，术后病理报告低分化腺癌伴部分粘液癌，侵及浆膜外，无淋巴结转移。患者之妹50岁，1996年诊断回盲部癌行右半结肠切除术。患者之女30岁，2000年4月诊断升结肠癌行右半肠切除术，术后病理报告中分化腺癌，侵及深肌层，无淋巴结转。
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〔家系2〕男，66岁。1995年6月诊断降结肠癌行左半结肠切除术。患者之子40岁，1999年5月诊断升结肠癌行右半结肠切除，术后病理报告低分化腺癌，侵及深肌层，无淋巴结转移。患者之弟36岁，1968年诊断升结肠癌而行右半结肠切除，其子35岁，1998年2月诊断升结肠癌行右半结肠切除，术后病理报告为低分化腺癌伴部分粘液癌，侵及浆膜层，无淋巴结转移。患者二弟58岁，1992年患升结肠癌行右半结肠切除，1995年因横结肠脾曲癌行二次手术，于1998年死亡。患者三弟28岁，1986年诊断升结肠癌作右半结肠切除，1988年因横结肠癌作横结肠切除，现健康存活。
〔家系3〕男，50岁。1994年患结肠多原发癌伴发腺瘤行次全结肠切除术，术后病理报告为低、中分化腺癌，侵及肌层，无淋巴结转移。患者之女24岁，1993年诊断直肠绒毛状腺瘤癌变而作前切除术(Dixon术)，随访无复发。
〔家系4〕男，33岁。1996年诊断结肠多原发癌而行右半结肠切除加乙状结肠切除术，术后病理报告回盲部绒毛状管状腺瘤癌变，乙状结肠绒毛状管状腺瘤癌变，随访无复发。患者之母55岁，患直肠癌行Dixon术。
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〔家系5〕男，63岁。2000年6月诊断直肠癌伴腺瘤(1个)而行腹会阴切除术(Miles术)，术后病理报告为低分化腺癌，侵及浆膜外，无淋巴结转移，直肠管状腺瘤。患者之女28岁，1991年确诊为直肠癌而行Miles术，于1994年死亡。
2 讨论
国外报道HNPCC的发病率占大肠癌的5%～10%[1，2]，结合本研究探讨其发病特征及其治疗与预后。
2.1 肿瘤发生早且以右侧结肠居多 一般人群中散发性大肠癌的高发年龄是60～70岁，平均年龄67岁[3]，而HNPCC发病年龄15～70岁，平均发病年龄为44岁[1，2]。本组年龄24～66岁，患第一癌平均年龄42.8岁。在HNPCC家族中83%大肠癌患者发病在50岁以前。基因携带者结直肠癌的初发年龄在15～20岁[1]，发病年龄比一般人群低。70%的HNPCC位于右侧结肠(脾曲近侧结肠)[1，2]，本组大肠癌初发15处癌灶，其中有10处位于右侧结肠，占66.7%，与国外文献报道相符。所以对年轻的右侧结肠癌患者，宜详细询问其家族史，可能有助于HNPCC诊断。
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2.2 多原发(同时或异时)大肠癌机会多，息肉伴随发生率低 15%～20%的HNPCC患者在诊断时为同时性多原发癌。本组15例大肠癌中有4例多原发癌(2例同时癌，2例异时癌)，占26.7%，莫善兢报道[4]10个HNPCC家族37例HNPCC患者中有10例为多原发癌，占27%。Fitzgibbons等[6]报道118例HNPCC患者中同时或异时大肠癌的发生率是18.1%和24.2%；而相应的散发性大肠癌是4.8%和7.7%，二者有显著性差异。一般认为HNPCC患者如果第1次手术仅是肠段或半结肠切除，那么术后10年内再患大肠癌的概率是40%[1，2]，而次全结肠切除术后3年内残留直肠发生癌的危险性为3%[2]。因此HNPCC患者第1次术后，必须每年行纤维结肠镜检查一次，如发现大肠腺瘤，尤其是扁平状腺瘤，宜及时治疗，以减少异时大肠癌的发生，HNPCC患者息肉伴随发生率低，与散发性大肠癌无明显差异[1，2]。本组5个HNPCC家庭2例伴发腺瘤。
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2.3 HNPCC相关基因 HNPCC的发生与人类错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)密切相关，是由其中至少一种或更多的错配修复基因变异所引起的，包括hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2、hMSH6，其中70%～90%的HNPCC与hMSH2、hMLH1突变有关，其余的HNPCC与hPMS1、hPMS2、hMSH6等基因突变有关[1，2]。所以利用组织细胞或外周血淋巴细胞检测MMR的突变有助于诊断HNPCC和基因携带者，而不必拘泥于Amsterdam标准，目前有学者认为分子诊断将成为HNPCC诊断的金标准[1，2]。同时筛查HNPCC家族中的基因携带者，使HNPCC家族中的非基因携带者避免不必要的肠镜检查及心理负担。已明确携带遗传性MMR突变的个体在其一生中罹患大肠癌的机会(外显率)为80%，有20%的基因携带者不发病[1]，不像家族性腺瘤病的外显率几乎100%[1]。而且不同的MMR突变会产生不同的临床综合征，如hMSH2突变较hMLH1突变更易伴发肾盂、输尿管、胃或卵巢癌，而hMSH6突变则发生子宫内膜癌、卵巢癌的机会比大肠癌多[5]。
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HNPCC发病年龄15～70(或80岁)，为此应对基因携带者进行终生随访，Lynch推荐[1]25～35岁每年查2次肠镜，35岁以后改为每年1次，一直至70岁或80岁，乃至终生，对女性携带者从30岁起应每年作一次妇科检查，女性基因携带者到70岁患子宫内膜癌的危险性为42%[1]。另外宜根据不同的MMR突变的特点观察肠外肿瘤的发生。
2.4 病理分化差但预后好 HNPCC具有病理分化差、粘液癌多的特点，但预后比散发性大肠癌好，不易发生淋巴结转移，本组家系1中患者术后病理为低分化腺癌伴部分粘液癌，侵及浆膜外，无淋巴结转移，也无肝转移，现已健康生存11年，家系2中患者三弟因右侧结肠癌行二次手术，已健康存活14年。Watson[3]曾对271例HNPCC患者与755例散发性大肠癌依病期进行比较，发现前者确诊时病期较早，同期患者HNPCC淋巴结和远处转移较少，HNPCC的10年生存率为64%，而散发性大肠癌为37%。是否与大量的淋巴样细胞浸润或类似Crohn病反应的淋巴细胞聚集在肿瘤周围有关，尚待进一步研究。
, 百拇医药
2.5 预后与治疗 HNPCC的外科治疗原则是结肠全切除或次全切除、回直肠吻合术(IRA)，术后每年查一次肠镜。HNPCC女性患者，应考虑行预防性子宫切除和双侧卵巢、输卵管切除。对没有结肠病变的基因携带者不应作预防性手术。
参考文献
1 Green S E,et al.Hereditary nonpolyposis colorectal cancer.Int J Colorect Dis,13:3-12.
2 Hahn M,et al.Hereditary colorectal cancer:clinical consequences of predictive molecular testing.Int J Colorect Dis,1999,14:184-193.
3 Watson P,et al.Colorectal carcinoma survival among hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma family members.Cancer,1998,83(2):259-266.
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4 莫善兢 · 遗传性非息肉病性大肠癌 · 中华消化杂志，1996，16(6)：326-328.
5 Park JG,et al.Gene-environment interaction in hereditary nonpolyposis colorectal cancer with implications for diagnosis and genetic testing.In J Cancer,1999,82:516-519.
6 Fitzgibbons RJ,Lynch HT.Recognition and treatment of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.Ann Surg,1987,206(3):289-294., http://www.100md.com