阿苯达唑固体分散物的制备及体外溶出特性研究
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中国药学会
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徐晓红 翟所迪
北京大学第三医院药剂科 100083 大庆油田总医院药剂科 100053
摘 要 目的：采用制剂技术提高阿苯达唑的体外溶出速率。方法：采用固体分散技术制备阿苯达唑固体分散物，对其进行了体外溶出度、平衡溶解度测定，并采用差示热分析法和X-射线衍射方法分析鉴别药物在载体中的存在状恣。结果：固体分散物差示热分析和X-射线衍射图谱表明阿苯达唑以非晶体状态存在；固体分散物体外溶出速率10min内达到原药15倍以上，明显比阿苯达唑体外溶出速率加快；不同比例固体分散物溶解度较阿苯达唑提高6～16倍，固体分散物显著地改善了药物的溶解特性。结论：制备阿苯达唑固体分散物可以提高其体外溶出速率。
关键词：阿苯达唑 固体分散物 溶出速率
在中国北方地区广泛存在着许多肝包虫患者，其中间宿主在人体内肝脏。主要治疗药品为阿苯达唑，但由于阿苯达唑难溶于水，生物利用度低，故提高该药的体外溶出速率对于提高生物利用度具有重要意义。将难溶性药物制成固体分散物是增加药物分散度、溶解度、溶出速率，提高生物利用度的一种有效方法。因此我们采用了固体分散技木制备了阿苯达唑陛固体分散物，观测了体外溶出速率，并配合差示热分析法和X-射线衍射技木进行了物相分析。
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1 材料与仪器 阿苯达唑(SB.墨西哥，纯度100.0%，批号991OO6O0，标准USP23)；聚乙烯吡咯烷酮(PVPK3O，中国医药公司北京采购供应站经销，进口分装，批号900422)；另外，其它所有的实验用试剂均为分析纯。UVIKON-94O紫外分光光度计(瑞士KONTRON)；LCT-1型差热天平(北京光学仪器厂)；ZRS-8智能溶出试验仪(天津大学无线厂)；D/Max-RC型X-射线衍射仪(日本理学电机株式会社)；RE52-99旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；79HW-1型桓温磁力搅拌器(浙江乐成电器厂)。
2 实验方法与结果
2.1 阿苯达唑 固体分散物的制备
固体分散物的制备采用溶剂法，按不同比例准确称取PVPK3O和药物，用适量的95%乙醇一同溶解，混匀，置于旋转蒸发仪中在真空中50℃水浴蒸去乙醇，得粘稠状混合物，将其装入电热恒温干燥箱中，温度(50±1)℃，取出粉碎过筛后，放入干燥器内保存。
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2.2 物理混合物的制备
按固体分散物中药物与载体的比例分别称取载体与药物，粉碎，混合均匀，过筛即得。
2.3 理化鉴别
2.3.1 差示热分析(DTA)实验
将原料药、载体、物理混合物、固体分散物进行差示热分析，结果见图1。测试条件：差热(满刻度)50mv，度(满刻度)20mv，加热速度10℃/min，走低速度2mm/min。
图1 不同物质的DTA曲线
1-ABZ；2-PVPk30；3-物理混合物；4-固体分散物
X-射线衍射分析实验 将原料药、载体、物理混合物、固体分散物进行X-射线衍射分析，结果见图2。工作条件：CuKal靶，石墨单色器，扫描速度4。/min，50kv/100mA
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图2 不同物质的X-射线衍身图1-ABZ；2-PVPk30；3-物理混合物；4-固体分散物
2.4 阿苯达唑含量测定
2.4.1 测定方法
采用紫外分光光度法测定固体分散物中阿苯达唑含量。精密称取阿苯达唑10mg。置50ml容量瓶中，加入1.25ml冰乙酸溶解，用无水乙醇稀释至刻度，再吸取1ml置10ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度。在295nm波长处用极准曲线法测定紫外吸光度，并汁算含量。
2.4.2 标准曲线制备
阿苯达唑10mg，置100ml容量瓶中，加入冰醋酸5ml溶解后，以无水乙醇稀释至刻度，摇匀。以不含阿苯达唑的溶液为空白，在295nm处测定吸光度，以吸光度A对浓度c线性回归得标准曲线方程为：
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A=23.07c-O.2892(r=0.9999)
2.5 平衡溶解度实验
以上述方法制备药物与载体不同比例的固体分散物，于25℃桓温振摇，至平衡为止，测定并计算溶解度，结果表明制成固体分散物后，阿苯达唑的溶解度增加，并且随着载体所占比例的增加，阿苯达唑固体分散物的溶解度也增加，当药物与载体比例为1:5时，阿苯达唑固体分散物溶解度达到原溶解度的16倍。
2.6 溶出速率测定
2.6.1 方法
依中国药典2000版附录转篮法，设定实验条件，转速100r.min-1，温度：(37±O.5)℃，溶出介质为含O.1mol/l盐酸的水溶液900ml(经脱气处理)。固体分散物胶囊投药量相当于阿苯达唑100mg，每次取样5ml，O.8μm微孔滤膜过滤，同时补充同体积同温介质。
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2.6.2 溶出速率数指处理
按标准曲线项下操作测定吸光度A，计算不同时间累积溶出百分含量F(t)%，结果见图 3。由图3可见，固休分散物的溶出速率明显快于ABZ。
图3 阿苯达唑固体分散物的体外溶出曲线
3 讨论3.1 理论上讲，PVPK30与ABZ的物理混合物应于231℃左右呈现结晶的吸热峰，本实验中未发现该吸热峰，可能是由于DTA程序升温过程中，载体先于其熔点温度熔融，熔融的载体成为ABZ良好的溶剂，使ABZ在到达熔点之前就已逐渐溶解在熔融的载体中，因而在231℃未出现结晶吸热峰，唯一可以证明药物与载体形成分散物的证据为吸热峰位置的前移。
3.2 阿苯达唑固体分散物能显著提高药物的溶出速率，和原药相比，10min溶出量力原药的15倍。共沉淀物增溶的原因是，共沉淀物中PVP抑制了药物结晶的形成，使其成为无定形，高能态，高分散的状态。共沉淀物具有较大的表面积，随着可溶性载体的快速溶解，药物也迅速释放。
3.3 固体分散物差示热分析和X-射线衍射图谱没有阿苯达唑晶体峰，表明药物在裁体中以非晶状态存在。PVP为非晶形物质，制成固体分散物后，完全抑制了阿苯达唑结晶的形成。
3.4 平衡溶解度实验表明，固体分散物和物理混合物均能增加阿苯达唑的溶解度，固体分散物尤为显著，物理混合物虽能增加溶解度，但由于其只是增加了药物的可混性，因此其饱和液极不稳定，放置1min即出现混浊。
本文摘自2000北京地区药学学术年会《大会论文集》, 百拇医药