抗耐药菌抗生素成为开发热点
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2002年5月9日
二十世纪初抗生素的发现堪称为医药技术发展史上重大里程碑之一。其意义远远超过其它药物(如阿司匹林等)的发明。1929年，英国细菌学家弗莱明在其实验室中发现：点青霉(一种霉菌)分泌的一种未知物质(即“青霉素”)具有强力抑菌作用。至四十年代末，美国科学家攻克了青霉素大规模生产的技术难题(发酵罐深层通气培养法)从而奠定了抗生素工业的基础。在此后几十年里，抗生素已发展成为几大系列上百个品种的重要临床药物。许多原来难以治疗的感染性疾病(如麻风、伤寒、霍乱、结核等等)，近几年来细菌耐药现象已成为各国医疗界所面临的一严重问题。据国外医学杂志最新报道，在医院化验室分离出的金黄色葡萄球菌中有60%为“耐甲氧青霉素”耐药菌株。这就是长期使用抗生素所造成的恶果。目安唤龈髦窒妇韵钟锌股?抗菌药物)如青霉素、头孢菌素、四环素、大环内酯类、氨基糖甙类和喹诺酮类等，产生了耐药性，而且就连药物学家称为是对付耐药菌的“最后一道防线”的万左霉素在上市后短短几年亦已在医院里分离到“万古霉素低敏感性金葡菌”。这一发现使药物学家感到震惊。由于细菌耐药现象的蔓延，现在发病者众多的流感杆菌引发的肺炎与支气管炎等常见病已无良药可治。如何对付越来越普遍的耐药细菌已成为国际医学界所面临的一棘手难题。
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长期以来，科学家一直在研究：细菌是如何产生耐药性的。据现有研究资料，细菌在对付抗生素或抗菌药物的过程中通常凭借以下几种手段，其中包括：
1.改变自身的染色体(耐药性遗传因子)使抗菌药难以进入其细菌中。
2.分泌出某种酶(如“β内酰胺酶”，可使青霉素、头孢菌素开环)从而使抗菌药物失去活性。
3.细菌体内产生某种“耐药排泄泵”(实际上它是一种特殊蛋白质，可将四环素之类药物原封不动地从细菌细胞膜内排出去)。
4.细菌外膜通透性降低，使抗生素分子难以进入其膜内从而保护了细菌的生存。
国外医学研究人员将目前临床常见的耐药菌株产生原因及其感染途径归纳如下：
1.耐“甲氧青霉素”的金黄色葡萄球菌
, 百拇医药
产生原因：长期使用青霉素；病人年龄较大；长期住院；与耐药菌株获得者接触等等。
2.耐“万古霉素”肠球菌
九十年代中国外发现：耐氨苄西林的粪肠球菌已开始对万古霉素产生耐药性。
3.耐青霉素肺炎球菌
长期使用青霉素或头孢菌素类β内酰胺系列抗生素是造成耐青霉素肺炎球菌出现的根本原因，单纯加大青霉素剂量会进一步造成细菌的抗生素抵抗性。此外，由于价格低廉的喹诺酮类抗菌剂的普及使用，肺炎球菌亦已对各种喹诺酮类抗菌剂产生耐药性。
4.耐氨苄青霉素流感杆菌
细菌引起的流感在世界各地发病率较高，由于病人频繁使用氨苄西林造成耐青霉素的流感杆菌数量激增。
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5.特异性扩张型β内酰胺酶产生菌
大肠菌，肺炎杆菌，肠球菌等均为“β内酰胺酶产生菌”，其出现与滥用头孢与青霉素有关。
6.多剂耐药性结核菌
耐药性结核杆菌的出现始于廿世纪六十年代。继“耐异烟肼”结核菌之后，目前结核杆菌已对包括利福霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等常用痨药产生了耐药性。
现将各国医学界对付耐药菌株的治疗药使用情况归纳如下。
对付耐药细菌除上述现有抗菌药之外，过去10年来科学家正在加紧开发针对耐药细菌的特定目标的全新型抗生素。对付耐药菌的新型抗生素的作用目标包括：
1.细菌核酸合成(代表药物为DNA A阻滞剂)
, 百拇医药
2.细菌蛋白合成(代表药物为Diholmi酶阻滞剂、氨基芳基RNA合成酶阻滞剂等)
3.细菌细胞壁合成(Mur酶抑止剂)
4.阻滞细菌细胞分裂(Fts Z阻滞剂)
5.阻滞细菌内信号传递(双组分信号传递阻滞剂)
6.阻滞细菌蛋白质分泌(SecA 阻滞剂)
7.抑止细菌内的药物排泄泵(MexAB-OprM阻滞剂)
此外，科学家还在探索如何利用现有抗生素加上新型“抗生素增效剂”来提高对付耐药细菌的能力。受磺胺增效剂TMP的启发。美国已开发出“P450糖蛋白抑止剂”，将其加入到现有红霉素制剂中可大大提高其对付耐药菌株的有效性，并可扩大红霉素的临床用途。再如结核杆菌已对包括利福霉素SV在内的大多数抗生素产生耐药性。日本学者发现：如将利福霉素与壳聚糖(脱乙酰几丁质)以1：1比例加工成复合剂可提高利福霉素抗菌能力5倍。
, 百拇医药
可以相信，随着人们对细菌耐药机理的了解愈加深入，今后10年中人类与细菌之间的“战争”人类将继续占上风。但也有一些明智的科学家大胆设想：今后能否摸索出一条人与细菌和平共处的第三条道路。换言之，今后能否考虑开发出抑菌药而非抗菌剂，让细菌与人类各行其道，和平相处。
附表1 现有抗菌药物及其耐药细菌调查结果 抗菌药
耐药细菌
β内酰胺系列
青霉素类
头孢菌素类
单环内酰胺
碳青霉烯类
金葡萄、肺炎球菌、表面葡萄球菌、流感杆菌、淋病双球菌、脑膜炎菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肠球菌等
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氟喹诺酮系列
环丙沙星
氧氟沙星
诺氟沙星
洛美沙星
金葡萄、表面葡萄球菌、肠细菌群、绿脓杆菌等
氨基糖甙系列
阿米卡星
庆大霉素
妥布霉素
葡萄球菌、肠球菌、连锁球菌、肠内细菌群、绿脓杆菌等
大环内酯系列
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林可霉素
氯林可霉素
连锁球菌、肺炎球菌、肠球菌、葡萄球菌等
附表2 耐药菌株及其治疗药物 肺炎球菌
碳青霉烯，新喹诺酮，第三代头孢菌素，或加大青霉素用量
金黄色葡萄球菌
万古霉素、新喹诺酮、利福霉素、linegolide
万古霉素
糖肽类抗生素低敏感性细菌、阿维卡星(alvekacin)、新喹诺酮、利福霉素、lineglicle、quinupristin/dalfopristin
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肠球菌
Linegolide、quinupristin/dalfolpristin、替卡拉宁(tecoplanin)、新喹诺酮类
流感杆菌
第三代头孢菌素、新喹诺酮
肠道细菌
含β内酰胺酶抑止剂的抗生素
肺炎杆菌
第4代头孢菌素、新喹诺酮
绿脓杆菌
单环内酰胺、新喹诺酮
结核杆菌
吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇, http://www.100md.com
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长期以来，科学家一直在研究：细菌是如何产生耐药性的。据现有研究资料，细菌在对付抗生素或抗菌药物的过程中通常凭借以下几种手段，其中包括：
1.改变自身的染色体(耐药性遗传因子)使抗菌药难以进入其细菌中。
2.分泌出某种酶(如“β内酰胺酶”，可使青霉素、头孢菌素开环)从而使抗菌药物失去活性。
3.细菌体内产生某种“耐药排泄泵”(实际上它是一种特殊蛋白质，可将四环素之类药物原封不动地从细菌细胞膜内排出去)。
4.细菌外膜通透性降低，使抗生素分子难以进入其膜内从而保护了细菌的生存。
国外医学研究人员将目前临床常见的耐药菌株产生原因及其感染途径归纳如下：
1.耐“甲氧青霉素”的金黄色葡萄球菌
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产生原因：长期使用青霉素；病人年龄较大；长期住院；与耐药菌株获得者接触等等。
2.耐“万古霉素”肠球菌
九十年代中国外发现：耐氨苄西林的粪肠球菌已开始对万古霉素产生耐药性。
3.耐青霉素肺炎球菌
长期使用青霉素或头孢菌素类β内酰胺系列抗生素是造成耐青霉素肺炎球菌出现的根本原因，单纯加大青霉素剂量会进一步造成细菌的抗生素抵抗性。此外，由于价格低廉的喹诺酮类抗菌剂的普及使用，肺炎球菌亦已对各种喹诺酮类抗菌剂产生耐药性。
4.耐氨苄青霉素流感杆菌
细菌引起的流感在世界各地发病率较高，由于病人频繁使用氨苄西林造成耐青霉素的流感杆菌数量激增。
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5.特异性扩张型β内酰胺酶产生菌
大肠菌，肺炎杆菌，肠球菌等均为“β内酰胺酶产生菌”，其出现与滥用头孢与青霉素有关。
6.多剂耐药性结核菌
耐药性结核杆菌的出现始于廿世纪六十年代。继“耐异烟肼”结核菌之后，目前结核杆菌已对包括利福霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等常用痨药产生了耐药性。
现将各国医学界对付耐药菌株的治疗药使用情况归纳如下。
对付耐药细菌除上述现有抗菌药之外，过去10年来科学家正在加紧开发针对耐药细菌的特定目标的全新型抗生素。对付耐药菌的新型抗生素的作用目标包括：
1.细菌核酸合成(代表药物为DNA A阻滞剂)
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2.细菌蛋白合成(代表药物为Diholmi酶阻滞剂、氨基芳基RNA合成酶阻滞剂等)
3.细菌细胞壁合成(Mur酶抑止剂)
4.阻滞细菌细胞分裂(Fts Z阻滞剂)
5.阻滞细菌内信号传递(双组分信号传递阻滞剂)
6.阻滞细菌蛋白质分泌(SecA 阻滞剂)
7.抑止细菌内的药物排泄泵(MexAB-OprM阻滞剂)
此外，科学家还在探索如何利用现有抗生素加上新型“抗生素增效剂”来提高对付耐药细菌的能力。受磺胺增效剂TMP的启发。美国已开发出“P450糖蛋白抑止剂”，将其加入到现有红霉素制剂中可大大提高其对付耐药菌株的有效性，并可扩大红霉素的临床用途。再如结核杆菌已对包括利福霉素SV在内的大多数抗生素产生耐药性。日本学者发现：如将利福霉素与壳聚糖(脱乙酰几丁质)以1：1比例加工成复合剂可提高利福霉素抗菌能力5倍。
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可以相信，随着人们对细菌耐药机理的了解愈加深入，今后10年中人类与细菌之间的“战争”人类将继续占上风。但也有一些明智的科学家大胆设想：今后能否摸索出一条人与细菌和平共处的第三条道路。换言之，今后能否考虑开发出抑菌药而非抗菌剂，让细菌与人类各行其道，和平相处。
附表1 现有抗菌药物及其耐药细菌调查结果 抗菌药
耐药细菌
β内酰胺系列
青霉素类
头孢菌素类
单环内酰胺
碳青霉烯类
金葡萄、肺炎球菌、表面葡萄球菌、流感杆菌、淋病双球菌、脑膜炎菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、肠球菌等
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氟喹诺酮系列
环丙沙星
氧氟沙星
诺氟沙星
洛美沙星
金葡萄、表面葡萄球菌、肠细菌群、绿脓杆菌等
氨基糖甙系列
阿米卡星
庆大霉素
妥布霉素
葡萄球菌、肠球菌、连锁球菌、肠内细菌群、绿脓杆菌等
大环内酯系列
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林可霉素
氯林可霉素
连锁球菌、肺炎球菌、肠球菌、葡萄球菌等
附表2 耐药菌株及其治疗药物 肺炎球菌
碳青霉烯，新喹诺酮，第三代头孢菌素，或加大青霉素用量
金黄色葡萄球菌
万古霉素、新喹诺酮、利福霉素、linegolide
万古霉素
糖肽类抗生素低敏感性细菌、阿维卡星(alvekacin)、新喹诺酮、利福霉素、lineglicle、quinupristin/dalfopristin
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肠球菌
Linegolide、quinupristin/dalfolpristin、替卡拉宁(tecoplanin)、新喹诺酮类
流感杆菌
第三代头孢菌素、新喹诺酮
肠道细菌
含β内酰胺酶抑止剂的抗生素
肺炎杆菌
第4代头孢菌素、新喹诺酮
绿脓杆菌
单环内酰胺、新喹诺酮
结核杆菌
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