发热、皮疹、肝功能异常恶性肿瘤?药物性肝损害?
病历摘要
患者女性，56岁，因“乏力、发热6周，皮疹4周”于2002年4月1日入院。
患者2002年2月下旬无诱因感乏力、低热，自服“感冒药”及APC体温能降至正常。3月3日突发大腿内侧及臀部多发散在针尖大小的紫红色皮疹，皮疹高于皮面，伴瘙痒。2天后再次发热，体温38.5℃，伴多发外周关节疼痛，无关节红肿、肌痛。外院检查：血白细胞(WBC)18×109/L，中性(GR%)91.4%，血沉(ESR)48mm/1小时末，C反应蛋白(CRP)48mg/dl(正常值0～0.25mg/dl)。考虑皮疹为药物所致，遂停用APC，予氧哌嗪青霉素、洛美沙星及阿奇霉素，同时予地塞米松5mg/d静点。患者关节痛明显减轻，但发热仍持续37.5～39.0℃，早晨及午后加重。用激素后第3天出现颈部及前胸连片充血性斑疹，遂停药。3月14日予泼尼松60mg/d，因减量中体温上升，3月24日予氢化考的松200mg/d两天，体温达39.4℃，并再次出现皮疹，性状同前(见图1)，为进一步诊治收入院。发病以来明显乏力、食欲下降。无口腔溃疡、光过敏、脱发、口眼干及雷诺现象。大便正常，尿呈红茶色。近40天体重下降6kg。
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既往史：无明确药物过敏史。
入院查体：T37.2℃,P84/min,R18/min,BP125/80mmHg。全身浅表淋巴结未及肿大。皮肤、巩膜轻度黄染，咽后壁充血明显，双侧扁桃体I°大。心肺(-)。腹平软，肝脾肋下未及，右脐旁压痛明显，无反跳痛，移动性浊音(-)，肝肾区无叩痛。各关节无红肿压痛。
入院后检查结果：血WBC4.76×109/L，血色素(Hb)109g/L，血小板(Plt)134×109/L；尿沉渣中WBC20～25/HP(0～3/HP)，细菌大量，尿培养2次大肠杆菌>105/ml，24小时尿蛋白定量0.27g～0.96g(正常值140u/ml(正常值240u/ml(正常值<37u/ml),CA2428u/ml(正常值<17u/ml)；甲胎蛋白(AFP)8.41～371.3ng/ml(正常值<25ng/ml)；骨髓穿刺和骨髓活检正常。胸腹CT结果见讨论。骨γ像：双肘关节及右腕关节放射性摄取增高，考虑炎性变。
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诊治经过：入院后患者体温正常，予谷胱甘肽(泰特)、茵栀黄等保肝治疗中肝损害加重，4月5日加用琥珀酸氢考150mg/d，4月7日患者再次出现皮疹，4月8日改用甲基泼尼松龙及克敏嗪，当日皮疹增多并发热，停用上述两药，继续抗过敏治疗。皮疹渐消退，但黄疸渐加重，TBil最高达20.5mg/dl。4月11日血三系明显减低，肝功明显恶化，凝血功能(PT+A)延长。骨穿见异常细胞10.5%，疑似淋巴瘤细胞，考虑不除外血液系统恶性肿瘤。为缓解肝损害，予地塞米松10mg/d，并用长春新碱2mg，同时输注新鲜冻血浆。患者肝功逐渐改善，黄疸减退(4月18日TBil下降至10.9mg/dl)，凝血功能恢复。患者Plt进一步下降至9×109/L，WBC1.1×109/L，加用静脉丙种球蛋白(IVIg)20g3天，血小板渐恢复。4月22日患者黄疸加重.
目前诊断：发热、黄疸原因待查
恶性肿瘤？
药物性肝损害？
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病例讨论
郑文洁医师(免疫科)：患者中年女性，病程2个月。发热、皮疹、一过性关节痛、肝损害、全血细胞减少，存在多系统损害，故诊断上考虑感染、免疫、肿瘤几方面：
一、结缔组织病：1、弥漫性结缔组织病：其中系统性红斑狼疮和干燥综合征常引起肝脏损害，但是患者的自身抗体均阴性，不支持。2、自身免疫性肝病：多为慢性迁延性病程，而本患者临床表现为急性进行性肝损害，多种自身抗体阴性，亦无特异性影像学改变，故不支持。3、成人Still病：病程短，年龄偏大，皮疹不典型，无血WBC增高，最重要的是Still病的诊断需除外恶性肿瘤等疾病。
二、感染：1、病毒感染：肝炎病毒或嗜肝病毒(EB、CMV)可引起黄疸，但病毒感染多为自限性，该患者在出现发热6周后，体温降至正常时，出现肝损害，无法用病毒感染解释。2、肝结核：结核中毒症状不明显，未发现其他器官结核灶，PPD和血清抗结核抗体均阴性，故结核的诊断证据不足。
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三、药物性肝损害：患者在外院用过多种抗生素、解热镇痛药及中药，病程中反复出现皮疹，出现皮疹后，肝损害加重，故考虑药物性肝损害。但是用地塞米松后肝酶和胆红素下降明显，之后再次迅速上升，似乎不能用药物性肝损害解释。而且患者既往无高敏状态，皮疹是否为原发病引起？
四、恶性肿瘤：患者病情进展较快，多项肿瘤标记物明显升高。肝胆系统恶性肿瘤和血液系统肿瘤尚需除外。
李小光医师(放射科)：气管前方有一直径1cm淋巴结，正常人或炎症亦可有此表现。右肺尖斑点索条影为陈旧性结核。肝脾肿大，肝内胆管无扩张，未见肿大淋巴结。核磁共振胰胆管成像(MRCP)示胆总管、胰管、胆囊未见异常，肝内胆管显示不清，但各主要分支存在，走行略僵直，需除外原发性硬化性胆管炎(PSC)。
刘正印医师(感染科)：1、患者除发热外，皮疹贯穿于整个病程，而且皮疹的发生总是伴随用药，肝功能的损害逐渐加重，诊断上首先考虑药物所致。这种药物所致的肝损害尤其淤胆的改善是非常缓慢的，甚至在治疗的过程当中可以有所反复。药物在血液系统的表现可为血小板减少、粒细胞减少、再障，该患者骨髓像的改变可能是药物引起的骨髓反应。2、淋巴瘤，患者入院后病情加重的情况下(肝功能损害严重、血象的改变等)体温多在正常范围内，不利于对肿瘤的诊断。3、结核诊断依据不足，但需除外无反应性结核病。(无反应性结核病是一种严重的网状内皮系统结核病，亦称结核性败血症。肝、脾、淋巴结或骨髓以及肺、肾等呈干酪性坏死，其中有大量成簇结核菌，而缺乏类上皮细胞和巨细胞反应，渗出性反应也极轻微。见于极度免疫抑制的患者。)综合考虑药物反应可能性大，不能除外存在其他基础病。
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焦力医师(血液科)：病程中出现白细胞、血小板减少，骨髓中疑似淋巴瘤细胞10%，应考虑淋巴瘤诊断。但是患者浅表淋巴结不大，纵隔内有一个淋巴结稍大，而原发于肝脏的淋巴瘤只占1%，骨髓相表现不典型，T、B细胞基因重排均阴性，并且如果骨髓中出现淋巴瘤细胞则提示淋巴瘤已达IV期，对目前治疗反应不应如此之好，这些均不支持淋巴瘤的诊断。血管免疫母细胞淋巴结病虽可表现为反复皮疹、发热，但常伴有全身淋巴结肿大及自身免疫性溶血性贫血、多克隆Ig增高，淋巴结活检有特征性改变，此例不像。考虑药物反应可能性大。
徐彤医师(消化科)：该患者黄疸以淤胆为主伴有肝细胞损伤。患者在院外使用多种药物并未出现黄疸，而入院后黄疸明显加重，治疗中始终使用激素对黄疸控制无效，其病因可能为：
一、肝细胞坏死+毛细胆管炎/淤胆性肝损害：1、鉴于目前各肝炎病毒及嗜肝病毒指标均阴性，病毒性肝炎可能性不大。2、药物性肝损害：患者在院外使用多种药物并未出现黄疸，而入院后黄疸明显加重，治疗中激素对黄疸控制始终无效，至少药物反应不能解释疾病全貌。
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二、弥漫性胆管病变合并肝细胞损伤：1、硬化性胆管炎：易合并感染引起黄疸和发热，无典型的自身抗体，胆管造影可发现肝内外胆管呈念珠样、树枝样改变，若病变只累及小胆管则需肝活检才能明确诊断。2、弥漫性胆管癌：罕见，漏、误诊率均高。本例各肿瘤指标增高，应高度警惕该病。3、胆汁性肝硬化：患者自身抗体均阴性，不支持该诊断。4、肝门区肝管病变：患者影像学检查不支持肝外胆管病变，但肝管癌尤其是胆囊癌可在原发灶尚不明显时即发生肝内广泛转移，胆管浸润，影像学上甚至看不到局限性病灶。患者CA199、CA50升高而CA242不高，亦提示肝胆系肿瘤，故应格外提高警惕。
三、系统性疾病的肝表现：需除外重度感染(尤其是结核)、淋巴瘤和恶网。
张力医师(肿瘤科)：大多数肿瘤标志物均属相关性标记物而非特异性标志物，一些良性疾病如炎症亦可引起肿瘤标志物升高，故单凭肿瘤标记物升高不能诊断肿瘤，尤其是患者有明确其他系统严重疾病时。
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刘晓红医师(消化科)：肝穿刺对该患者是最简单、明确、经济的诊断方法。患者无胆管扩张、肝淤血等禁忌证，应尽快行该检查。
方秀才医师(消化科)：患者在病初即有胆管酶升高，药物与肝损关系不确定，所用药物均无明确致肝损伤作用，激素治疗无效，不支持药物性肝损害诊断。患者目前各症状均可用肝脏小胆管周围病变解释。病变性质考虑肿瘤浸润可能性大，炎症及淀粉样变从目前查体、化验检查和治疗反应上看均不支持，明确诊断需行肝穿刺。
赵永强医师(血液科)：患者体温下降而黄疸持续，并逐渐加重，外周血及骨髓呈反应性，应重点除外有无病毒感染。也许该病毒目前尚检测不到，既往曾见过类似症状病人经检查为病毒感染。另外该患者骨髓细胞学表现比一般反应性骨髓相偏恶性，即使病程中有一过性好转，亦不能除外淋巴瘤的可能性。
李太生医师(感染科)：患者目前一般情况好，发热停止，血项基本恢复正常，无法用肿瘤解释。白细胞波动大，如能除外化验误差，则可用病毒感染解释，某些病毒目前尚不能检测。
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朱铁山医师(皮肤科)：药物疹以多形性红斑及风团常见，停用过敏药物后很少复发，且激素过敏而引起药物疹罕见，结合病史中描述，该患者的皮疹不是药物疹。
唐福林医师(免疫科)：该患者皮疹、黄疸不是超敏反应：1、超敏反应为一种全身性反应，而不只局限于皮肤、肝脏、骨髓。2、如为超敏反应，同一过敏源反复刺激会产生很重的回忆反应，可致剥脱性皮炎，本例不似。3、患者肝损加重后再次使用激素并无超敏反应发生。自身免疫病可基本除外。
沈悌医师(血液科)：患者曾行骨髓细胞T、B基因重排检查为阴性，即无单克隆增生。但该检查骨髓的阳性率只有60%，故阳性支持淋巴瘤诊断，阴性不能排除诊断。
进一步诊断建议：1、复查肿瘤标志物，如滴度过高应稀释定量以便动态观察。2、肝穿刺。
郭丽娜医师(病理科)：4月25日肝穿病理所见部分肝细胞胞浆疏松，肝索拥挤，可见点状及灶性坏死，小胆管及部分肝细胞胆汁淤积，汇管区有少量淋巴样细胞浸润.
点评：患者病程6周，肝损害开始为肝细胞或毛细胆管炎性改变，后为淤胆性改变，伴发热、皮疹，一度WBC和Plt严重下降，目前趋于好转。鉴别诊断内容较多，各专科发言精彩。至5月11日，患者总胆红素降至5mg/dl，血象恢复正常，病人的一般情况好转，肿瘤标志物亦降至正常。从目前情况看结合病理结果，病毒性肝炎的可能性大。, http://www.100md.com
患者女性，56岁，因“乏力、发热6周，皮疹4周”于2002年4月1日入院。
患者2002年2月下旬无诱因感乏力、低热，自服“感冒药”及APC体温能降至正常。3月3日突发大腿内侧及臀部多发散在针尖大小的紫红色皮疹，皮疹高于皮面，伴瘙痒。2天后再次发热，体温38.5℃，伴多发外周关节疼痛，无关节红肿、肌痛。外院检查：血白细胞(WBC)18×109/L，中性(GR%)91.4%，血沉(ESR)48mm/1小时末，C反应蛋白(CRP)48mg/dl(正常值0～0.25mg/dl)。考虑皮疹为药物所致，遂停用APC，予氧哌嗪青霉素、洛美沙星及阿奇霉素，同时予地塞米松5mg/d静点。患者关节痛明显减轻，但发热仍持续37.5～39.0℃，早晨及午后加重。用激素后第3天出现颈部及前胸连片充血性斑疹，遂停药。3月14日予泼尼松60mg/d，因减量中体温上升，3月24日予氢化考的松200mg/d两天，体温达39.4℃，并再次出现皮疹，性状同前(见图1)，为进一步诊治收入院。发病以来明显乏力、食欲下降。无口腔溃疡、光过敏、脱发、口眼干及雷诺现象。大便正常，尿呈红茶色。近40天体重下降6kg。
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既往史：无明确药物过敏史。
入院查体：T37.2℃,P84/min,R18/min,BP125/80mmHg。全身浅表淋巴结未及肿大。皮肤、巩膜轻度黄染，咽后壁充血明显，双侧扁桃体I°大。心肺(-)。腹平软，肝脾肋下未及，右脐旁压痛明显，无反跳痛，移动性浊音(-)，肝肾区无叩痛。各关节无红肿压痛。
入院后检查结果：血WBC4.76×109/L，血色素(Hb)109g/L，血小板(Plt)134×109/L；尿沉渣中WBC20～25/HP(0～3/HP)，细菌大量，尿培养2次大肠杆菌>105/ml，24小时尿蛋白定量0.27g～0.96g(正常值140u/ml(正常值240u/ml(正常值<37u/ml),CA2428u/ml(正常值<17u/ml)；甲胎蛋白(AFP)8.41～371.3ng/ml(正常值<25ng/ml)；骨髓穿刺和骨髓活检正常。胸腹CT结果见讨论。骨γ像：双肘关节及右腕关节放射性摄取增高，考虑炎性变。
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诊治经过：入院后患者体温正常，予谷胱甘肽(泰特)、茵栀黄等保肝治疗中肝损害加重，4月5日加用琥珀酸氢考150mg/d，4月7日患者再次出现皮疹，4月8日改用甲基泼尼松龙及克敏嗪，当日皮疹增多并发热，停用上述两药，继续抗过敏治疗。皮疹渐消退，但黄疸渐加重，TBil最高达20.5mg/dl。4月11日血三系明显减低，肝功明显恶化，凝血功能(PT+A)延长。骨穿见异常细胞10.5%，疑似淋巴瘤细胞，考虑不除外血液系统恶性肿瘤。为缓解肝损害，予地塞米松10mg/d，并用长春新碱2mg，同时输注新鲜冻血浆。患者肝功逐渐改善，黄疸减退(4月18日TBil下降至10.9mg/dl)，凝血功能恢复。患者Plt进一步下降至9×109/L，WBC1.1×109/L，加用静脉丙种球蛋白(IVIg)20g3天，血小板渐恢复。4月22日患者黄疸加重.
目前诊断：发热、黄疸原因待查
恶性肿瘤？
药物性肝损害？
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郑文洁医师(免疫科)：患者中年女性，病程2个月。发热、皮疹、一过性关节痛、肝损害、全血细胞减少，存在多系统损害，故诊断上考虑感染、免疫、肿瘤几方面：
一、结缔组织病：1、弥漫性结缔组织病：其中系统性红斑狼疮和干燥综合征常引起肝脏损害，但是患者的自身抗体均阴性，不支持。2、自身免疫性肝病：多为慢性迁延性病程，而本患者临床表现为急性进行性肝损害，多种自身抗体阴性，亦无特异性影像学改变，故不支持。3、成人Still病：病程短，年龄偏大，皮疹不典型，无血WBC增高，最重要的是Still病的诊断需除外恶性肿瘤等疾病。
二、感染：1、病毒感染：肝炎病毒或嗜肝病毒(EB、CMV)可引起黄疸，但病毒感染多为自限性，该患者在出现发热6周后，体温降至正常时，出现肝损害，无法用病毒感染解释。2、肝结核：结核中毒症状不明显，未发现其他器官结核灶，PPD和血清抗结核抗体均阴性，故结核的诊断证据不足。
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三、药物性肝损害：患者在外院用过多种抗生素、解热镇痛药及中药，病程中反复出现皮疹，出现皮疹后，肝损害加重，故考虑药物性肝损害。但是用地塞米松后肝酶和胆红素下降明显，之后再次迅速上升，似乎不能用药物性肝损害解释。而且患者既往无高敏状态，皮疹是否为原发病引起？
四、恶性肿瘤：患者病情进展较快，多项肿瘤标记物明显升高。肝胆系统恶性肿瘤和血液系统肿瘤尚需除外。
李小光医师(放射科)：气管前方有一直径1cm淋巴结，正常人或炎症亦可有此表现。右肺尖斑点索条影为陈旧性结核。肝脾肿大，肝内胆管无扩张，未见肿大淋巴结。核磁共振胰胆管成像(MRCP)示胆总管、胰管、胆囊未见异常，肝内胆管显示不清，但各主要分支存在，走行略僵直，需除外原发性硬化性胆管炎(PSC)。
刘正印医师(感染科)：1、患者除发热外，皮疹贯穿于整个病程，而且皮疹的发生总是伴随用药，肝功能的损害逐渐加重，诊断上首先考虑药物所致。这种药物所致的肝损害尤其淤胆的改善是非常缓慢的，甚至在治疗的过程当中可以有所反复。药物在血液系统的表现可为血小板减少、粒细胞减少、再障，该患者骨髓像的改变可能是药物引起的骨髓反应。2、淋巴瘤，患者入院后病情加重的情况下(肝功能损害严重、血象的改变等)体温多在正常范围内，不利于对肿瘤的诊断。3、结核诊断依据不足，但需除外无反应性结核病。(无反应性结核病是一种严重的网状内皮系统结核病，亦称结核性败血症。肝、脾、淋巴结或骨髓以及肺、肾等呈干酪性坏死，其中有大量成簇结核菌，而缺乏类上皮细胞和巨细胞反应，渗出性反应也极轻微。见于极度免疫抑制的患者。)综合考虑药物反应可能性大，不能除外存在其他基础病。
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焦力医师(血液科)：病程中出现白细胞、血小板减少，骨髓中疑似淋巴瘤细胞10%，应考虑淋巴瘤诊断。但是患者浅表淋巴结不大，纵隔内有一个淋巴结稍大，而原发于肝脏的淋巴瘤只占1%，骨髓相表现不典型，T、B细胞基因重排均阴性，并且如果骨髓中出现淋巴瘤细胞则提示淋巴瘤已达IV期，对目前治疗反应不应如此之好，这些均不支持淋巴瘤的诊断。血管免疫母细胞淋巴结病虽可表现为反复皮疹、发热，但常伴有全身淋巴结肿大及自身免疫性溶血性贫血、多克隆Ig增高，淋巴结活检有特征性改变，此例不像。考虑药物反应可能性大。
徐彤医师(消化科)：该患者黄疸以淤胆为主伴有肝细胞损伤。患者在院外使用多种药物并未出现黄疸，而入院后黄疸明显加重，治疗中始终使用激素对黄疸控制无效，其病因可能为：
一、肝细胞坏死+毛细胆管炎/淤胆性肝损害：1、鉴于目前各肝炎病毒及嗜肝病毒指标均阴性，病毒性肝炎可能性不大。2、药物性肝损害：患者在院外使用多种药物并未出现黄疸，而入院后黄疸明显加重，治疗中激素对黄疸控制始终无效，至少药物反应不能解释疾病全貌。
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二、弥漫性胆管病变合并肝细胞损伤：1、硬化性胆管炎：易合并感染引起黄疸和发热，无典型的自身抗体，胆管造影可发现肝内外胆管呈念珠样、树枝样改变，若病变只累及小胆管则需肝活检才能明确诊断。2、弥漫性胆管癌：罕见，漏、误诊率均高。本例各肿瘤指标增高，应高度警惕该病。3、胆汁性肝硬化：患者自身抗体均阴性，不支持该诊断。4、肝门区肝管病变：患者影像学检查不支持肝外胆管病变，但肝管癌尤其是胆囊癌可在原发灶尚不明显时即发生肝内广泛转移，胆管浸润，影像学上甚至看不到局限性病灶。患者CA199、CA50升高而CA242不高，亦提示肝胆系肿瘤，故应格外提高警惕。
三、系统性疾病的肝表现：需除外重度感染(尤其是结核)、淋巴瘤和恶网。
张力医师(肿瘤科)：大多数肿瘤标志物均属相关性标记物而非特异性标志物，一些良性疾病如炎症亦可引起肿瘤标志物升高，故单凭肿瘤标记物升高不能诊断肿瘤，尤其是患者有明确其他系统严重疾病时。
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刘晓红医师(消化科)：肝穿刺对该患者是最简单、明确、经济的诊断方法。患者无胆管扩张、肝淤血等禁忌证，应尽快行该检查。
方秀才医师(消化科)：患者在病初即有胆管酶升高，药物与肝损关系不确定，所用药物均无明确致肝损伤作用，激素治疗无效，不支持药物性肝损害诊断。患者目前各症状均可用肝脏小胆管周围病变解释。病变性质考虑肿瘤浸润可能性大，炎症及淀粉样变从目前查体、化验检查和治疗反应上看均不支持，明确诊断需行肝穿刺。
赵永强医师(血液科)：患者体温下降而黄疸持续，并逐渐加重，外周血及骨髓呈反应性，应重点除外有无病毒感染。也许该病毒目前尚检测不到，既往曾见过类似症状病人经检查为病毒感染。另外该患者骨髓细胞学表现比一般反应性骨髓相偏恶性，即使病程中有一过性好转，亦不能除外淋巴瘤的可能性。
李太生医师(感染科)：患者目前一般情况好，发热停止，血项基本恢复正常，无法用肿瘤解释。白细胞波动大，如能除外化验误差，则可用病毒感染解释，某些病毒目前尚不能检测。
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朱铁山医师(皮肤科)：药物疹以多形性红斑及风团常见，停用过敏药物后很少复发，且激素过敏而引起药物疹罕见，结合病史中描述，该患者的皮疹不是药物疹。
唐福林医师(免疫科)：该患者皮疹、黄疸不是超敏反应：1、超敏反应为一种全身性反应，而不只局限于皮肤、肝脏、骨髓。2、如为超敏反应，同一过敏源反复刺激会产生很重的回忆反应，可致剥脱性皮炎，本例不似。3、患者肝损加重后再次使用激素并无超敏反应发生。自身免疫病可基本除外。
沈悌医师(血液科)：患者曾行骨髓细胞T、B基因重排检查为阴性，即无单克隆增生。但该检查骨髓的阳性率只有60%，故阳性支持淋巴瘤诊断，阴性不能排除诊断。
进一步诊断建议：1、复查肿瘤标志物，如滴度过高应稀释定量以便动态观察。2、肝穿刺。
郭丽娜医师(病理科)：4月25日肝穿病理所见部分肝细胞胞浆疏松，肝索拥挤，可见点状及灶性坏死，小胆管及部分肝细胞胆汁淤积，汇管区有少量淋巴样细胞浸润.
点评：患者病程6周，肝损害开始为肝细胞或毛细胆管炎性改变，后为淤胆性改变，伴发热、皮疹，一度WBC和Plt严重下降，目前趋于好转。鉴别诊断内容较多，各专科发言精彩。至5月11日，患者总胆红素降至5mg/dl，血象恢复正常，病人的一般情况好转，肿瘤标志物亦降至正常。从目前情况看结合病理结果，病毒性肝炎的可能性大。, http://www.100md.com