新药上市几多坎坷
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2002年3月24日
经历了长时间艰苦创业的新兴生物技术企业终于迎来了阳光灿烂的日子，临床实验数据在各种医学会议上被权威医生们一致认可后，其突破性新药的上市申请终于摆在了美国食品药物管理署(FDA)的面前，似乎已摆脱困境；接着，FDA却拒绝了该药上市的申请，认为还需进一步的实验以证明新药的安全性；随后，这家公司的股票崩溃，股票价格仅在几天内即下滑60个百分点；一直帮助投资开发新药的大型制药公司也开始撤资，退出交易。
这不是另一个企业所遭遇到的同免疫克隆公司(ImClone)及其抗癌药Erbitux一样的命运，这是1999年Scios公司及其治疗急性充血性心衰的药物Natrecor发生在新药审批期间的一系列事件。这表明，在生物技术领域，新情况也是老问题。一个接一个的生物技术公司在将新药提交给FDA后，已陷入产品上市延后数月甚至数年的困境，有时在Ⅲ期临床实验已接近尾声，新药却遭遇淘汰。
这些挫败正好发生在生物技术产品大量问世的关键时期，现在大约400种药物处于临床实验的各个阶段，尽管其中的许多药物可能不会成功，但那些真正成功的新药一定会对疾病治疗领域产生深远的影响。现在首要的问题是，生物技术公司和FDA官员必须想办法消除那些风险因素，以免临床试验和新药评估过程拖延而导致损害病人利益。
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Scios是一个典型的例子，1999年4月，由于FDA的专家以5:3否决了该机构拥有的外界顾问团对该药的极力推荐，使得药物Natrecor的上市遭到拒绝。FDA认为，只用500例病人的实验来支稚昵氩蛔阋灾っ鞲靡┑陌踩裕獾贾驴⒒锇榘荻就顺隹ⅲO滦」維cios独立地承担起又一年的临床实验费用。Natrecor最终于2001年7月获得FDA的上市批准，这是14年来首次批准治疗急性充血性心衰的新药上市。
最近几个月，数十家生物技术企业的药物遭遇困境。由于FDA需要更多的时间评议申请材料，Corxa公司的治癌药物Bexxar的评审遭受两次延后。新型艾滋病病毒HIV血检药物Procleix也碰上类似的问题，虽然申请材料已上交一年，申请仍未获得批准，制药公司收到了一封近乎通过批准的信函，附加条件是，公司要加做一些实验以证明其安全性，这将使得该药至少推迟一年上市。甚至Idec制药公司的创新性治疗淋巴瘤药Zevalin收到一封近乎批准的函后，由于生产工艺方面的问题被推迟6个星期，在今年2月，才获得通过。遭受严重失败后的免疫克隆公司似乎还在恢复之中，2月26号，该公司与FDA进行面谈，公司表示可能会在今年重新整理来自美国和欧洲的现有数据，向FDA提交其有关的申请，而不必进行新的临床试验。
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生物技术公司的首席执行官们、医生和FDA官员都觉察到新药上市延后的一些普遍问题：临床实验的资金不足、过激的首席执行官们拒绝承认公司的临床实验或药物本身不够完善、FDA人手不够没有领导班子并过于保守，及生物技术药物极端复杂的生产工艺等等。但是，真正使企业害怕的是FDA似乎在不断提高对抗癌药物(生物技术产品开发的最活跃领域)的审批难度。
因为癌症通常可以致命，过去FDA常常承认那些只能证明肿瘤对药物有反应的实验，但化疗和放疗对癌症的疗效也在提高。FDA要求新药能真正延长生命的证据，这种生存数据需要数年时间的积累；“我认为FDA将门槛抬得太高，”一位不愿公开身份的生物技术企业的执行官说。
很少有生物技术企业执行官愿意公开批评FDA，就像千年制药公司的副主席凯连先生所表述的“我们中的大多数，拥有的最主要的财富就是我们与FDA之间的关系。”但是私底下，许多企业认为FDA已变得太保守。
FDA可能只关心问题的次要方面：马虎或不完善的药物申请。一位执行官说：“我认为这是创业者综合症，这些人发现了药物，坚信该药有效，他们也不让董事局的任何人对设想提出质疑，所以当FDA告诉他们放慢脚步时，他们不以为然。”这种态度也惹恼了百时美施贵宝公司(拥有免疫克隆公司20%股份)主管开发的副主席托玛女士，在最近的一次企业论坛上，她说：“我希望有人能开发出一种药丸来压压生物技术公司首席执行官的自负情绪。”
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这些冲突在癌症学界已达至极点，许多肿瘤药物仅依据100名病人参与的初期临床实验，即获准上市，没有给予病人安慰剂的对照性实验。参与这类临床试验的病人必须是难治的，即所有的现存治疗方案对他们都没有效果。要证明该药延长了患者生命过于困难，临床试验只需表明肿瘤得到抑制并越来越小。
这种实验有两个问题：公司必须有严格的程序来验证病人是否真正对现有治疗方案无效。还有同样严格的标准来测量肿瘤的收缩，这使得许多新药的疗效更加不明朗。例如：免疫克隆公司的抗癌药Erbitux，就是和现存的化疗方法联用的情况下进行临床实验的。
但是许多生物技术企业的执行官们坚持认为并没有任何模糊性，“缩小一个坚固的肿瘤实在是太难了。确实，病人能够幸存是人人所渴望的最终目标，但进行这些研究耗时太长，而且需要大量的病人参与。”基因技术公司的主管产品研发的副主席苏珊说。
另外，生物技术公司还要考虑成本问题。完成新药审批前所需的三级临床实验，无论如何都会耗用3-8亿美元，“大家都在低估制药开发所需的成本，”Idec制药公司的CEO威廉姆说。
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FDA认为，进行临床试验的公司也给自己带来许多的问题，FDA生物评估和研究中心(CBER，评审大多数生物制药)的主任凯瑟琳承认FDA常常与公司密切配合以设计关键的临床实验，以使今后能获得更多的数据，但是她说：“我们试图警告：只有在不出现事与愿违的相反结果下，FDA与厂商才有可能达成一致，我们通常不会随便忽略这类结果。”不管在最初的实验多么完美，惊人的结果也能改变FDA的观点。
FDA也曾采取过大胆行动。去年春季，FDA只用了三个半月的时间，即审批通过了Novartis公司的治疗一种致命的特殊白血病药物Gleevee，其依据只是少量的I期临床实验，而且没有做对照实验。1998年，FDA曾让COR制药公司喜晕过去，当时该公司的治疗咽痛的药物Integrilin。虽然受到了外界顾问团的质疑，却仍然获得了FDA的上市批准。要知道，FDA有时会否决该评审团的批准性建议，而很少会忽略否定性的评估，最近被千年制药公司收购的COR公司当时并不知道FDA会赞成。“公司与FDA的关系总是非常让人难以预料”。
企业更希望FDA的审批标准稳定，生物技术企业联盟(组织)的主席卡尔说：“生物技术公司不想降低审难细裥裕蚁M嘁恍┛稍げ庑浴S行矶啾г顾礔DA的整个过程自相矛盾。”他希望看到更确定的指导临床实验的大纲，以便公司更清楚FDA的要求，总之，FDA不必对这些批评作出反应，但是，一位高级官员却发怒说：“真正发生的事情是公司提供的数据不充分。”
如果FDA有一个署长，许多问题会更容易解决。布什总统至今还未为这样一个重大机构任命一位长期的领导，只是在发生这么多麻烦事以后，才于2月25日委任一名兽医勒斯特当副署长，FDA的工作人员在没有任何最高层领导时，似乎非常谨慎，而且他们的谨慎总是很有道理，而在生物技术企业与FDA互相指责时，病人却仍在遭受病痛的折磨。, 百拇医药
这不是另一个企业所遭遇到的同免疫克隆公司(ImClone)及其抗癌药Erbitux一样的命运，这是1999年Scios公司及其治疗急性充血性心衰的药物Natrecor发生在新药审批期间的一系列事件。这表明，在生物技术领域，新情况也是老问题。一个接一个的生物技术公司在将新药提交给FDA后，已陷入产品上市延后数月甚至数年的困境，有时在Ⅲ期临床实验已接近尾声，新药却遭遇淘汰。
这些挫败正好发生在生物技术产品大量问世的关键时期，现在大约400种药物处于临床实验的各个阶段，尽管其中的许多药物可能不会成功，但那些真正成功的新药一定会对疾病治疗领域产生深远的影响。现在首要的问题是，生物技术公司和FDA官员必须想办法消除那些风险因素，以免临床试验和新药评估过程拖延而导致损害病人利益。
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Scios是一个典型的例子，1999年4月，由于FDA的专家以5:3否决了该机构拥有的外界顾问团对该药的极力推荐，使得药物Natrecor的上市遭到拒绝。FDA认为，只用500例病人的实验来支稚昵氩蛔阋灾っ鞲靡┑陌踩裕獾贾驴⒒锇榘荻就顺隹ⅲO滦」維cios独立地承担起又一年的临床实验费用。Natrecor最终于2001年7月获得FDA的上市批准，这是14年来首次批准治疗急性充血性心衰的新药上市。
最近几个月，数十家生物技术企业的药物遭遇困境。由于FDA需要更多的时间评议申请材料，Corxa公司的治癌药物Bexxar的评审遭受两次延后。新型艾滋病病毒HIV血检药物Procleix也碰上类似的问题，虽然申请材料已上交一年，申请仍未获得批准，制药公司收到了一封近乎通过批准的信函，附加条件是，公司要加做一些实验以证明其安全性，这将使得该药至少推迟一年上市。甚至Idec制药公司的创新性治疗淋巴瘤药Zevalin收到一封近乎批准的函后，由于生产工艺方面的问题被推迟6个星期，在今年2月，才获得通过。遭受严重失败后的免疫克隆公司似乎还在恢复之中，2月26号，该公司与FDA进行面谈，公司表示可能会在今年重新整理来自美国和欧洲的现有数据，向FDA提交其有关的申请，而不必进行新的临床试验。
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生物技术公司的首席执行官们、医生和FDA官员都觉察到新药上市延后的一些普遍问题：临床实验的资金不足、过激的首席执行官们拒绝承认公司的临床实验或药物本身不够完善、FDA人手不够没有领导班子并过于保守，及生物技术药物极端复杂的生产工艺等等。但是，真正使企业害怕的是FDA似乎在不断提高对抗癌药物(生物技术产品开发的最活跃领域)的审批难度。
因为癌症通常可以致命，过去FDA常常承认那些只能证明肿瘤对药物有反应的实验，但化疗和放疗对癌症的疗效也在提高。FDA要求新药能真正延长生命的证据，这种生存数据需要数年时间的积累；“我认为FDA将门槛抬得太高，”一位不愿公开身份的生物技术企业的执行官说。
很少有生物技术企业执行官愿意公开批评FDA，就像千年制药公司的副主席凯连先生所表述的“我们中的大多数，拥有的最主要的财富就是我们与FDA之间的关系。”但是私底下，许多企业认为FDA已变得太保守。
FDA可能只关心问题的次要方面：马虎或不完善的药物申请。一位执行官说：“我认为这是创业者综合症，这些人发现了药物，坚信该药有效，他们也不让董事局的任何人对设想提出质疑，所以当FDA告诉他们放慢脚步时，他们不以为然。”这种态度也惹恼了百时美施贵宝公司(拥有免疫克隆公司20%股份)主管开发的副主席托玛女士，在最近的一次企业论坛上，她说：“我希望有人能开发出一种药丸来压压生物技术公司首席执行官的自负情绪。”
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这些冲突在癌症学界已达至极点，许多肿瘤药物仅依据100名病人参与的初期临床实验，即获准上市，没有给予病人安慰剂的对照性实验。参与这类临床试验的病人必须是难治的，即所有的现存治疗方案对他们都没有效果。要证明该药延长了患者生命过于困难，临床试验只需表明肿瘤得到抑制并越来越小。
这种实验有两个问题：公司必须有严格的程序来验证病人是否真正对现有治疗方案无效。还有同样严格的标准来测量肿瘤的收缩，这使得许多新药的疗效更加不明朗。例如：免疫克隆公司的抗癌药Erbitux，就是和现存的化疗方法联用的情况下进行临床实验的。
但是许多生物技术企业的执行官们坚持认为并没有任何模糊性，“缩小一个坚固的肿瘤实在是太难了。确实，病人能够幸存是人人所渴望的最终目标，但进行这些研究耗时太长，而且需要大量的病人参与。”基因技术公司的主管产品研发的副主席苏珊说。
另外，生物技术公司还要考虑成本问题。完成新药审批前所需的三级临床实验，无论如何都会耗用3-8亿美元，“大家都在低估制药开发所需的成本，”Idec制药公司的CEO威廉姆说。
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FDA认为，进行临床试验的公司也给自己带来许多的问题，FDA生物评估和研究中心(CBER，评审大多数生物制药)的主任凯瑟琳承认FDA常常与公司密切配合以设计关键的临床实验，以使今后能获得更多的数据，但是她说：“我们试图警告：只有在不出现事与愿违的相反结果下，FDA与厂商才有可能达成一致，我们通常不会随便忽略这类结果。”不管在最初的实验多么完美，惊人的结果也能改变FDA的观点。
FDA也曾采取过大胆行动。去年春季，FDA只用了三个半月的时间，即审批通过了Novartis公司的治疗一种致命的特殊白血病药物Gleevee，其依据只是少量的I期临床实验，而且没有做对照实验。1998年，FDA曾让COR制药公司喜晕过去，当时该公司的治疗咽痛的药物Integrilin。虽然受到了外界顾问团的质疑，却仍然获得了FDA的上市批准。要知道，FDA有时会否决该评审团的批准性建议，而很少会忽略否定性的评估，最近被千年制药公司收购的COR公司当时并不知道FDA会赞成。“公司与FDA的关系总是非常让人难以预料”。
企业更希望FDA的审批标准稳定，生物技术企业联盟(组织)的主席卡尔说：“生物技术公司不想降低审难细裥裕蚁M嘁恍┛稍げ庑浴S行矶啾г顾礔DA的整个过程自相矛盾。”他希望看到更确定的指导临床实验的大纲，以便公司更清楚FDA的要求，总之，FDA不必对这些批评作出反应，但是，一位高级官员却发怒说：“真正发生的事情是公司提供的数据不充分。”
如果FDA有一个署长，许多问题会更容易解决。布什总统至今还未为这样一个重大机构任命一位长期的领导，只是在发生这么多麻烦事以后，才于2月25日委任一名兽医勒斯特当副署长，FDA的工作人员在没有任何最高层领导时，似乎非常谨慎，而且他们的谨慎总是很有道理，而在生物技术企业与FDA互相指责时，病人却仍在遭受病痛的折磨。, 百拇医药