悉能对呼吸道感染患者的药代动力学
尹玉琴，张冬玲*，邓克萍*，徐贵丽，邹静 成都军区昆明总医院，昆明市650032
中图分类号:R9791+2 文献标志码:B 文章编号:1001-0408(2000)06-0267-03
摘要：目的：研究静脉输注悉能(硫酸依替米星)在呼吸道感染患者体内的药代动力学。方法：采用微生物法测定了10例呼吸道感染患者静脉滴注200mg悉能的血、尿及痰中药物浓度，并进行药代动力学研究。结果与结论：该药在呼吸道感染患者体内最高血药浓度为1474μg/ml，12h仍维持在029μg/ml。经PKBP-N1药代动力学程序拟合符合二室开放动力学模型，其参数为T1/2α=0257h，T1/2β=222h，Vc=3432L，K21=214h-1，K12=048h-1，K10=039h-1。12h肾排泄累积百分比为2137%，Ke=0027h-1，K=0431h-1。痰中药物浓度在滴注结束后2h达到最高值，即209μg/ml。
, 百拇医药
关键词：悉能；微生物法；药代动力学
ABSTRACT：ABSTRACT： OBJECTIVE： To study the pharmacokinetics of infusion Etimicin in the patients with respiratory tract infections.METHODS： Ten patients were infused with 200mg Etimicin and the concentrations of drug in the plasma,urine and sputum were determined by microbiological method.RESULTS ＆ CONCLUSION： The peak concentration of plasma was 17.74μ g/ml.The concentration of 0.29μ g/ml maintained 12 h after administration.Pharmacokinetics parameters conformed to two- compartment model.The pharmacokinetics parameters were,T1/2α =0.257h,T1/2β =2.22h,Vc=34.32L,K21=2.14h- 1,K12=0.48h- 1,K10=0.39h- 1.The cumulative percentage of renal excretion was 21.37% within 12h,Ke=0.027h- 1,K=0.431h- 1.The drug concentration in sputum reached the peak of 2.09μ g/ml 2h after infusion.
, http://www.100md.com
KEY WORDS： Etimicin;microbiological method;pharmacokinetics
悉能(硫酸依替米星)属氨基糖苷类抗生素，其作用机理是抑制敏感菌正常蛋白质的合成，动物耳毒性试验结果可见本品肌注的毒性比其它氨基糖苷类抗生素偏低。为此，笔者对该药在呼吸系统感染患者体内进行了药代动力学研究。
1实验材料
11药品与仪器
药品：悉能注射液(EtimicinSulfateInjection，无锡第一制药厂，100mg/支，批号980901)；M-H培养基(pH74±02，中国药品生物制品检定所，批号981020)；灭菌注射用水(昆明大观制药厂，批号990210)；生理盐水(昆明大观制药厂，批号990125)；枯草芽胞杆菌(云南大学微生物研究所，编号1004)。
, http://www.100md.com
仪器：LDZ5-2自动平衡离心机(北京医用离心机厂)；HHB1-1360电热恒温培养箱(广州医疗设备厂)；SW-CJ-IB标准净化工作台(苏州净化设备厂)；DH-GZX电热恒温干燥箱(厦门电子医疗仪器厂)；PKBP-N1药代动力学程序包(南京军区总医院)。
12菌液及琼脂培养基平板的制备
菌液：枯草杆菌接种于5ml琼脂斜面上，35℃孵育7d后，用灭菌水将菌苔洗下，在60℃水浴上加热30min，灭菌，即得枯草杆菌芽胞悬液(5亿个/ml)，贮4℃冰箱备用。
平板：称取M-H培养基54g，于250ml三角烧瓶中，加蒸馏水150ml，用NaOH调pH至74，116℃20min高压灭菌。取枯草杆菌芽胞悬液04ml加到150ml熔化约60℃培养基中，摇匀(约100万个/ml)，用移液管吸取14ml培养基注入9cm直径的平底圆形培养皿内，冷却后用后角膜环钻打孔挖去孔内琼脂备用。
, http://www.100md.com
2方法与结果
21标准曲线及精密度试验
取悉能注射液用灭菌水配制成8、6、4、2μg/ml的标准溶液，用微量进样器各取12μl分别加入琼脂平板小孔内，置35℃培养箱中孵育18h后取出，用游标卡尺(精密度002mm)测量抑菌圈直径，以logC-Φ进行回归，即得标准曲线回归方程：logC=-1762+0129Φ，r=0999，n=15。结果见表1。
同1d内配置2、4、8μg/ml不同浓度的悉能标准液，按标准曲线操作方法，分别于上午、下午在含菌液的琼脂平板上重复6次实验，测定日内误差，连续3d测定日间误差，其抑菌圈直径代入标准曲线回归方程，计算浓度及变异系数，结果见表2。10个平板6次点样重复结果见表3。
22回收率试验
分别取2、4、8μg/ml3种不同浓度的悉能进行回收率实验(回收率=实测值/理论值×100%)，测定方法同标准曲线操作，结果见表4。
, http://www.100md.com
23病例选择及给药方法
临床资料：本院呼吸内科明确诊断为呼吸道感染的新入院患者10例(入院前1wk未用抗生素者)，男性6例，女性4例，年龄56a～73a。其中，慢性阻塞性肺病(COPD)并肺部感染4例(3男1女)，支气管炎3例(1男2女)，上呼吸道感染1例(女)，肺癌并感染2例(男)。8例有咳嗽、咯痰、气急、胸闷等症状。肺部均存在干/湿罗音，胸部X线摄片者均有炎症改变，5例发热(体温38℃～395℃)。外周血WBC80×109/L～251×109/L，大于84×109/L4例，10例患者治疗前肝、肾功能指标正常。
给药方法：将200mg悉能溶于100ml生理盐水中，1h内静脉滴注完毕，qid，连续使用5d为1疗程。
24体液药物浓度测定
血液：用毛细管采用药前、滴药开始后05h、滴药完毕时(即刻)、滴药完毕后05、1、3、6、9、12h手指端取血约50μl，橡皮泥封底后，离心取血清，按标准曲线项下操作，结果见表5。
, http://www.100md.com
注：1、2编号为肺癌并感染患者，3、8、9编号为COPD患者 尿样：自滴注开始后0h～1h、1h～2h、2h～4h、4h～7h、7h～10h、10h～12h，分别取样并记录尿量，Xu=kek0t-kek0(1-e-kt)，浓度测定方法同前，结果见表6。
痰样：自滴注结束后1h～12h内每隔1h取样1次，样品测定同标准曲线制备方法，结果见表7。
25药代动力学参数计算 血药浓度应用南京军区总医院PKBP-N1药代动力学程序包在计算机上进行房室模型拟合，以EO、AIC、R作为判断依据；尿样用尿药速度法进行处理，计算Ke、K、T1/2等药代动力学参数，结果见表8、表9。
由尿药测定数据的药动学分析可得到：IndXu/dt=InkeX0-ktc(其中：X0为静注剂量；k为消除速度常数；Xu为t时间排泄于尿中的原型药物量；ke为表观一级肾排速率常数；tc为中点时间)，以IndXu/dt-tc得回归方程：IndXu/dt=1705-043Itc。由方程可得：k=0431，则T1/2=1608h，ke=0027h-1。
, 百拇医药
3讨论
应用微量微生物法[1]测定抗生素在体内的药物浓度，是一种经典的测定生物活性的方法，与HPLC法相比较，具有经济、操作简便、样品用量少、不需要作样品的预处理、有较高的灵敏度等优点，检出极限<1μg/ml[3]。本实验以微生物法测定悉能日间、日内及批内百分变异系数分别为257%、214%、456%，标准曲线相关系数r=0999，平均回收率为10028%，可以满足临床治疗药物监测的需要[2]。
10例患者血药浓度测定值经计算机程序拟合为二室开放动力学模型并得到动力学参数：K10为中央室表观一级消除速度常数，值为039h-1，K12和K21为中央室与外室之间的室外间转运表观一级速度常数，值分别为048h-1、214h-1，说明双室模型药物消除仅在中央室进行，且每小时消除剩余药量的39%，药物在中央室与外室之间有交换，在外室无消除。Vc为表观分布容积，其值为3432L，说明该药物易透过细胞膜向全身体液分布，分布半衰期T1/2α=0257h，消除半衰期T1/2β=222h，故该药物能很快完成在体内的分布过程，约经6个半衰期，即12h，血药浓度值为029μg/ml，消除已达9986%。
, 百拇医药
10例患者血药浓度测定值中3例COPD患者Cmax(即刻时)值大于平均值(2140～3132μg/ml)，2例肺癌并感染患者Cmax(1447±049μg/ml)值接近平均值，其余5例患者Cmax(817±395μg/ml)值小于平均值。给药12h后血中药物浓度COPD患者较低，仅为010～040μg/ml。说明该药在COPD患者体内较其他患者吸收快，易达最高血药浓度值，且代谢也较快。2例肺癌患者12h血药浓度仍保持在071～078μg/ml之间，代谢较COPD慢。提示COPD患者、肺癌并感染患者在应用该药时，要注意选用合适剂量，最好能进行血药浓度监测，以免引起药物不良反应的发生。
在滴注结束后10名患者1h～5h内痰中药物浓度在030～280μg/ml范围内波动，6h～12h药物浓度仍在09～126μg/ml，2h痰中药物浓度为最高值，即208±084μg/ml。结果表明，悉能静脉滴注用药后，药物可很快向全身体液分布，1次给药后，痰中药物浓度在5h内可维持在105μg/ml。这有利于该药更好地发挥对呼吸系统感染疾病的治疗。
, 百拇医药
患者的尿样经尿药速度法处理后，得动力学参数Ke=0027h-1，为肾排泄速度，表示该药物每小时从肾脏排泄剩余药量的473%。K为总消除速率常数，值为0431h-1，由此可得到由肾脏排泄途径消除占总体消除的分数Fe=Ke/K=0063，即有63%的悉能在尿中以原型药物形式排出体外。
10例患者中1例尿少，为严重支气管炎男性患者，年龄72岁；药物累积排泄百分比仅为949%的病人是严重COPD并感染的女性患者，年龄73岁。9例患者在给药13h后尿液中药物累积排泄百分比是949%～3750%，表明患者之间累积排泄百分比个体差异较大。尤其对老龄患者，用药剂量可酌减，以免因代谢较慢而产生药物不良反应。
摘自：中国药房, 百拇医药
中图分类号:R9791+2 文献标志码:B 文章编号:1001-0408(2000)06-0267-03
摘要：目的：研究静脉输注悉能(硫酸依替米星)在呼吸道感染患者体内的药代动力学。方法：采用微生物法测定了10例呼吸道感染患者静脉滴注200mg悉能的血、尿及痰中药物浓度，并进行药代动力学研究。结果与结论：该药在呼吸道感染患者体内最高血药浓度为1474μg/ml，12h仍维持在029μg/ml。经PKBP-N1药代动力学程序拟合符合二室开放动力学模型，其参数为T1/2α=0257h，T1/2β=222h，Vc=3432L，K21=214h-1，K12=048h-1，K10=039h-1。12h肾排泄累积百分比为2137%，Ke=0027h-1，K=0431h-1。痰中药物浓度在滴注结束后2h达到最高值，即209μg/ml。
, 百拇医药
关键词：悉能；微生物法；药代动力学
ABSTRACT：ABSTRACT： OBJECTIVE： To study the pharmacokinetics of infusion Etimicin in the patients with respiratory tract infections.METHODS： Ten patients were infused with 200mg Etimicin and the concentrations of drug in the plasma,urine and sputum were determined by microbiological method.RESULTS ＆ CONCLUSION： The peak concentration of plasma was 17.74μ g/ml.The concentration of 0.29μ g/ml maintained 12 h after administration.Pharmacokinetics parameters conformed to two- compartment model.The pharmacokinetics parameters were,T1/2α =0.257h,T1/2β =2.22h,Vc=34.32L,K21=2.14h- 1,K12=0.48h- 1,K10=0.39h- 1.The cumulative percentage of renal excretion was 21.37% within 12h,Ke=0.027h- 1,K=0.431h- 1.The drug concentration in sputum reached the peak of 2.09μ g/ml 2h after infusion.
, http://www.100md.com
KEY WORDS： Etimicin;microbiological method;pharmacokinetics
悉能(硫酸依替米星)属氨基糖苷类抗生素，其作用机理是抑制敏感菌正常蛋白质的合成，动物耳毒性试验结果可见本品肌注的毒性比其它氨基糖苷类抗生素偏低。为此，笔者对该药在呼吸系统感染患者体内进行了药代动力学研究。
1实验材料
11药品与仪器
药品：悉能注射液(EtimicinSulfateInjection，无锡第一制药厂，100mg/支，批号980901)；M-H培养基(pH74±02，中国药品生物制品检定所，批号981020)；灭菌注射用水(昆明大观制药厂，批号990210)；生理盐水(昆明大观制药厂，批号990125)；枯草芽胞杆菌(云南大学微生物研究所，编号1004)。
, http://www.100md.com
仪器：LDZ5-2自动平衡离心机(北京医用离心机厂)；HHB1-1360电热恒温培养箱(广州医疗设备厂)；SW-CJ-IB标准净化工作台(苏州净化设备厂)；DH-GZX电热恒温干燥箱(厦门电子医疗仪器厂)；PKBP-N1药代动力学程序包(南京军区总医院)。
12菌液及琼脂培养基平板的制备
菌液：枯草杆菌接种于5ml琼脂斜面上，35℃孵育7d后，用灭菌水将菌苔洗下，在60℃水浴上加热30min，灭菌，即得枯草杆菌芽胞悬液(5亿个/ml)，贮4℃冰箱备用。
平板：称取M-H培养基54g，于250ml三角烧瓶中，加蒸馏水150ml，用NaOH调pH至74，116℃20min高压灭菌。取枯草杆菌芽胞悬液04ml加到150ml熔化约60℃培养基中，摇匀(约100万个/ml)，用移液管吸取14ml培养基注入9cm直径的平底圆形培养皿内，冷却后用后角膜环钻打孔挖去孔内琼脂备用。
, http://www.100md.com
2方法与结果
21标准曲线及精密度试验
取悉能注射液用灭菌水配制成8、6、4、2μg/ml的标准溶液，用微量进样器各取12μl分别加入琼脂平板小孔内，置35℃培养箱中孵育18h后取出，用游标卡尺(精密度002mm)测量抑菌圈直径，以logC-Φ进行回归，即得标准曲线回归方程：logC=-1762+0129Φ，r=0999，n=15。结果见表1。
同1d内配置2、4、8μg/ml不同浓度的悉能标准液，按标准曲线操作方法，分别于上午、下午在含菌液的琼脂平板上重复6次实验，测定日内误差，连续3d测定日间误差，其抑菌圈直径代入标准曲线回归方程，计算浓度及变异系数，结果见表2。10个平板6次点样重复结果见表3。
22回收率试验
分别取2、4、8μg/ml3种不同浓度的悉能进行回收率实验(回收率=实测值/理论值×100%)，测定方法同标准曲线操作，结果见表4。
, http://www.100md.com
23病例选择及给药方法
临床资料：本院呼吸内科明确诊断为呼吸道感染的新入院患者10例(入院前1wk未用抗生素者)，男性6例，女性4例，年龄56a～73a。其中，慢性阻塞性肺病(COPD)并肺部感染4例(3男1女)，支气管炎3例(1男2女)，上呼吸道感染1例(女)，肺癌并感染2例(男)。8例有咳嗽、咯痰、气急、胸闷等症状。肺部均存在干/湿罗音，胸部X线摄片者均有炎症改变，5例发热(体温38℃～395℃)。外周血WBC80×109/L～251×109/L，大于84×109/L4例，10例患者治疗前肝、肾功能指标正常。
给药方法：将200mg悉能溶于100ml生理盐水中，1h内静脉滴注完毕，qid，连续使用5d为1疗程。
24体液药物浓度测定
血液：用毛细管采用药前、滴药开始后05h、滴药完毕时(即刻)、滴药完毕后05、1、3、6、9、12h手指端取血约50μl，橡皮泥封底后，离心取血清，按标准曲线项下操作，结果见表5。
, http://www.100md.com
注：1、2编号为肺癌并感染患者，3、8、9编号为COPD患者 尿样：自滴注开始后0h～1h、1h～2h、2h～4h、4h～7h、7h～10h、10h～12h，分别取样并记录尿量，Xu=kek0t-kek0(1-e-kt)，浓度测定方法同前，结果见表6。
痰样：自滴注结束后1h～12h内每隔1h取样1次，样品测定同标准曲线制备方法，结果见表7。
25药代动力学参数计算 血药浓度应用南京军区总医院PKBP-N1药代动力学程序包在计算机上进行房室模型拟合，以EO、AIC、R作为判断依据；尿样用尿药速度法进行处理，计算Ke、K、T1/2等药代动力学参数，结果见表8、表9。
由尿药测定数据的药动学分析可得到：IndXu/dt=InkeX0-ktc(其中：X0为静注剂量；k为消除速度常数；Xu为t时间排泄于尿中的原型药物量；ke为表观一级肾排速率常数；tc为中点时间)，以IndXu/dt-tc得回归方程：IndXu/dt=1705-043Itc。由方程可得：k=0431，则T1/2=1608h，ke=0027h-1。
, 百拇医药
3讨论
应用微量微生物法[1]测定抗生素在体内的药物浓度，是一种经典的测定生物活性的方法，与HPLC法相比较，具有经济、操作简便、样品用量少、不需要作样品的预处理、有较高的灵敏度等优点，检出极限<1μg/ml[3]。本实验以微生物法测定悉能日间、日内及批内百分变异系数分别为257%、214%、456%，标准曲线相关系数r=0999，平均回收率为10028%，可以满足临床治疗药物监测的需要[2]。
10例患者血药浓度测定值经计算机程序拟合为二室开放动力学模型并得到动力学参数：K10为中央室表观一级消除速度常数，值为039h-1，K12和K21为中央室与外室之间的室外间转运表观一级速度常数，值分别为048h-1、214h-1，说明双室模型药物消除仅在中央室进行，且每小时消除剩余药量的39%，药物在中央室与外室之间有交换，在外室无消除。Vc为表观分布容积，其值为3432L，说明该药物易透过细胞膜向全身体液分布，分布半衰期T1/2α=0257h，消除半衰期T1/2β=222h，故该药物能很快完成在体内的分布过程，约经6个半衰期，即12h，血药浓度值为029μg/ml，消除已达9986%。
, 百拇医药
10例患者血药浓度测定值中3例COPD患者Cmax(即刻时)值大于平均值(2140～3132μg/ml)，2例肺癌并感染患者Cmax(1447±049μg/ml)值接近平均值，其余5例患者Cmax(817±395μg/ml)值小于平均值。给药12h后血中药物浓度COPD患者较低，仅为010～040μg/ml。说明该药在COPD患者体内较其他患者吸收快，易达最高血药浓度值，且代谢也较快。2例肺癌患者12h血药浓度仍保持在071～078μg/ml之间，代谢较COPD慢。提示COPD患者、肺癌并感染患者在应用该药时，要注意选用合适剂量，最好能进行血药浓度监测，以免引起药物不良反应的发生。
在滴注结束后10名患者1h～5h内痰中药物浓度在030～280μg/ml范围内波动，6h～12h药物浓度仍在09～126μg/ml，2h痰中药物浓度为最高值，即208±084μg/ml。结果表明，悉能静脉滴注用药后，药物可很快向全身体液分布，1次给药后，痰中药物浓度在5h内可维持在105μg/ml。这有利于该药更好地发挥对呼吸系统感染疾病的治疗。
, 百拇医药
患者的尿样经尿药速度法处理后，得动力学参数Ke=0027h-1，为肾排泄速度，表示该药物每小时从肾脏排泄剩余药量的473%。K为总消除速率常数，值为0431h-1，由此可得到由肾脏排泄途径消除占总体消除的分数Fe=Ke/K=0063，即有63%的悉能在尿中以原型药物形式排出体外。
10例患者中1例尿少，为严重支气管炎男性患者，年龄72岁；药物累积排泄百分比仅为949%的病人是严重COPD并感染的女性患者，年龄73岁。9例患者在给药13h后尿液中药物累积排泄百分比是949%～3750%，表明患者之间累积排泄百分比个体差异较大。尤其对老龄患者，用药剂量可酌减，以免因代谢较慢而产生药物不良反应。
摘自：中国药房, 百拇医药