动脉粥样硬化病因研究进展
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2002年4月8日
动脉粥样硬化是一种渐进的、复杂的、无痛感的组织病变过程，是心脑血管系统的常见疾病。近年来发现，动脉粥样硬化过程除了与传统的动脉粥样硬化危险因素有关外，还与感染、炎症和自身免疫等因素有关。动脉粥样硬化的发生完全符合Witebsky和Rose提出的关于自身免疫疾病的四条规则。免疫系统的各个成员(细胞因子、自体抗原、自体抗体)在动脉粥样硬化形成过程中起着同样重要的作用。现在的问题是：动脉粥样硬化这种自身免疫疾病是由细胞还是由体液介导的呢？
细胞因子
转基因小鼠的实验证明，免疫系统的细胞因子参与了动脉粥样硬化的形成。最近，对T细胞的研究有了重大发现，C57BL/6小鼠体内CD4+和CD8+T细胞的耗竭减少了脂肪纹的形成，这就意味着T细胞可以促进脂肪纹的形成。将缺失低密度脂蛋白(LDL)受体(经β-糖蛋白Ⅰ亚型免疫)及β-sub 2-磷酸葡糖异构酶(GPI)的小鼠的淋巴细胞经腹腔注射入同基因型的健康小鼠体内，结果受体鼠组比空白组产生了更大面积的脂肪纹。若预先耗竭T淋巴细胞就不会产生这种结果，这说明β-sub 2-GPI与T细胞作用可以加快粥样脂肪块的形成。
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在12周内，给予apo-E缺失的小鼠和正常鼠Thl分化通路抑制剂(PTX)。结果发现，实验组比空白组的动脉粥样硬化损伤体积减少60%，且仅仅出现了脂肪纹；而空白组的小鼠形成了成熟的纤维脂质动脉粥样硬化损伤。值得注意的是，造成损害的程度与干扰素γ阳性细胞的比例呈正相关。在体外培养的脾细胞中加入PTX，不会产生干扰素γ，但增加了白介素10的产量。这就意味着PTX不能抑制干扰素γ的产生，而是阻断了Thl型分化，同时促进Th2型分化。
自体抗体
上述实验能够证明细胞因子参与了动脉粥样硬化的形成过程，还有事实证明自体抗体与动脉粥样硬化有关。
oxLDL(oxidised LDL)抗体：oxLDL可能在动脉粥样硬化中起着重要作用。目前仍不清楚免疫系统对oxLDL的应答会不会形成动脉粥样硬化，还是能拮抗动脉粥样硬化的形成，或者它仅仅是动脉粥样硬化的一种表征。在患有外周血管疾病、颈动脉粥样硬化疾病、冠状动脉疾病的病人体内，发病早期就有oxLDL抗体产生。另外oxLDL抗体水平也是动脉粥样硬化恶化和心肌梗塞发病的标志。
, 百拇医药
热休克蛋白(HSP 60/65)抗体：用超声图象评价动脉粥样硬化的损伤程度，结果表明，损伤个体比空白个体有更高的HSP65抗体水平。用源自大肠杆菌或重组的HSP65免疫家兔的时候，会造成动脉粥样硬化损害。用HSP65、HSP65免疫C57BL/6小鼠，给小鼠喂食胆固醇丰富的饲料，结果前者比重者产生更明显的动脉粥样硬化损伤。最近研究表明，白介素-4(IL-4)在介导炎症的动脉粥样硬化中起着重要作用。剔除C57BL/6小鼠的IL-4基因，可以显著减少HSP65免疫介导的动脉粥样硬化损伤。
β-sub 2-GPI 抗体：多数研究者认为，β-sub 2-GPI是抗磷脂综合症的自身免疫原，而不是辅助因子。最重要的发现来自动物模型，用β-sub 2-GPI免疫两种不同小鼠，都得到了抗体，并且加重了动脉粥样硬化损伤的程度。
细胞免疫和体液免疫
动脉粥样硬化和其它自身免疫疾病一样，其病理过程可能既包括体液免疫又包括细胞免疫。最近，有研究在鼠动脉粥样硬化模型中确定了体液免疫和细胞免疫在HSP65应答过程中的作用。在经HSP65免疫的LDL受体缺乏型小鼠身上可以找到淋巴结细胞、脾细胞、免疫球蛋白G(IgG)。将HSP65阳性淋巴结细胞和牛血清白蛋白阳性淋巴结细胞转移到正常小鼠体内，结果前者令小鼠产生明显的脂肪纹。同样，将源自HSP65免疫小鼠的IgG多次经腹腔注射到正常小鼠体内，结果也产生了明显的脂肪纹。这一实验显示，体液免疫和细胞免疫都参与了动脉粥样硬化的形成过程。
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核苷酸抗体
最近一项研究发现，在严重动脉粥样硬化患者的血清中有核苷酸抗体(ANA)。这种提出一个问题：ANA只是动脉粥样硬化的一个表征，还是在动脉粥样硬化形成过程中起着重要用呢？
同时患有系统性红斑狼疮和动脉粥样硬化的病人，动脉粥样硬化的损伤程度比较严重。ANA可能加速了病人动脉粥样硬化的恶化。另一种情况可能是，在自身免疫或炎症状态下，ANA加速了动脉粥样硬化的形成。ANA在老年人体内的出现频率较青年人低的多(前者为10%-37%，后者为0%-6%)。ANA可能是严重动脉粥样硬化的标志，也可能参加了其恶化过程。
很明显，自体抗体、自身抗原和免疫系统因子参与了粥样形成和动脉粥样硬化过程。ANA在动脉粥样硬化中的作用尚需进一步探讨，但ANA与动脉粥样硬化的关系为动脉粥样硬化是免疫系统疾病的假设提供了又一证据。, 百拇医药
细胞因子
转基因小鼠的实验证明，免疫系统的细胞因子参与了动脉粥样硬化的形成。最近，对T细胞的研究有了重大发现，C57BL/6小鼠体内CD4+和CD8+T细胞的耗竭减少了脂肪纹的形成，这就意味着T细胞可以促进脂肪纹的形成。将缺失低密度脂蛋白(LDL)受体(经β-糖蛋白Ⅰ亚型免疫)及β-sub 2-磷酸葡糖异构酶(GPI)的小鼠的淋巴细胞经腹腔注射入同基因型的健康小鼠体内，结果受体鼠组比空白组产生了更大面积的脂肪纹。若预先耗竭T淋巴细胞就不会产生这种结果，这说明β-sub 2-GPI与T细胞作用可以加快粥样脂肪块的形成。
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在12周内，给予apo-E缺失的小鼠和正常鼠Thl分化通路抑制剂(PTX)。结果发现，实验组比空白组的动脉粥样硬化损伤体积减少60%，且仅仅出现了脂肪纹；而空白组的小鼠形成了成熟的纤维脂质动脉粥样硬化损伤。值得注意的是，造成损害的程度与干扰素γ阳性细胞的比例呈正相关。在体外培养的脾细胞中加入PTX，不会产生干扰素γ，但增加了白介素10的产量。这就意味着PTX不能抑制干扰素γ的产生，而是阻断了Thl型分化，同时促进Th2型分化。
自体抗体
上述实验能够证明细胞因子参与了动脉粥样硬化的形成过程，还有事实证明自体抗体与动脉粥样硬化有关。
oxLDL(oxidised LDL)抗体：oxLDL可能在动脉粥样硬化中起着重要作用。目前仍不清楚免疫系统对oxLDL的应答会不会形成动脉粥样硬化，还是能拮抗动脉粥样硬化的形成，或者它仅仅是动脉粥样硬化的一种表征。在患有外周血管疾病、颈动脉粥样硬化疾病、冠状动脉疾病的病人体内，发病早期就有oxLDL抗体产生。另外oxLDL抗体水平也是动脉粥样硬化恶化和心肌梗塞发病的标志。
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热休克蛋白(HSP 60/65)抗体：用超声图象评价动脉粥样硬化的损伤程度，结果表明，损伤个体比空白个体有更高的HSP65抗体水平。用源自大肠杆菌或重组的HSP65免疫家兔的时候，会造成动脉粥样硬化损害。用HSP65、HSP65免疫C57BL/6小鼠，给小鼠喂食胆固醇丰富的饲料，结果前者比重者产生更明显的动脉粥样硬化损伤。最近研究表明，白介素-4(IL-4)在介导炎症的动脉粥样硬化中起着重要作用。剔除C57BL/6小鼠的IL-4基因，可以显著减少HSP65免疫介导的动脉粥样硬化损伤。
β-sub 2-GPI 抗体：多数研究者认为，β-sub 2-GPI是抗磷脂综合症的自身免疫原，而不是辅助因子。最重要的发现来自动物模型，用β-sub 2-GPI免疫两种不同小鼠，都得到了抗体，并且加重了动脉粥样硬化损伤的程度。
细胞免疫和体液免疫
动脉粥样硬化和其它自身免疫疾病一样，其病理过程可能既包括体液免疫又包括细胞免疫。最近，有研究在鼠动脉粥样硬化模型中确定了体液免疫和细胞免疫在HSP65应答过程中的作用。在经HSP65免疫的LDL受体缺乏型小鼠身上可以找到淋巴结细胞、脾细胞、免疫球蛋白G(IgG)。将HSP65阳性淋巴结细胞和牛血清白蛋白阳性淋巴结细胞转移到正常小鼠体内，结果前者令小鼠产生明显的脂肪纹。同样，将源自HSP65免疫小鼠的IgG多次经腹腔注射到正常小鼠体内，结果也产生了明显的脂肪纹。这一实验显示，体液免疫和细胞免疫都参与了动脉粥样硬化的形成过程。
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核苷酸抗体
最近一项研究发现，在严重动脉粥样硬化患者的血清中有核苷酸抗体(ANA)。这种提出一个问题：ANA只是动脉粥样硬化的一个表征，还是在动脉粥样硬化形成过程中起着重要用呢？
同时患有系统性红斑狼疮和动脉粥样硬化的病人，动脉粥样硬化的损伤程度比较严重。ANA可能加速了病人动脉粥样硬化的恶化。另一种情况可能是，在自身免疫或炎症状态下，ANA加速了动脉粥样硬化的形成。ANA在老年人体内的出现频率较青年人低的多(前者为10%-37%，后者为0%-6%)。ANA可能是严重动脉粥样硬化的标志，也可能参加了其恶化过程。
很明显，自体抗体、自身抗原和免疫系统因子参与了粥样形成和动脉粥样硬化过程。ANA在动脉粥样硬化中的作用尚需进一步探讨，但ANA与动脉粥样硬化的关系为动脉粥样硬化是免疫系统疾病的假设提供了又一证据。, 百拇医药