药物基因组学应用研究――使个体化处方名副其实
http://www.100md.com
2002年1月7日
药物基因组学是确定个体遗传差异对药物效应作用的新学科。随着药物基因组学研究的深入开展，药物治疗发生了革命性的变化。临床医生的处方将不再是一张“永远不变的”的脸，而将是真正意义上的个体化处方，即每一张处方都是针对每一个具有独特基因图谱的患者。
近年来，以基因为基础预测药物效应的研究正方兴未艾。在美国，每年有2400名儿童被诊断为急性淋巴细胞性白血病。而治疗这种疾病，通常需要合并应用多种化疗药物(包括6-巯基嘌呤)。然而，6-巯基嘌呤在标准剂量应用时却可能引起患者出现有潜在生命危险的药物不良反应，发生率约为0.3%。原因是6-巯基嘌呤作为治疗白血病的药物，本身无内在生物活性，只有经过一系列生化代谢生成硫鸟嘌呤核苷酸(TGNs)后，才具有抗肿瘤活性。同时体内的巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)可催化6-巯基嘌呤形成无活性的甲基化6-巯基嘌呤。由于TPMT催化作用与生成TGNs的代谢途径不同，故TPMT的活性将影响TGNs的生成，进而影响6-巯基嘌呤的化疗效果。如果患者遗传有TPMT缺陷，无活性的甲基化6-巯基嘌呤减少，有活性的TGNs增多，则很可能发生致命的毒性反应。
目前，科学家已研究出一种以DNA为基础的化验方法，使医生们能够预知患者体内的TPMT活性。他们根据患者是否遗传有与TPMT缺失有关的等位基因，将患者分为TPMT活性正常或缺失2种。多数患者TPMT活性正常，能够接受常规剂量的6-巯基嘌呤。缺失者则以常规剂量的1/15～1/10进行治疗，使得化疗可以耐受并依然有效。还有一些患者是中等程度的6-巯基嘌呤代谢者，这些患者应用6-巯基嘌呤的剂量也要降低。
上海第二医科大学附属新华医院已率先在国内开展了药物基因组学研究，他们对6-巯基嘌呤化疗个体化的研究表明，TPMT活性存在种族差异，汉族人与黑人较白种人更容易发生6-巯基嘌呤的毒性反应。
此外，研究还发现，大多数人类基因型差异是单核苷酸多态性(SNPs)。药物效应的SNPs直接影响药物的疗效。细胞色素P4502D6是代谢100多种药物的肝酶，与细胞色素P4502D6酶缺陷有关的多态性在人群中有7%～10%的发生率。细胞色素P4502D6酶缺陷可使患者在口服一些普通的非处方药时发生毒性反应。目前科学家正在研制一种化验方法，利用棉签从上腭刮取细胞，提取DNA，以帮助医生鉴别细胞色素P4502D6酶的基因型，进而调整患者的用药剂量。最近有报道称美国正在研制一种DNA芯片，可以检测出细胞色素P4502D6酶的18种SNPs。
总而言之，药物基因组学通过预测药物反应，可显著减少有害的药物副作用，这将使无数患者受益匪浅。尽管采用药物基因组学检测药物代谢酶基因型的方法在未来的3～5年有望变得切实可行，但广泛的应用仍将需要一个循序渐进的长期过程。这一切将有赖于药物学家与遗传学家的密切配合和努力。, http://www.100md.com
近年来，以基因为基础预测药物效应的研究正方兴未艾。在美国，每年有2400名儿童被诊断为急性淋巴细胞性白血病。而治疗这种疾病，通常需要合并应用多种化疗药物(包括6-巯基嘌呤)。然而，6-巯基嘌呤在标准剂量应用时却可能引起患者出现有潜在生命危险的药物不良反应，发生率约为0.3%。原因是6-巯基嘌呤作为治疗白血病的药物，本身无内在生物活性，只有经过一系列生化代谢生成硫鸟嘌呤核苷酸(TGNs)后，才具有抗肿瘤活性。同时体内的巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)可催化6-巯基嘌呤形成无活性的甲基化6-巯基嘌呤。由于TPMT催化作用与生成TGNs的代谢途径不同，故TPMT的活性将影响TGNs的生成，进而影响6-巯基嘌呤的化疗效果。如果患者遗传有TPMT缺陷，无活性的甲基化6-巯基嘌呤减少，有活性的TGNs增多，则很可能发生致命的毒性反应。
目前，科学家已研究出一种以DNA为基础的化验方法，使医生们能够预知患者体内的TPMT活性。他们根据患者是否遗传有与TPMT缺失有关的等位基因，将患者分为TPMT活性正常或缺失2种。多数患者TPMT活性正常，能够接受常规剂量的6-巯基嘌呤。缺失者则以常规剂量的1/15～1/10进行治疗，使得化疗可以耐受并依然有效。还有一些患者是中等程度的6-巯基嘌呤代谢者，这些患者应用6-巯基嘌呤的剂量也要降低。
上海第二医科大学附属新华医院已率先在国内开展了药物基因组学研究，他们对6-巯基嘌呤化疗个体化的研究表明，TPMT活性存在种族差异，汉族人与黑人较白种人更容易发生6-巯基嘌呤的毒性反应。
此外，研究还发现，大多数人类基因型差异是单核苷酸多态性(SNPs)。药物效应的SNPs直接影响药物的疗效。细胞色素P4502D6是代谢100多种药物的肝酶，与细胞色素P4502D6酶缺陷有关的多态性在人群中有7%～10%的发生率。细胞色素P4502D6酶缺陷可使患者在口服一些普通的非处方药时发生毒性反应。目前科学家正在研制一种化验方法，利用棉签从上腭刮取细胞，提取DNA，以帮助医生鉴别细胞色素P4502D6酶的基因型，进而调整患者的用药剂量。最近有报道称美国正在研制一种DNA芯片，可以检测出细胞色素P4502D6酶的18种SNPs。
总而言之，药物基因组学通过预测药物反应，可显著减少有害的药物副作用，这将使无数患者受益匪浅。尽管采用药物基因组学检测药物代谢酶基因型的方法在未来的3～5年有望变得切实可行，但广泛的应用仍将需要一个循序渐进的长期过程。这一切将有赖于药物学家与遗传学家的密切配合和努力。, http://www.100md.com