托吡酯单药治疗癫痫的临床观察
托吡酯(Topiramate,商品名：妥泰，Topamax,以下简称TPM)是一种新型抗癫药物。自1995年在国外上市以来，进行了大量的临床研究，证实是较为有效的抗癫新药。
TPM抗癫有多种作用机制，包括：阻断电压依赖的Na+通道，减少样波发放；通过与受体或其亚基结合，增强γ氨基丁酸(GABA)的活性，减低谷氨酸(Glu)的兴奋性。TPM与传统的抗癫药物(AED)合用治疗成人部分性癫及难治性癫是有效的，亦有试验证明TPM单药治疗部分性癫有效。
本试验对TPM单药治疗癫有效剂量的预测，是依据过去我们对TPM加治难治性癫(IE)的经验和对药物交互作用药代动力学的了解。过去我们对IE治疗，是在原抗药(AED)的基础上加用TPM，这时有效剂量的中位值为200mg；如用AED为肝酶诱导剂(如卡马西平等)，虽TPM不影响原用AED的血浓度，但原AED为肝酶诱导剂就可减低TPM的血浓度(约减低40%左右)，再加上该单治大多为非IE，所以我们预计单药有效剂量的中位值为100mg/d。因此，我们采用TPM缓慢增量，达100mg/d作为有效治疗剂量的初步目标。
, 百拇医药
资料和方法
1999年3月至2000年6月在我院门诊就诊，经CT或MRI检查，除外颅内占位病变、血管畸形或其他进行性病变的癫患者31例，其中1例因用药9天体重减轻5kg而停药退出，故共分析30例病人。年龄3.5～84岁，平均(32.58±20.43)岁。入组病人用药前1个月内癫发作频率≥1次，近期未曾用AED或既往曾使用过AED，但停药≥1个月的患者。以下情况不纳入TPM单药治疗组：3个月内有强直、阵挛发作状态者；有进行性或变性疾病者；有恶性病变者；过去6个月内服用乙酰唑胺等碳酐酶抑制剂、维生素C(>2g/日)以及长期服用抗酸剂或钙剂，或可能导致肾结石的药物；有肾结石或妊娠妇女；正在服用“中成药”治疗的患者。
入组病人癫类型包括：简单部分性发作(SPS)、复杂部分性发作(CPS)、继发全面强直阵挛性发作(GTCS)及其他类型，包括强直发作(TS)、肌阵挛发作(MCS)。
用药剂量及加药方法目标平均维持剂量为100mg，儿童酌减，个别患者根据癫控制情况酌情增加用药剂量。基本按共同规定程序加药：第1周每晚服25mg；第2周每日晨服25mg，晚服25mg；以后按每周加25mg方法，平均加至100mg(50mg，每日2次)。加药期为4～8周。
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观察时限分3期，即基础期、加药期、稳定期。基础期指用药前4周，观察记录癫发作情况；加药期4～8周；稳定期12周。观察癫控制情况及用药后的反应。
患者应按规定用药，正确填写观察日记。
疗效观察观察每种类型癫的控制情况；比较基础期及稳定期每种类型发作及发作频率中位数(Median)的变化。稳定期后4周与基础期相比较，癫发作次数减少≥75%为显效，包括完全控制的病例；减少≥50%为有效；<50%为无效；用药后发作次数增加计为恶化。
安全性评估观察、记录不良反应：每个病人自己填写用药观察日记，记录用药后的不适，并由医师加以检查和评定，并采取相应的措施。
用药前进行内科及神经系统检查(包括生命体征：体重、血压、脉搏、呼吸)，记录EEG及ECG，作血常规(血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数)和尿常规检查，行肾功能(尿素氮、肌酐)、肝功能(SGPT、SGOT、碱性磷酸酶)、血糖检查及头部CT或MRI检查。患者分别于加药期及稳定期复诊，除CT、MRI、EEG外，重复以上的检查。资料采用SPSS软件进行数字统计。
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结果
病人资料分析
病人为1999年3月至2000年6月我院门诊患者，符合入组标准的31例病人纳入TPM单药治疗组。1例女性患者(病程26年，为复杂部分性发作)服用TPM9天(处于25mg到50mg加药期)体重减轻5kg，自行停药退出。余30例均进入稳定期，统计稳定期癫发作情况。30例病人病程为2.5个月～54年，平均(9.6±12.6)年。目标剂量为100mg，平均维持剂量为(130±70)mg，最小50mg，最大400mg。基础期癫发作类型：SPS6例，CPS8例，GTCS19例，其他类型包括TS1例，MCS2例。各型癫基础期发作次数的中位数分别如下：SPS10次，CPS8.5次，CTCS2次，TS+MCS10次。
效果
1.30例病人稳定期癫发作次数与基础期比较见表1。其中1例患者基础期癫发作类型为CPS，加用TPM达250mg时，癫程度减轻，由CPS转化为SPS，但发作次数仍较频繁，TPM渐加量到400mg，观察12周，SPS发作次数仍无明显减轻，后停TPM换药，本例计为无效病例。
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表130例病人稳定期与基础期癫发作控制比较(例，%)--------------------------------------------------------------------------------
例数控制显效及有效无效恶化总有效率无效及恶化率--------------------------------------------------------------------------------
3020(66.7)6(20)3(10)1(3.3)86.713.3--------------------------------------------------------------------------------
2.本组病人病程10年以上的10例，其他20例病程均小于10年，比较两组的治疗效果，见表2。显然病程10年者的(50%)，虽然二者无统计学差异，这与病例数较少有关，需继续扩大观察。
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表230例病人病程10年以上和10年以下组治疗效果的比较(例，%)--------------------------------------------------------------------------------
病程(年)例数控制显效及有效无效恶化总有效率无效及
(恶化率%)--------------------------------------------------------------------------------
>10105(50)2(20)2(20)1(10)7030(恶化为10)
<102015(75)4(20)1(5)955--------------------------------------------------------------------------------
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3.分别计算基础期及稳定期癫发作情况，各种发作类型SPS、CPS、GTCS及其他(TS+MCS)的显效率分别为83.3%、62.5%、73.7%、100%，总有效率分别为90%、75%、89.4%、100%，CPS及GTCS无效及恶化的比率分别为25%、15.8%(比率相对稍高)。
4.每种发作类型基础期与稳定期癫发作次数的中位数变化，见表3。
表3基础期与稳定期癫发作次数中位数的变化(次)--------------------------------------------------------------------------------
发作类型基础期稳定期控制比率(%)--------------------------------------------------------------------------------
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SPS100100
CPS8.5276.5
GTCS20100
TS+MCS100100--------------------------------------------------------------------------------
由于例数较少，且稳定期GTCS及SPS发作控制的病例较多，稳定期的中位数均为0。
5.安全性评估
(1)本组中18例出现不良反应，占60%。共有28种不良反应，89.3%为轻度无需处理，中等程度有3例，占10.7%。21种出现在加药期，7种在稳定期。症状持续时间多为1～4周，较短暂，仅4例症状持续时间较长。
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常见的不良反应类型见表4。
表4本组服TPM后主要不良反应类型统计--------------------------------------------------------------------------------
主要类型例数(%)--------------------------------------------------------------------------------
记忆力障碍
性格、行为异常
困倦、嗜睡
头痛
食欲差
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疲乏
感觉异常
手抖5(17.9)
4(14.3)
5(17.9)
2(7.1)
3(10.7)
2(7.1)
5(17.9)
2(7.1)--------------------------------------------------------------------------------
, http://www.100md.com (2)本组除3例儿童外，成人病例27例中体重减轻12例，减轻1～8kg，平均(2.54±2.41)kg；体重增加4例，平均增加2kg；另11例体重无明显变化(40.7%)
(3)本组30例中1例用药前肝功能明显异常，经进一步检查证实为乙肝活动期。给予TPM治疗(维持剂量200mg)，同时治疗乙肝，稳定期后复查肝功能较前好转。有2例用药后出现一时性转氨酶轻度增高，可能无临床意义(TPM维持剂量100mg)。有1例用药前后均有碱性磷酸酶升高，但无临床症状，未给予特殊处理。
讨论
既往多中心试验、安慰剂对照研究证明，TPM加用治疗难治性部分性癫发作或TPM单药治疗部分性发作均有效；本试验证明，TPM单药治疗部分性发作、继发强直-阵挛性发作、强直发作及肌阵挛发作均有效。
文献报道，TPM1000mg单药治疗部分性发作有效率为84%，而对照组TPM100mg的有效率仅为21%。本试验采用TPM目标剂量100mg，平均剂量130mg，30例病人癫控制有效率为86.6%，对各型癫控制的有效率亦大于75%，证明TPM单药、小剂量治疗癫效果明显。试验显示，病程长于10年的患者其癫发作控制的有效率为70%，而病程小于10年的患者其有效率为95%，提示癫应早期治疗，且此时单药治疗有效。
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本试验TPM的用药剂量较小(平均130mg)，但癫控制的有效率较高，分析原因可能与以下因素有关：(1)TPM的多重作用机制；(2)本试验总例数偏少而轻型及病程短的病人相对偏多；(3)可能与人种差异有关，与欧美人群相比，我国人口用药剂量相对小些，但目前尚未确定最有效的维持剂量。本试验中维持剂量范围在50～400mg，平均130mg/日，说明个体差异较大，用药应实行个体化。
本试验中难治性癫有2例，TPM与卡马西平合用时仍有癫发作，计为基础期，停用卡马西平后，采用TPM单药治疗。1例病人癫类型由CPS转为SPS，发作程度减轻，但发作次数并不减少，观察20周后换药。1例病人观察17周后出现癫持续状态，自行停用TPM，本例计为恶化；对该例病人进行了长期的追踪，使用拉莫三嗪(75mg/日)及丙戊酸钠(0.8g/日)治疗，发作仍频繁(3～4天一次)，2个月后更频，曾一天有3次GTCS发作，后又改为TPM(150mg/日)加卡马西平0.6/日治疗，9个月后又犯1次(2001.05.11)，TPM加到250mg/日，至今1年未犯。因此，难治性癫改为单药治疗应慎重。另外TPM和卡马西平作用于Na+通道机制不同，二者药效学上是否有协同作用，尚需进一步研究。
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TPM不良反应较轻，中枢神经系统的症状较常见，如厌食、头晕及头痛等，本试验中不良反应以嗜睡、行为异常、记忆障碍、感觉异常较多见，多为轻度及中等程度，与文献报道近似，且加药期多见(21/28例次)，大多数持续时间较短。
记忆障碍虽出现率不高(17.9%)，且绝大多数为一过性。而个别病人虽程度轻，但持续时间稍长，这也是病人和家属较关心的问题，值得我们进一步研究，以提出更有效的防治措施。
本试验中成人病例体重减轻者占44.4%，减轻的范围与文献报道5%～7%接近。
TMP单药治疗癫效果明显，可作为一线抗癫药物，且不良反应较轻，较为安全，临床应用前景广阔。维持剂量应个体化，对中度不良反应者尚需进一步观察，并寻找改善的方法。, http://www.100md.com
TPM抗癫有多种作用机制，包括：阻断电压依赖的Na+通道，减少样波发放；通过与受体或其亚基结合，增强γ氨基丁酸(GABA)的活性，减低谷氨酸(Glu)的兴奋性。TPM与传统的抗癫药物(AED)合用治疗成人部分性癫及难治性癫是有效的，亦有试验证明TPM单药治疗部分性癫有效。
本试验对TPM单药治疗癫有效剂量的预测，是依据过去我们对TPM加治难治性癫(IE)的经验和对药物交互作用药代动力学的了解。过去我们对IE治疗，是在原抗药(AED)的基础上加用TPM，这时有效剂量的中位值为200mg；如用AED为肝酶诱导剂(如卡马西平等)，虽TPM不影响原用AED的血浓度，但原AED为肝酶诱导剂就可减低TPM的血浓度(约减低40%左右)，再加上该单治大多为非IE，所以我们预计单药有效剂量的中位值为100mg/d。因此，我们采用TPM缓慢增量，达100mg/d作为有效治疗剂量的初步目标。
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资料和方法
1999年3月至2000年6月在我院门诊就诊，经CT或MRI检查，除外颅内占位病变、血管畸形或其他进行性病变的癫患者31例，其中1例因用药9天体重减轻5kg而停药退出，故共分析30例病人。年龄3.5～84岁，平均(32.58±20.43)岁。入组病人用药前1个月内癫发作频率≥1次，近期未曾用AED或既往曾使用过AED，但停药≥1个月的患者。以下情况不纳入TPM单药治疗组：3个月内有强直、阵挛发作状态者；有进行性或变性疾病者；有恶性病变者；过去6个月内服用乙酰唑胺等碳酐酶抑制剂、维生素C(>2g/日)以及长期服用抗酸剂或钙剂，或可能导致肾结石的药物；有肾结石或妊娠妇女；正在服用“中成药”治疗的患者。
入组病人癫类型包括：简单部分性发作(SPS)、复杂部分性发作(CPS)、继发全面强直阵挛性发作(GTCS)及其他类型，包括强直发作(TS)、肌阵挛发作(MCS)。
用药剂量及加药方法目标平均维持剂量为100mg，儿童酌减，个别患者根据癫控制情况酌情增加用药剂量。基本按共同规定程序加药：第1周每晚服25mg；第2周每日晨服25mg，晚服25mg；以后按每周加25mg方法，平均加至100mg(50mg，每日2次)。加药期为4～8周。
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观察时限分3期，即基础期、加药期、稳定期。基础期指用药前4周，观察记录癫发作情况；加药期4～8周；稳定期12周。观察癫控制情况及用药后的反应。
患者应按规定用药，正确填写观察日记。
疗效观察观察每种类型癫的控制情况；比较基础期及稳定期每种类型发作及发作频率中位数(Median)的变化。稳定期后4周与基础期相比较，癫发作次数减少≥75%为显效，包括完全控制的病例；减少≥50%为有效；<50%为无效；用药后发作次数增加计为恶化。
安全性评估观察、记录不良反应：每个病人自己填写用药观察日记，记录用药后的不适，并由医师加以检查和评定，并采取相应的措施。
用药前进行内科及神经系统检查(包括生命体征：体重、血压、脉搏、呼吸)，记录EEG及ECG，作血常规(血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数)和尿常规检查，行肾功能(尿素氮、肌酐)、肝功能(SGPT、SGOT、碱性磷酸酶)、血糖检查及头部CT或MRI检查。患者分别于加药期及稳定期复诊，除CT、MRI、EEG外，重复以上的检查。资料采用SPSS软件进行数字统计。
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结果
病人资料分析
病人为1999年3月至2000年6月我院门诊患者，符合入组标准的31例病人纳入TPM单药治疗组。1例女性患者(病程26年，为复杂部分性发作)服用TPM9天(处于25mg到50mg加药期)体重减轻5kg，自行停药退出。余30例均进入稳定期，统计稳定期癫发作情况。30例病人病程为2.5个月～54年，平均(9.6±12.6)年。目标剂量为100mg，平均维持剂量为(130±70)mg，最小50mg，最大400mg。基础期癫发作类型：SPS6例，CPS8例，GTCS19例，其他类型包括TS1例，MCS2例。各型癫基础期发作次数的中位数分别如下：SPS10次，CPS8.5次，CTCS2次，TS+MCS10次。
效果
1.30例病人稳定期癫发作次数与基础期比较见表1。其中1例患者基础期癫发作类型为CPS，加用TPM达250mg时，癫程度减轻，由CPS转化为SPS，但发作次数仍较频繁，TPM渐加量到400mg，观察12周，SPS发作次数仍无明显减轻，后停TPM换药，本例计为无效病例。
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表130例病人稳定期与基础期癫发作控制比较(例，%)--------------------------------------------------------------------------------
例数控制显效及有效无效恶化总有效率无效及恶化率--------------------------------------------------------------------------------
3020(66.7)6(20)3(10)1(3.3)86.713.3--------------------------------------------------------------------------------
2.本组病人病程10年以上的10例，其他20例病程均小于10年，比较两组的治疗效果，见表2。显然病程10年者的(50%)，虽然二者无统计学差异，这与病例数较少有关，需继续扩大观察。
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表230例病人病程10年以上和10年以下组治疗效果的比较(例，%)--------------------------------------------------------------------------------
病程(年)例数控制显效及有效无效恶化总有效率无效及
(恶化率%)--------------------------------------------------------------------------------
>10105(50)2(20)2(20)1(10)7030(恶化为10)
<102015(75)4(20)1(5)955--------------------------------------------------------------------------------
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3.分别计算基础期及稳定期癫发作情况，各种发作类型SPS、CPS、GTCS及其他(TS+MCS)的显效率分别为83.3%、62.5%、73.7%、100%，总有效率分别为90%、75%、89.4%、100%，CPS及GTCS无效及恶化的比率分别为25%、15.8%(比率相对稍高)。
4.每种发作类型基础期与稳定期癫发作次数的中位数变化，见表3。
表3基础期与稳定期癫发作次数中位数的变化(次)--------------------------------------------------------------------------------
发作类型基础期稳定期控制比率(%)--------------------------------------------------------------------------------
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SPS100100
CPS8.5276.5
GTCS20100
TS+MCS100100--------------------------------------------------------------------------------
由于例数较少，且稳定期GTCS及SPS发作控制的病例较多，稳定期的中位数均为0。
5.安全性评估
(1)本组中18例出现不良反应，占60%。共有28种不良反应，89.3%为轻度无需处理，中等程度有3例，占10.7%。21种出现在加药期，7种在稳定期。症状持续时间多为1～4周，较短暂，仅4例症状持续时间较长。
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常见的不良反应类型见表4。
表4本组服TPM后主要不良反应类型统计--------------------------------------------------------------------------------
主要类型例数(%)--------------------------------------------------------------------------------
记忆力障碍
性格、行为异常
困倦、嗜睡
头痛
食欲差
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疲乏
感觉异常
手抖5(17.9)
4(14.3)
5(17.9)
2(7.1)
3(10.7)
2(7.1)
5(17.9)
2(7.1)--------------------------------------------------------------------------------
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(3)本组30例中1例用药前肝功能明显异常，经进一步检查证实为乙肝活动期。给予TPM治疗(维持剂量200mg)，同时治疗乙肝，稳定期后复查肝功能较前好转。有2例用药后出现一时性转氨酶轻度增高，可能无临床意义(TPM维持剂量100mg)。有1例用药前后均有碱性磷酸酶升高，但无临床症状，未给予特殊处理。
讨论
既往多中心试验、安慰剂对照研究证明，TPM加用治疗难治性部分性癫发作或TPM单药治疗部分性发作均有效；本试验证明，TPM单药治疗部分性发作、继发强直-阵挛性发作、强直发作及肌阵挛发作均有效。
文献报道，TPM1000mg单药治疗部分性发作有效率为84%，而对照组TPM100mg的有效率仅为21%。本试验采用TPM目标剂量100mg，平均剂量130mg，30例病人癫控制有效率为86.6%，对各型癫控制的有效率亦大于75%，证明TPM单药、小剂量治疗癫效果明显。试验显示，病程长于10年的患者其癫发作控制的有效率为70%，而病程小于10年的患者其有效率为95%，提示癫应早期治疗，且此时单药治疗有效。
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本试验TPM的用药剂量较小(平均130mg)，但癫控制的有效率较高，分析原因可能与以下因素有关：(1)TPM的多重作用机制；(2)本试验总例数偏少而轻型及病程短的病人相对偏多；(3)可能与人种差异有关，与欧美人群相比，我国人口用药剂量相对小些，但目前尚未确定最有效的维持剂量。本试验中维持剂量范围在50～400mg，平均130mg/日，说明个体差异较大，用药应实行个体化。
本试验中难治性癫有2例，TPM与卡马西平合用时仍有癫发作，计为基础期，停用卡马西平后，采用TPM单药治疗。1例病人癫类型由CPS转为SPS，发作程度减轻，但发作次数并不减少，观察20周后换药。1例病人观察17周后出现癫持续状态，自行停用TPM，本例计为恶化；对该例病人进行了长期的追踪，使用拉莫三嗪(75mg/日)及丙戊酸钠(0.8g/日)治疗，发作仍频繁(3～4天一次)，2个月后更频，曾一天有3次GTCS发作，后又改为TPM(150mg/日)加卡马西平0.6/日治疗，9个月后又犯1次(2001.05.11)，TPM加到250mg/日，至今1年未犯。因此，难治性癫改为单药治疗应慎重。另外TPM和卡马西平作用于Na+通道机制不同，二者药效学上是否有协同作用，尚需进一步研究。
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TPM不良反应较轻，中枢神经系统的症状较常见，如厌食、头晕及头痛等，本试验中不良反应以嗜睡、行为异常、记忆障碍、感觉异常较多见，多为轻度及中等程度，与文献报道近似，且加药期多见(21/28例次)，大多数持续时间较短。
记忆障碍虽出现率不高(17.9%)，且绝大多数为一过性。而个别病人虽程度轻，但持续时间稍长，这也是病人和家属较关心的问题，值得我们进一步研究，以提出更有效的防治措施。
本试验中成人病例体重减轻者占44.4%，减轻的范围与文献报道5%～7%接近。
TMP单药治疗癫效果明显，可作为一线抗癫药物，且不良反应较轻，较为安全，临床应用前景广阔。维持剂量应个体化，对中度不良反应者尚需进一步观察，并寻找改善的方法。, http://www.100md.com