影响环孢菌素A血药浓度的因素和干预对策
陈莲珍，王育琴(首都医科大学宣武医院药剂科，北京100053)
摘要：目的 介绍环孢菌素A血药浓度的影响因素和干预对策，为临床合理安全用药提供依据。方法 以国内外资料为基础，进行分析，整理，归纳。结果与结论 影响环孢菌素A血药浓度的因素很多，鉴于其毒副作用大，治疗窗较窄，个体差异较大，临床应用环孢菌素A时应常规监测其血药浓度。
关键词：环孢菌素A；血药浓度；影响因素
环孢菌素A(cycloslporine, CsA)，是目前肾脏、肝脏等器官移植术后抗排斥反应的非常有效的免疫抑制剂，临床应用十分广泛，然而其不良反应大，治疗窗较窄，个体差异较大。监测其血药浓度，保证用药安全已日益引起临床重视。CsA的血药浓度与免疫抑制作用的强度有关，也与肝、肾损害程度有关。另外，该药物生物利用度较低，肾移植患者平均为27%(5%～68%)[1]，个体对CsA药效的敏感性与耐受性有很大的差异，并且受到生理、病理、食物及合并用药等诸多因素影响。本文仅就常见影响CsA血药浓度的因素进行综述，以供对Csa血药浓度监测结果解释和临床用药参考。
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1 药物对CsA血药浓度的影响
由于CsA主要在肝脏进行代谢，因此，对肝细胞微粒体酶有影响的药物都可能影响其血药浓度。
1. 1 肝药酶抑制剂
抗真菌药如酮康唑、H2受体拮抗药如西咪替丁、钙离子拮抗药如地尔硫卓，该类药物能抑制细胞色素P-450氧化酶的同工酶。而CsA在肝内的代谢，使其血药浓度升高。邹素兰等[2]研究结果表明，合用地尔硫卓后CsA全血谷浓度显著提高，用药前(138.36±37.11)μg·mL-1，合并用药后(335.08±108.45) μg·ml-1，有显著性差异(P<0.01)。李明春等[3]对肾移植患者也观察到CsA单独应用时的血浓度为(164.2±20.9)μg·ml-1，合并西咪替丁后血浓度升为(294.5±27.4) μg·ml-1，((P<0.05)；CsA单独应用时的血浓度为(172.3±12.4) μg·ml-1，合并酮康唑后血浓度升为(298.3±22.5) μg·ml-1，(P<0.05)。大环内酯类抗生素，如红霉素等[1]，该类药物也主要通过肝微体细胞色素P-450酶代谢，由于代谢的竞争作用，使CsA与这些药物合用时应减少用药剂量。
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1.2 肝药酶诱导剂
抗结核药如利福平；抗惊厥、抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥，该类药物为P-450酶系的微粒体酶诱导剂，可加快CsA在肝内的代谢，从而使其血药浓度迅速下降。李明春等[3]对肾移植患者还观察到CsA单独应用时的血浓度为(227.9±11.8)μg·ml-1，CsA增加0.5倍剂量后，合并利福平+异烟肼，其血浓度降为(107.9±12.4)μg·ml-1(P<0.05)。此也说明了CsA的浓度受肝药酶诱导剂的影响。因此，也建议CsA与这些药物合用时应增加用药剂量。
2 肝功能、胆汁排出对CsA血药浓度的影响
CsA主要在肝脏代谢转化为15种代谢物，其剂量的90%经胆汗排泄，尿排出量<6%[5]。因此，肝脏功能的好坏与CsA代谢与排泄以及其代谢产物在体内的蓄积有很大的关系[6]。肝功能异常可导致CsA的代谢及排泄减慢，造成CsA在体内蓄积，从而使CsA的血药浓度显著升高。另外，CsA对肝脏有一定的损害作用，表现为胆红素、 ALT(谷丙转氨酶)增高[5]。国内报道肾移植患者术后与CsA有关的肝功能损害发生率为36.5%，随之肝功能下降又会影响CsA的代谢与排泄，使CsA浓度升高，肝功能损害更加严重，从而易形成恶性循环，此时应减少CsA用量，加用护肝药物[7]。
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3 凝血对CsA血药浓度的影响
CsA广泛分布于所有的血液组分，全血是监测CsA浓度最理想的样本，因此当全血样本中出现凝血块时可导致CsA血药浓度的明显降低。据孙成春等[5]临床分析，前后两次差异值为105～265.5ng·ml-1，平均为(155.8±64.68)ng·ml-1，(n=5)，因此测定CsA全血浓度时，一定要用含抗凝剂的试管。
4 血中红细胞对CsA血药浓度的影响
孙成春等[7]临床发现CsA血药浓度与其血中红细胞(RBC)数、血红蛋白(HGB)含量均有显著正相关，分析可能因患者长期慢性肾衰，体内促红细胞生长素水平较低、影响骨髓造血功能。肾移植成功后，体内促红细胞生长素水平在短时间内不能达到正常水平，故患者RBC数及HGB含量较低，而CsA吸收后，有60%～70%被血红细胞摄取，其中RBC内占41%～58%[9]，因此血RBC数会影响CsA浓度。
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5 肾移植术后时间对CsA血药浓度的影响
肾移植术后随着时间不断推移，CsA血药物浓度值在3周后显著地增高，提示术后时间对CsA的药物浓度有一定程度的影响[10]。孙成春等[11]对23例患者进行观察，在术后23d左右CsA浓度为(200.86±80.86)μg·ml-1，而在术后45d时在CsA剂量基本不变的情况下，CsA浓度升为(471.08±165.34) μg·ml-1，两者比较有显著性差异。
6 不正确服药方法对CsA血药浓度的影响
不正确服药方法对CsA吸收,从而会引起血中CsA浓度偏低且不规则波动，提示患者在接受CsA治疗时,应遵医嘱或严格按说明服用[12]。若将药物直接滴入口腔，则其血药浓度明显降低[1]。因此，其正确的服药方法为[3]：应按时服药，应整粒吞服，在服药时尽可能与牛奶或果汁饮料同服，若溶液剂，用牛奶或果汁将其稀释后立即服用。如果忘记服药，应补服[除非此时离下一次服药时间已非常接近(<4h)]。
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7 生理、食物对CsA血药浓度的影响
7.1 性别与年龄
监测中发现在使用相同剂量的CsA情况下，CsA在男性、年轻患者血中浓度低于女性、老年患者[13～14]。有人提出CsA受肝P-450酶活力的影响，在男性、年轻患者中P-450酶活性强，药物被代谢多，故血中CsA浓度低于女性、老年患者[15]。
7.2 食物与饮料
CsA是亲脂分子，口服吸收慢 且不完全。当与某些食物同服时，尤其是脂溶性食物(如牛奶)、果汁或其他饮料同服，会使峰浓度、谷浓度、AUC都增高，从而提高其生物利用度[16]，如使新山地明达峰时间提早1h。平均峰浓度提高59%，AUC也提高。但是，果汁中葡萄袖汁除外[17]，如前所同服时，CsA血浓度升高3倍[18]。因此CsA不能与葡萄袖汁合用或合用时减量并监测其血药浓度。
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8 监测方法对CsA血药浓度值的影响
虽然监测方法不能影响体内的血药浓度，但不同方法测得的血药浓度值不同。目前，尚没有统一标准，现介绍一些常见的参考标准：多克隆抗体荧光偏振免疫法[1]：术后一个月400～1200 ng·ml-1，2-3个月400～1000 ng·ml-1，3个月以上300～800 ng·ml-1；单克隆抗体荧光偏振免疫法[19]：术后一个月250～500 ng·ml-1，2～3个月200～400 ng·ml-1，3～6个月150～300 ng·ml-1，，6个月以上100～250 ng·ml-1，；高效液相法(HPLC)[20]：术后早期150～300 ng·ml-1，数月后维持在100 ng·ml-1左右。另外 ，应用单克隆抗体荧光偏振免疫法测定时，振摇后取样本测定时间也会影响所测得结果，笔者的经验为取全血测定时，振摇后应立即取样而不能略有停放，否则，测得血浓度值比真实值低。
综上所述，影响CsA血药浓度有诸多因素，除用药剂量大小及个体差异外，还与合并用药、肝功能、样本凝血和不正确服药及监测方法等诸多因素相关。在进行CsA药物浓度监测时，应全面考虑各种影响血药浓度的因素并结合患者的实际情况具体分析，作出正确的判断，确保正确的指导临床合理用药，提高治疗水平。
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参考文献
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[6] 王峰，李颖，张华峰，等。肝功能对CsA血药浓度影响的监测[J]。中国医院药学
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[12] 任家佩，张相林，郭维芳，等。环孢素A在肾移植患者的药物动力学研究与临床
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[16] Cupta SK, Manfro RC, Tomlanovich SG, et al Effect of food on the
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pharmacokinetics of cyclosporine in health subjects follwing oral and
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[17] 陈莲珍。警惕药物与葡萄柚汁的相互作用[J]。药物不良杂志，2000，2(2)
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[18] Edwards DJ, Fitzsimmons ME, schuetz EG, et al. 6，7-
Dihydroxybergamothin in grapefruit juice and Seville orange juice:
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effects on cyclosporine disposition enterocyte cyp3Ar, and P-
glycoprotein[J]. Clin Pharmacol Ther,1999,65(3):237.
[19] 孙成春，郝俊文，朱丽青，等。肾移植后监测环孢素A全血浓度临床意义[J]。
中国临床药学杂志，1998，7(5)：240。
[20] 徐小薇。环孢霉素A的药物浓度监测方法[J]。中国药学杂志，1994，29(4)
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摘要：目的 介绍环孢菌素A血药浓度的影响因素和干预对策，为临床合理安全用药提供依据。方法 以国内外资料为基础，进行分析，整理，归纳。结果与结论 影响环孢菌素A血药浓度的因素很多，鉴于其毒副作用大，治疗窗较窄，个体差异较大，临床应用环孢菌素A时应常规监测其血药浓度。
关键词：环孢菌素A；血药浓度；影响因素
环孢菌素A(cycloslporine, CsA)，是目前肾脏、肝脏等器官移植术后抗排斥反应的非常有效的免疫抑制剂，临床应用十分广泛，然而其不良反应大，治疗窗较窄，个体差异较大。监测其血药浓度，保证用药安全已日益引起临床重视。CsA的血药浓度与免疫抑制作用的强度有关，也与肝、肾损害程度有关。另外，该药物生物利用度较低，肾移植患者平均为27%(5%～68%)[1]，个体对CsA药效的敏感性与耐受性有很大的差异，并且受到生理、病理、食物及合并用药等诸多因素影响。本文仅就常见影响CsA血药浓度的因素进行综述，以供对Csa血药浓度监测结果解释和临床用药参考。
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1 药物对CsA血药浓度的影响
由于CsA主要在肝脏进行代谢，因此，对肝细胞微粒体酶有影响的药物都可能影响其血药浓度。
1. 1 肝药酶抑制剂
抗真菌药如酮康唑、H2受体拮抗药如西咪替丁、钙离子拮抗药如地尔硫卓，该类药物能抑制细胞色素P-450氧化酶的同工酶。而CsA在肝内的代谢，使其血药浓度升高。邹素兰等[2]研究结果表明，合用地尔硫卓后CsA全血谷浓度显著提高，用药前(138.36±37.11)μg·mL-1，合并用药后(335.08±108.45) μg·ml-1，有显著性差异(P<0.01)。李明春等[3]对肾移植患者也观察到CsA单独应用时的血浓度为(164.2±20.9)μg·ml-1，合并西咪替丁后血浓度升为(294.5±27.4) μg·ml-1，((P<0.05)；CsA单独应用时的血浓度为(172.3±12.4) μg·ml-1，合并酮康唑后血浓度升为(298.3±22.5) μg·ml-1，(P<0.05)。大环内酯类抗生素，如红霉素等[1]，该类药物也主要通过肝微体细胞色素P-450酶代谢，由于代谢的竞争作用，使CsA与这些药物合用时应减少用药剂量。
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1.2 肝药酶诱导剂
抗结核药如利福平；抗惊厥、抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥，该类药物为P-450酶系的微粒体酶诱导剂，可加快CsA在肝内的代谢，从而使其血药浓度迅速下降。李明春等[3]对肾移植患者还观察到CsA单独应用时的血浓度为(227.9±11.8)μg·ml-1，CsA增加0.5倍剂量后，合并利福平+异烟肼，其血浓度降为(107.9±12.4)μg·ml-1(P<0.05)。此也说明了CsA的浓度受肝药酶诱导剂的影响。因此，也建议CsA与这些药物合用时应增加用药剂量。
2 肝功能、胆汁排出对CsA血药浓度的影响
CsA主要在肝脏代谢转化为15种代谢物，其剂量的90%经胆汗排泄，尿排出量<6%[5]。因此，肝脏功能的好坏与CsA代谢与排泄以及其代谢产物在体内的蓄积有很大的关系[6]。肝功能异常可导致CsA的代谢及排泄减慢，造成CsA在体内蓄积，从而使CsA的血药浓度显著升高。另外，CsA对肝脏有一定的损害作用，表现为胆红素、 ALT(谷丙转氨酶)增高[5]。国内报道肾移植患者术后与CsA有关的肝功能损害发生率为36.5%，随之肝功能下降又会影响CsA的代谢与排泄，使CsA浓度升高，肝功能损害更加严重，从而易形成恶性循环，此时应减少CsA用量，加用护肝药物[7]。
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3 凝血对CsA血药浓度的影响
CsA广泛分布于所有的血液组分，全血是监测CsA浓度最理想的样本，因此当全血样本中出现凝血块时可导致CsA血药浓度的明显降低。据孙成春等[5]临床分析，前后两次差异值为105～265.5ng·ml-1，平均为(155.8±64.68)ng·ml-1，(n=5)，因此测定CsA全血浓度时，一定要用含抗凝剂的试管。
4 血中红细胞对CsA血药浓度的影响
孙成春等[7]临床发现CsA血药浓度与其血中红细胞(RBC)数、血红蛋白(HGB)含量均有显著正相关，分析可能因患者长期慢性肾衰，体内促红细胞生长素水平较低、影响骨髓造血功能。肾移植成功后，体内促红细胞生长素水平在短时间内不能达到正常水平，故患者RBC数及HGB含量较低，而CsA吸收后，有60%～70%被血红细胞摄取，其中RBC内占41%～58%[9]，因此血RBC数会影响CsA浓度。
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5 肾移植术后时间对CsA血药浓度的影响
肾移植术后随着时间不断推移，CsA血药物浓度值在3周后显著地增高，提示术后时间对CsA的药物浓度有一定程度的影响[10]。孙成春等[11]对23例患者进行观察，在术后23d左右CsA浓度为(200.86±80.86)μg·ml-1，而在术后45d时在CsA剂量基本不变的情况下，CsA浓度升为(471.08±165.34) μg·ml-1，两者比较有显著性差异。
6 不正确服药方法对CsA血药浓度的影响
不正确服药方法对CsA吸收,从而会引起血中CsA浓度偏低且不规则波动，提示患者在接受CsA治疗时,应遵医嘱或严格按说明服用[12]。若将药物直接滴入口腔，则其血药浓度明显降低[1]。因此，其正确的服药方法为[3]：应按时服药，应整粒吞服，在服药时尽可能与牛奶或果汁饮料同服，若溶液剂，用牛奶或果汁将其稀释后立即服用。如果忘记服药，应补服[除非此时离下一次服药时间已非常接近(<4h)]。
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7 生理、食物对CsA血药浓度的影响
7.1 性别与年龄
监测中发现在使用相同剂量的CsA情况下，CsA在男性、年轻患者血中浓度低于女性、老年患者[13～14]。有人提出CsA受肝P-450酶活力的影响，在男性、年轻患者中P-450酶活性强，药物被代谢多，故血中CsA浓度低于女性、老年患者[15]。
7.2 食物与饮料
CsA是亲脂分子，口服吸收慢 且不完全。当与某些食物同服时，尤其是脂溶性食物(如牛奶)、果汁或其他饮料同服，会使峰浓度、谷浓度、AUC都增高，从而提高其生物利用度[16]，如使新山地明达峰时间提早1h。平均峰浓度提高59%，AUC也提高。但是，果汁中葡萄袖汁除外[17]，如前所同服时，CsA血浓度升高3倍[18]。因此CsA不能与葡萄袖汁合用或合用时减量并监测其血药浓度。
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8 监测方法对CsA血药浓度值的影响
虽然监测方法不能影响体内的血药浓度，但不同方法测得的血药浓度值不同。目前，尚没有统一标准，现介绍一些常见的参考标准：多克隆抗体荧光偏振免疫法[1]：术后一个月400～1200 ng·ml-1，2-3个月400～1000 ng·ml-1，3个月以上300～800 ng·ml-1；单克隆抗体荧光偏振免疫法[19]：术后一个月250～500 ng·ml-1，2～3个月200～400 ng·ml-1，3～6个月150～300 ng·ml-1，，6个月以上100～250 ng·ml-1，；高效液相法(HPLC)[20]：术后早期150～300 ng·ml-1，数月后维持在100 ng·ml-1左右。另外 ，应用单克隆抗体荧光偏振免疫法测定时，振摇后取样本测定时间也会影响所测得结果，笔者的经验为取全血测定时，振摇后应立即取样而不能略有停放，否则，测得血浓度值比真实值低。
综上所述，影响CsA血药浓度有诸多因素，除用药剂量大小及个体差异外，还与合并用药、肝功能、样本凝血和不正确服药及监测方法等诸多因素相关。在进行CsA药物浓度监测时，应全面考虑各种影响血药浓度的因素并结合患者的实际情况具体分析，作出正确的判断，确保正确的指导临床合理用药，提高治疗水平。
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