药物面前:男女“不平等”
http://www.100md.com
2002年4月11日
长期以来，临床用药只分儿童剂量、成人剂量和老年人剂量，而忽略了成人性别的差异，这是由于药物在人群中的个体差异掩盖了性别差异，造成人们视觉的盲点。然而，事实为我们拨开了迷雾，迫使我们不得不去重新思考、面对这样一个问题——
30多年前，研究人员首次注意到男、女体内药物动力学的差异。他们发现，在妇女月经周期的排卵期和黄体期，安替比林通过肝脏代谢的速度比男性快很多。但是，美国爱荷华州的药学教授Mary J. Berg指出，这一发现仅仅是一个科学上的标志，当时研究人员并没有对这一问题进行深入研究。从那以后，只有少数普通药物做过这种性别差异的研究。事实上，仅在1999年由美国国家卫生学院举行过一次关于这个主题的科学会议。然而事实告诉我们，对这一领域的研究不应该仅仅停留在学术方面，因为已有报道指出，由于药物代谢率的不同已导致一些妇女的死亡。
临床用药面临新问题
同一药物在相同剂量下可能对男女患者产生不同的效果
, 百拇医药
休斯顿得克萨斯州大学公共卫生学院的环境生理学教授Michael Smolensky认为，对药物代谢存在男女性别差异的研究之所以还没有进行的原因之一是很难获得资金资助。同时，这一研究很复杂，需要许多不同种类的研究对象。来自FDA妇女健康办公室的主任Susan Wood则认为，这个问题与临床密切相关。从过去的用药史上推测，药物在人群中的个体差异可掩盖其性别差异。然而在过去的几十年内，已有数据显示，药物的累积作用对妇女的健康造成了危害，所以将药物的性别差异作为一个严重的问题来研究已经是时候了。
药物代谢的性别差异一部分可能是由于激素的作用，其它起作用的因素还包括饮食、体重、抽烟、饮酒、其它药物、日照时间、年龄等。总的来说，绝经前的妇女对许多药物的代谢都比男性快，如治疗哮喘的药物茶碱、抗生素类药物红霉素、消炎药物甲基强的松、治疗癫痫的抗惊厥药苯妥英类衍生物等。然而，妇女对抗抑郁药的代谢似乎较慢。有部分学者认为，阻滞钾离子通道的药物对女性的作用比对男性强。
, 百拇医药 事实拉响警报
特非那定引发年轻妇女患上尖端扭转型室性心动过速
一个影响深远的例子就是，当一小部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定时，由于性别对药物反应的差异而引发致命的尖端扭转型室性心动过速，对妇女极有害，有可能导致患者意外死亡。这个事件使人们开始注意到：药物反应存在性别差异。特非那定后来撤出市场。
特非那定之所以会引起心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期被延长。曾广泛研究过药物对QT间期影响的学者Raymond Woosley说，我们应该早就知道特非那定对妇女有害，因为几十年前我们就知道妇女的QT间期比男性要长。这并非由于药物代谢方面的不同，而是由于对药物反应的不同，妇女心脏对药物的敏感度要比男性高出一倍。
有研究者认为是性激素使QT间期发生改变。从儿童至青春发育前期，男女的QT间期都是一样的，男性从青年时期开始，QT间期逐渐变短，原因是青春期到来时，性激素的明显改变影响了调节QT间期的细胞钾离子通道的活性。
, http://www.100md.com
大约有40种正在使用的药物可以延长某些患者的QT间期，其中有少数药物已被取缔。Woosley 说：“无论是已在市场上流通的，还是正在生产过程中的药物都存在这一普遍问题。”
机理初探
男女激素分泌脉冲的波动性不同导致药物代谢的差异
美国宾夕法尼亚大学的生物学教授Bernard Shapiro等在1995年出版的《国际生物化学和细胞生物学杂志》上报告，他们通过研究大鼠肝脏细胞色素酶P450(或CYP)对药物代谢的作用，发现雌雄大鼠表达P450的亚型不同。同时通过对培养的人体肝细胞的研究，发现人体P450有40至50种不同的亚型，而且每一个个体表达用于药物代谢的P450数量也不同。总之，男性和女性表达不同的P450亚型，或表达相同的P450亚型，但数量不同。
P450s的表达是由生长激素决定的，Shapiro的小组发现雌雄大鼠在24小时的周期里以不同的脉冲波形分泌生长激素。可测出在P450s的生理周期内，女性的生长激素分泌脉冲数更多，但男女性在24小时的周期内的分泌脉冲数还是相同的。相比而言，女性的分泌脉冲较小而连续，男性的分泌脉冲较大而间断。
, 百拇医药
细胞生物学研究表明：并非有激素，细胞就能产生应答，只有当激素分泌脉冲发生变动时，细胞才有应答。据Shapiro介绍，已经有证据表明人体内的情况也是这样。由此，一些药物代谢在不同性别上的差异可以归结为由于男女激素分泌脉冲的不同而导致肝药酶在表达上的不同。
加州大学的生物学教授Leslie Benet正在研究肝药酶细胞色素P450.3A和转运因子P-糖蛋白的药物底物，这些蛋白质共同完成药物代谢功能。大约有一半以上的药物，如抗癌药、免疫抑制剂、蛋白水解酶抑制剂和心血管疾病药物均由P450.3A分解，转运因子则负责将药物从那些并没有发生病变的细胞中运走。
目前，药物研究者们认为，转运因子在药物代谢的性别差异方面起了较大作用，它最终控制药物与肝肠药酶的结合。Benet的研究小组推测，转运因子的作用受妇女月经周期雌激素和孕激素的波动影响。正在进行的研究表明，P糖蛋白存在于阴道、子宫内膜组织中，还可能存在于其它组织内，其水平随着妇女月经周期变动，黄体中期高，卵泡期低。Smolensky强调，正是由于这种波动性，使对于生理周期的时间药理学研究以及对于月经周期的药物动力学、药效学的研究显得非常重要，这样有利于更好地了解药物的不同功效和代谢。
, 百拇医药
女性癫痫患者对苯妥英的反应对于说明药物在人体内的代谢存在性别差异是一个很好的例子。苯妥英类抗惊厥药用于治疗癫痫发作，但是由于它在妇女月经前清除很快，癫痫常在此阶段发生。因此，部分妇女需改用卡马西平。
药物存在性别差异的原因也可能就在药物本身。纽约州立大学的药学教授William J. Jusko在1993年发现，妇女代谢皮质类固醇甲基强的松较男性快，并且通过测量血液的氢化可的松浓度和淋巴细胞计数，发现妇女对类固醇效应比男性敏感。而在去年，Jusko的研究小组又发现男女对氢化泼尼松代谢不存在明显的差异。这两种药物除了附加结构甲基外，其余都相同，由此推测，甲基很可能是药物代谢性别差异的原因。
对应举措
FDA制定监控数据库，各项研究进展有待推进
去年夏天，美国政府总审计局报告，FDA未能有效监控药物的疗效和安全性在性别差异方面的分析数据。而FDA并未对这一报告的内容提出异议。FDA官员Wood说，在改进性别分析的报告以前，已经采用了一定的机制进行监控，如制定人口统计工作表和标准化的审阅者格式。Wood说，“我们并非危言耸听，虽然严重的问题暂时还没有出现，但已有足够的证据提示药物在使用中存在性别差异，这促使我们对此进行更多的研究。”FDA正在制定一种可以用性别、种族、年龄和其他变量因素对临床试验中的人口统计学进行监控的数据库。, http://www.100md.com
30多年前，研究人员首次注意到男、女体内药物动力学的差异。他们发现，在妇女月经周期的排卵期和黄体期，安替比林通过肝脏代谢的速度比男性快很多。但是，美国爱荷华州的药学教授Mary J. Berg指出，这一发现仅仅是一个科学上的标志，当时研究人员并没有对这一问题进行深入研究。从那以后，只有少数普通药物做过这种性别差异的研究。事实上，仅在1999年由美国国家卫生学院举行过一次关于这个主题的科学会议。然而事实告诉我们，对这一领域的研究不应该仅仅停留在学术方面，因为已有报道指出，由于药物代谢率的不同已导致一些妇女的死亡。
临床用药面临新问题
同一药物在相同剂量下可能对男女患者产生不同的效果
, 百拇医药
休斯顿得克萨斯州大学公共卫生学院的环境生理学教授Michael Smolensky认为，对药物代谢存在男女性别差异的研究之所以还没有进行的原因之一是很难获得资金资助。同时，这一研究很复杂，需要许多不同种类的研究对象。来自FDA妇女健康办公室的主任Susan Wood则认为，这个问题与临床密切相关。从过去的用药史上推测，药物在人群中的个体差异可掩盖其性别差异。然而在过去的几十年内，已有数据显示，药物的累积作用对妇女的健康造成了危害，所以将药物的性别差异作为一个严重的问题来研究已经是时候了。
药物代谢的性别差异一部分可能是由于激素的作用，其它起作用的因素还包括饮食、体重、抽烟、饮酒、其它药物、日照时间、年龄等。总的来说，绝经前的妇女对许多药物的代谢都比男性快，如治疗哮喘的药物茶碱、抗生素类药物红霉素、消炎药物甲基强的松、治疗癫痫的抗惊厥药苯妥英类衍生物等。然而，妇女对抗抑郁药的代谢似乎较慢。有部分学者认为，阻滞钾离子通道的药物对女性的作用比对男性强。
, 百拇医药 事实拉响警报
特非那定引发年轻妇女患上尖端扭转型室性心动过速
一个影响深远的例子就是，当一小部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定时，由于性别对药物反应的差异而引发致命的尖端扭转型室性心动过速，对妇女极有害，有可能导致患者意外死亡。这个事件使人们开始注意到：药物反应存在性别差异。特非那定后来撤出市场。
特非那定之所以会引起心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期被延长。曾广泛研究过药物对QT间期影响的学者Raymond Woosley说，我们应该早就知道特非那定对妇女有害，因为几十年前我们就知道妇女的QT间期比男性要长。这并非由于药物代谢方面的不同，而是由于对药物反应的不同，妇女心脏对药物的敏感度要比男性高出一倍。
有研究者认为是性激素使QT间期发生改变。从儿童至青春发育前期，男女的QT间期都是一样的，男性从青年时期开始，QT间期逐渐变短，原因是青春期到来时，性激素的明显改变影响了调节QT间期的细胞钾离子通道的活性。
, http://www.100md.com
大约有40种正在使用的药物可以延长某些患者的QT间期，其中有少数药物已被取缔。Woosley 说：“无论是已在市场上流通的，还是正在生产过程中的药物都存在这一普遍问题。”
机理初探
男女激素分泌脉冲的波动性不同导致药物代谢的差异
美国宾夕法尼亚大学的生物学教授Bernard Shapiro等在1995年出版的《国际生物化学和细胞生物学杂志》上报告，他们通过研究大鼠肝脏细胞色素酶P450(或CYP)对药物代谢的作用，发现雌雄大鼠表达P450的亚型不同。同时通过对培养的人体肝细胞的研究，发现人体P450有40至50种不同的亚型，而且每一个个体表达用于药物代谢的P450数量也不同。总之，男性和女性表达不同的P450亚型，或表达相同的P450亚型，但数量不同。
P450s的表达是由生长激素决定的，Shapiro的小组发现雌雄大鼠在24小时的周期里以不同的脉冲波形分泌生长激素。可测出在P450s的生理周期内，女性的生长激素分泌脉冲数更多，但男女性在24小时的周期内的分泌脉冲数还是相同的。相比而言，女性的分泌脉冲较小而连续，男性的分泌脉冲较大而间断。
, 百拇医药
细胞生物学研究表明：并非有激素，细胞就能产生应答，只有当激素分泌脉冲发生变动时，细胞才有应答。据Shapiro介绍，已经有证据表明人体内的情况也是这样。由此，一些药物代谢在不同性别上的差异可以归结为由于男女激素分泌脉冲的不同而导致肝药酶在表达上的不同。
加州大学的生物学教授Leslie Benet正在研究肝药酶细胞色素P450.3A和转运因子P-糖蛋白的药物底物，这些蛋白质共同完成药物代谢功能。大约有一半以上的药物，如抗癌药、免疫抑制剂、蛋白水解酶抑制剂和心血管疾病药物均由P450.3A分解，转运因子则负责将药物从那些并没有发生病变的细胞中运走。
目前，药物研究者们认为，转运因子在药物代谢的性别差异方面起了较大作用，它最终控制药物与肝肠药酶的结合。Benet的研究小组推测，转运因子的作用受妇女月经周期雌激素和孕激素的波动影响。正在进行的研究表明，P糖蛋白存在于阴道、子宫内膜组织中，还可能存在于其它组织内，其水平随着妇女月经周期变动，黄体中期高，卵泡期低。Smolensky强调，正是由于这种波动性，使对于生理周期的时间药理学研究以及对于月经周期的药物动力学、药效学的研究显得非常重要，这样有利于更好地了解药物的不同功效和代谢。
, 百拇医药
女性癫痫患者对苯妥英的反应对于说明药物在人体内的代谢存在性别差异是一个很好的例子。苯妥英类抗惊厥药用于治疗癫痫发作，但是由于它在妇女月经前清除很快，癫痫常在此阶段发生。因此，部分妇女需改用卡马西平。
药物存在性别差异的原因也可能就在药物本身。纽约州立大学的药学教授William J. Jusko在1993年发现，妇女代谢皮质类固醇甲基强的松较男性快，并且通过测量血液的氢化可的松浓度和淋巴细胞计数，发现妇女对类固醇效应比男性敏感。而在去年，Jusko的研究小组又发现男女对氢化泼尼松代谢不存在明显的差异。这两种药物除了附加结构甲基外，其余都相同，由此推测，甲基很可能是药物代谢性别差异的原因。
对应举措
FDA制定监控数据库，各项研究进展有待推进
去年夏天，美国政府总审计局报告，FDA未能有效监控药物的疗效和安全性在性别差异方面的分析数据。而FDA并未对这一报告的内容提出异议。FDA官员Wood说，在改进性别分析的报告以前，已经采用了一定的机制进行监控，如制定人口统计工作表和标准化的审阅者格式。Wood说，“我们并非危言耸听，虽然严重的问题暂时还没有出现，但已有足够的证据提示药物在使用中存在性别差异，这促使我们对此进行更多的研究。”FDA正在制定一种可以用性别、种族、年龄和其他变量因素对临床试验中的人口统计学进行监控的数据库。, http://www.100md.com