丹参和复方丹参滴丸有可能成为预防和改善心脑血管疾病的理想药物
从1991年起我在日本庆应义塾大学医学部消化内科从事中药改善微循环作用机制的研究工作。对内毒素和缺血再灌注引起的微循环障碍进行了系统的研究，探讨了丹参和复方丹参滴丸改善微循环障碍的作用机制。
丹参可以改善内毒素引起的微循环障碍
我们观察过内毒素引起的微循环障碍的过程。经大鼠颈动脉，按每小时2 mg/kg的给药量连续投入内毒素，可引起大鼠微循环障碍。大鼠肠系膜微循环动态用倒置生物显微镜在衡温、衡湿条件下观察，并用高感度CCD摄像机连续录像。血管径用video measuring gauge测定。血流速度用高速摄影系统(该系统每秒可摄1000张图像，将记录的图像以每秒30张的速度重放)连续记录。用Monastral blue B(MBB)色素对损伤的血管内皮进行活体染色。MBB的分子量较大，它虽然可以透过损伤的血管内皮细胞，但不能透过血管基底膜，所以，在显微镜下可以观察到血管内皮损伤部位的蓝染(正常的大鼠肠系膜细动静脉几乎观察不到MBB的蓝染)。连续投入内毒素10分钟之后，大鼠肠系膜细静脉壁MBB蓝染部位显著增加，粘附于血管内皮的白细胞数显著增加，血流速度显著降低。内毒素直接损伤血管内皮细胞、活化白细胞、白细胞与血管内皮粘附，进而导致血流速度降低。中医通常用犀角地黄汤来治疗血热瘀血。由于日本没有犀角地黄汤，我们只好选用其组份之一的丹参。在投入内毒素的同时，经颈静脉连续加入丹参。丹参不仅可以显著地抑制内毒素引起的细静脉内皮细胞损伤，还可以抑制白细胞与血管内皮的粘附，改善血流速度。即丹参通过保护血管内皮和抑制白细胞与血管内皮的粘附，改善了血流速度、改善了内毒素引起的微循环障碍。
丹参可以预防和治疗缺血再灌注引起的微循环障碍
近年来，随着心血管疾患导管介入治疗的普及，血栓及血管再通后的再灌注损伤引起了医学界的重视。预防和治疗缺血再灌注引起的微循环障碍，不仅对预防和治疗导管介入治疗引起的再灌注损伤有意义，而且对于预防和治疗心脑血管疾病、外科、妇产科、口腔科术后、交通事故、跌打损伤、冻伤等原因引起的缺血再灌注损伤也有重要意义。为此，我们对丹参和复方丹参滴丸改善缺血再灌注引起的微循环障碍作用亦进行了系统地观察。
1.丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍有多靶点的预防作用：缺血时，黄嘌呤脱氢酶被水解转化成黄嘌呤氧化酶；同时，三磷酸腺苷ATP分解为次黄嘌呤。再灌注时，大量氧气的突然提供，使黄嘌呤氧化酶活性剧增，次黄嘌呤被氧化，氧气被还原成超氧阴离子自由基。超氧阴离子自由基被进一步歧化成过氧化氢，然后经Fenton反应，生成羟基自由基。这些过氧化物能攻击细胞成分，造成细胞损伤。此外，缺血再灌注使白细胞和血管内皮的粘附因子暴露，白细胞与血管内皮细胞粘附，活化NADPH氧化酶，使氧气还原为超氧阴离子的过程，进一步加重了血管内皮细胞的损伤。缺血再灌注后过氧化物的产生，血管内皮和基底膜损伤，导致白蛋白外漏。缺血再灌注还引起血管外的肥大细胞脱颗粒。肥大细胞脱落的颗粒释放5羟色胺、组织胺等血管活性物质，从血管外加重了微循环障碍。
我们首先用可视性、连续性、多指标的微循环观察方法，研究了丹参预防性给予对缺血再灌注引起的微循环障碍的改善作用和机制。在缺血再灌注之前连续加入丹参时，丹参可以保护血管内皮细胞、抑制白细胞与血管内皮细胞的粘附、抑制血管内皮和白细胞产生过氧化物、抑制白蛋白的外漏、抑制肥大细胞脱颗粒。丹参对微循环综合作用的结果，改善了血流速度、改善了缺血再灌注引起的微循环障碍。由此可见，丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍有多靶点的预防作用。
2.丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍有多靶点治疗的作用：临床上丹参用于治疗心脑血管障碍性疾病。在微循环障碍已经发生后丹参仍有较好的治疗作用。为了观察丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍的治疗作用，我们在缺血再灌注10分(即微循环障碍发生之后)之后开始连续给予丹参。缺血再灌注10分钟时，微循环障碍已经明显发生，血管壁DHR荧光强度增强、白细胞粘附于血管壁、白蛋白外漏等已经出现。超氧化物歧化酶SOD在缺血再灌注之前给予时，可以预防微循环障碍，但在缺血再灌注10分钟时开始再给予SOD时，没能有效地清除过氧化物、没能解离已经粘附在细静脉内皮细胞上的白细胞、没能抑制肥大细胞脱颗粒、也未能维护血管通透性。而丹参在缺血再灌注10分钟时给予时，可以清除粘附在细静脉上的白细胞、清除过氧化物、维护血管通透性、抑制肥大细胞脱颗粒。可见，丹参在预防性给予时有与SOD相同的预防作用。在微循环障碍发生之后，丹参有SOD所不具备的清除多种过氧化物、解离已经与血管粘附的白细胞、抑制肥大细胞脱颗粒等作用。SOD通过歧化超氧阴离子来预防缺血再灌注引起的微循环障碍，其作用靶点、作用环节单一。当微循环障碍超出此环节后，SOD的作用就难以表现出来了。而丹参改善微循环障碍的靶点较多，即使在微循环障碍发生之后也可以发挥治疗作用。
为什么单独一种丹参有如此丰富的作用呢?这可能与丹参是由多种成分构成的复杂体有关。在丹参的成分中，有些成分可能是清除超氧阴离子自由基的、有些成分可能是清除过氧化氢的、有些成分可能是清除羟基过氧化物的、有些成分可能是影响白细胞和血管内皮细胞接触因子的、有些成分可能是保护和稳定细胞膜的。关于丹参的那些成分具有哪种作用需要进一步研究。总之，丹参多靶点作用的特点，满足了微循环障碍多环节治疗的要求。丹参有可能成为预防和改善缺血再灌注引起的微循环障碍的主要药物。
复方丹参滴丸有可能
成为预防和改善心脑血管疾病的理想药物
由于心脑血管疾病不仅需要急性期的治疗，还需要预防性和长期治疗。丹参的静脉给药方式适应于急性期的治疗，而在预防性或长期给药方面受到一定的限制。如果口服的丹参制剂也能取得与静脉给药近似效果的话，对于预防和治疗心脑血管疾病或其他微循环障碍性疾病将是非常有意义的。
目前，有许多丹参制剂在临床上应用，其中，复方丹参滴丸(丹参、三七、冰片)因其从原药的种植、加工、制药的整个过程都进行了严格地控制，其制剂的成分和含量有一定的可控性和稳定性。近年来，复方丹参滴丸治疗心脑血管疾病和其他微循环障碍性疾病取得了较好的临床疗效，特别是对于缺血性心脏病的治疗效果与复方丹参注射液静脉给药的疗效相同。为此，我们观察了复方丹参滴丸对缺血再灌注引起的大鼠肠系膜微循环障碍的改善作用。为了定量地观察复方丹参滴丸对血管通透性的影响，我们从大鼠颈静脉注入FITC标记的白蛋白，用荧光显微镜连续地观察和记录血管内外白蛋白的外漏情况。将1%的toluidine blue染色剂滴加肠系膜表面，在显微镜下活体观察肥大细胞脱颗粒状态。结果显示，复方丹参滴丸可以抑制缺血再灌注引起大鼠肠系膜细静脉内白蛋白外漏和肥大细胞脱颗粒，其效果与丹参静脉给相同。
能抑制白蛋白的外漏，说明复方丹参滴丸有维护血管通透性的作用。复方丹参滴丸能够抑制白蛋白的外漏的机制中，除复方丹参滴丸可以抑制肥大细胞脱颗粒之外，我们已经证明，复方丹参滴丸还含有丹参在静脉给药时所具有的、可以抑制血管内皮细胞和白细胞过氧化物的产生、抑制白细胞与血管内皮细胞的粘附作用。
我们正在研究复方丹参滴丸口服对缺血再灌注后的细胞粘附因子、过氧化物以及白细胞与内皮细胞间的相互作用的影响。尽管复方丹参滴丸抑制白蛋白外漏的机制还需进一步研究。但从复方丹参滴丸改善缺血再灌注后大鼠肠系膜细静脉内白蛋白外漏和抑制肥大细胞脱颗粒，以及其所含成分丹参具有多靶点预防和治疗微循环障碍的结果来看，复方丹参滴丸具有改善微循环障碍的效果，很有可能成为预防和治疗心脑血管疾病等微循环障碍相关性疾病的理想药物。, http://www.100md.com
丹参可以改善内毒素引起的微循环障碍
我们观察过内毒素引起的微循环障碍的过程。经大鼠颈动脉，按每小时2 mg/kg的给药量连续投入内毒素，可引起大鼠微循环障碍。大鼠肠系膜微循环动态用倒置生物显微镜在衡温、衡湿条件下观察，并用高感度CCD摄像机连续录像。血管径用video measuring gauge测定。血流速度用高速摄影系统(该系统每秒可摄1000张图像，将记录的图像以每秒30张的速度重放)连续记录。用Monastral blue B(MBB)色素对损伤的血管内皮进行活体染色。MBB的分子量较大，它虽然可以透过损伤的血管内皮细胞，但不能透过血管基底膜，所以，在显微镜下可以观察到血管内皮损伤部位的蓝染(正常的大鼠肠系膜细动静脉几乎观察不到MBB的蓝染)。连续投入内毒素10分钟之后，大鼠肠系膜细静脉壁MBB蓝染部位显著增加，粘附于血管内皮的白细胞数显著增加，血流速度显著降低。内毒素直接损伤血管内皮细胞、活化白细胞、白细胞与血管内皮粘附，进而导致血流速度降低。中医通常用犀角地黄汤来治疗血热瘀血。由于日本没有犀角地黄汤，我们只好选用其组份之一的丹参。在投入内毒素的同时，经颈静脉连续加入丹参。丹参不仅可以显著地抑制内毒素引起的细静脉内皮细胞损伤，还可以抑制白细胞与血管内皮的粘附，改善血流速度。即丹参通过保护血管内皮和抑制白细胞与血管内皮的粘附，改善了血流速度、改善了内毒素引起的微循环障碍。
丹参可以预防和治疗缺血再灌注引起的微循环障碍
近年来，随着心血管疾患导管介入治疗的普及，血栓及血管再通后的再灌注损伤引起了医学界的重视。预防和治疗缺血再灌注引起的微循环障碍，不仅对预防和治疗导管介入治疗引起的再灌注损伤有意义，而且对于预防和治疗心脑血管疾病、外科、妇产科、口腔科术后、交通事故、跌打损伤、冻伤等原因引起的缺血再灌注损伤也有重要意义。为此，我们对丹参和复方丹参滴丸改善缺血再灌注引起的微循环障碍作用亦进行了系统地观察。
1.丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍有多靶点的预防作用：缺血时，黄嘌呤脱氢酶被水解转化成黄嘌呤氧化酶；同时，三磷酸腺苷ATP分解为次黄嘌呤。再灌注时，大量氧气的突然提供，使黄嘌呤氧化酶活性剧增，次黄嘌呤被氧化，氧气被还原成超氧阴离子自由基。超氧阴离子自由基被进一步歧化成过氧化氢，然后经Fenton反应，生成羟基自由基。这些过氧化物能攻击细胞成分，造成细胞损伤。此外，缺血再灌注使白细胞和血管内皮的粘附因子暴露，白细胞与血管内皮细胞粘附，活化NADPH氧化酶，使氧气还原为超氧阴离子的过程，进一步加重了血管内皮细胞的损伤。缺血再灌注后过氧化物的产生，血管内皮和基底膜损伤，导致白蛋白外漏。缺血再灌注还引起血管外的肥大细胞脱颗粒。肥大细胞脱落的颗粒释放5羟色胺、组织胺等血管活性物质，从血管外加重了微循环障碍。
我们首先用可视性、连续性、多指标的微循环观察方法，研究了丹参预防性给予对缺血再灌注引起的微循环障碍的改善作用和机制。在缺血再灌注之前连续加入丹参时，丹参可以保护血管内皮细胞、抑制白细胞与血管内皮细胞的粘附、抑制血管内皮和白细胞产生过氧化物、抑制白蛋白的外漏、抑制肥大细胞脱颗粒。丹参对微循环综合作用的结果，改善了血流速度、改善了缺血再灌注引起的微循环障碍。由此可见，丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍有多靶点的预防作用。
2.丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍有多靶点治疗的作用：临床上丹参用于治疗心脑血管障碍性疾病。在微循环障碍已经发生后丹参仍有较好的治疗作用。为了观察丹参对缺血再灌注引起的微循环障碍的治疗作用，我们在缺血再灌注10分(即微循环障碍发生之后)之后开始连续给予丹参。缺血再灌注10分钟时，微循环障碍已经明显发生，血管壁DHR荧光强度增强、白细胞粘附于血管壁、白蛋白外漏等已经出现。超氧化物歧化酶SOD在缺血再灌注之前给予时，可以预防微循环障碍，但在缺血再灌注10分钟时开始再给予SOD时，没能有效地清除过氧化物、没能解离已经粘附在细静脉内皮细胞上的白细胞、没能抑制肥大细胞脱颗粒、也未能维护血管通透性。而丹参在缺血再灌注10分钟时给予时，可以清除粘附在细静脉上的白细胞、清除过氧化物、维护血管通透性、抑制肥大细胞脱颗粒。可见，丹参在预防性给予时有与SOD相同的预防作用。在微循环障碍发生之后，丹参有SOD所不具备的清除多种过氧化物、解离已经与血管粘附的白细胞、抑制肥大细胞脱颗粒等作用。SOD通过歧化超氧阴离子来预防缺血再灌注引起的微循环障碍，其作用靶点、作用环节单一。当微循环障碍超出此环节后，SOD的作用就难以表现出来了。而丹参改善微循环障碍的靶点较多，即使在微循环障碍发生之后也可以发挥治疗作用。
为什么单独一种丹参有如此丰富的作用呢?这可能与丹参是由多种成分构成的复杂体有关。在丹参的成分中，有些成分可能是清除超氧阴离子自由基的、有些成分可能是清除过氧化氢的、有些成分可能是清除羟基过氧化物的、有些成分可能是影响白细胞和血管内皮细胞接触因子的、有些成分可能是保护和稳定细胞膜的。关于丹参的那些成分具有哪种作用需要进一步研究。总之，丹参多靶点作用的特点，满足了微循环障碍多环节治疗的要求。丹参有可能成为预防和改善缺血再灌注引起的微循环障碍的主要药物。
复方丹参滴丸有可能
成为预防和改善心脑血管疾病的理想药物
由于心脑血管疾病不仅需要急性期的治疗，还需要预防性和长期治疗。丹参的静脉给药方式适应于急性期的治疗，而在预防性或长期给药方面受到一定的限制。如果口服的丹参制剂也能取得与静脉给药近似效果的话，对于预防和治疗心脑血管疾病或其他微循环障碍性疾病将是非常有意义的。
目前，有许多丹参制剂在临床上应用，其中，复方丹参滴丸(丹参、三七、冰片)因其从原药的种植、加工、制药的整个过程都进行了严格地控制，其制剂的成分和含量有一定的可控性和稳定性。近年来，复方丹参滴丸治疗心脑血管疾病和其他微循环障碍性疾病取得了较好的临床疗效，特别是对于缺血性心脏病的治疗效果与复方丹参注射液静脉给药的疗效相同。为此，我们观察了复方丹参滴丸对缺血再灌注引起的大鼠肠系膜微循环障碍的改善作用。为了定量地观察复方丹参滴丸对血管通透性的影响，我们从大鼠颈静脉注入FITC标记的白蛋白，用荧光显微镜连续地观察和记录血管内外白蛋白的外漏情况。将1%的toluidine blue染色剂滴加肠系膜表面，在显微镜下活体观察肥大细胞脱颗粒状态。结果显示，复方丹参滴丸可以抑制缺血再灌注引起大鼠肠系膜细静脉内白蛋白外漏和肥大细胞脱颗粒，其效果与丹参静脉给相同。
能抑制白蛋白的外漏，说明复方丹参滴丸有维护血管通透性的作用。复方丹参滴丸能够抑制白蛋白的外漏的机制中，除复方丹参滴丸可以抑制肥大细胞脱颗粒之外，我们已经证明，复方丹参滴丸还含有丹参在静脉给药时所具有的、可以抑制血管内皮细胞和白细胞过氧化物的产生、抑制白细胞与血管内皮细胞的粘附作用。
我们正在研究复方丹参滴丸口服对缺血再灌注后的细胞粘附因子、过氧化物以及白细胞与内皮细胞间的相互作用的影响。尽管复方丹参滴丸抑制白蛋白外漏的机制还需进一步研究。但从复方丹参滴丸改善缺血再灌注后大鼠肠系膜细静脉内白蛋白外漏和抑制肥大细胞脱颗粒，以及其所含成分丹参具有多靶点预防和治疗微循环障碍的结果来看，复方丹参滴丸具有改善微循环障碍的效果，很有可能成为预防和治疗心脑血管疾病等微循环障碍相关性疾病的理想药物。, http://www.100md.com