急性心肌梗死溶栓治疗后梗死相关冠脉早期再灌注状态对短期死亡率的影响：四项德国多中心研究的回顾分析
目的：
评估梗死相关冠脉早期再通对 AMI溶栓治疗后短期死亡率的影响。
方法：
回顾性地分析4项设计方案相似的德国临床研究900例以上患者的冠脉造影资料。病人及分组对象 25～75岁的AMI患者。AMI诊断为：典型症状持续大于30分钟而小于6小时；eCG上ST段抬高(2个心前导联≥3mm或2个肢导联)2mm)。治疗人选的 954例在治疗方法和剂量上有所差别。290例采用前负荷量 rt-PA治疗，先静注15mg，继以30分钟内给予50mg，再在60分钟以上时间滴注35mg；124例在90分钟内给予70mg；210例应用 APSAC静注30mg；121例先静注UK 150万U，继以60分钟滴注150万U；194例静注rt-PAI 000万U(43例)、或1500万U(100例)或先静注1000万U，30分钟后再给予5 00 万U(51例)。15例因各种原因未用溶栓剂。终点① 主要终点：梗死相关冠脉90分钟的通畅率，由冠脉造影确定；② 次要终点：再梗死，由对照的冠脉造影决定，24～48小时后及出院前进行。其他还有住院期间的临床事件(尤其是死亡和再梗死)、溶栓治疗的不良反应。统计采用卡方试验或因子分析(ANOVA)检测组间单因子差异；采用对数回归分析法(backward stepwise logistic regression analysis)作多因子分析，以检测死亡的预测因子；在单因子分析和多因子分析中检测下列参数和短期死亡率的关系：年龄、性别、溶栓方案、溶栓前延迟时间、90分钟冠脉造影上梗死相关冠脉的灌注状态、PTCA、梗死相关冠脉的早期再闭塞。
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结果:
(1)一般资料去除15例未溶栓者，共有 939例。平均年龄(57士10)岁，女性占 17.4%(163例)。溶栓前延迟时间为(163I70)分钟。 CK最高值(1062I775)U/L。前壁 MI占 42.4%(398例)。住院期间死亡43例(4.6%)。再梗死55例。(2)冠脉造影情况梗死相关冠脉在90分钟、24～48小时以及14～2I天分别作血管造影者占96.6%(907例)、91.6%(860例)和79.9%(750例)。梗死相关冠脉的定位：左前降支(LAD)395例(42.1%)、右冠脉(RCA)396例( 4 2.2%)、左回旋支(LCX)124例(13.2%)。12例未能确定。(3)再通率 90分钟冠脉造影中梗死相关冠脉完全通畅(TIMI3级)561例(61.9%)、部分通畅(TIMIZ级)122例(13. 5%)，仍闭塞者(TIMI-0级或1级)224例(26.9%)。总通畅率(TIMI-2或3级)90分钟时为75.4%，24～48小时为87%，14～21天为85.6%。(4)早期通畅对死亡率影响90分钟冠脉灌注状态证实为住院死亡率的预测因素。完全通畅者死亡率为2.7%，部分通畅和闭塞者住院死亡率分别为6.6%和71%。亦即早期再灌者住院死亡率较完全闭塞者降低约60%。部分通畅者死亡率则和闭塞者相近。(5)PTCA等介入治疗情况一项研究在90分钟冠脉造影后138例作PTCA，另3项研究将PTCA指征严格限于持久性相关冠脉闭塞(TIMIO级或1级)且有心肌缺血症状者，急诊PTCA者仅8 6例(12.4%)。急诊PTCA的成功率7 9%。另3 7例加作其他介入性治疗措施，其中2 2例成功。(6)再闭塞48小时内冠脉造影证实再闭塞者54例，其中90分钟造影907例中闭塞率6%；90分钟造影梗死相关冠脉已通畅775例中，后发生闭塞占7%。晚期再闭塞(第二次冠脉造影之后)52例，占90分钟造影者907例之巨7%，占24～48小时造影相关冠脉已通畅的748例之7%。合计早期和晚期再闭塞106例，占造影者11. 7%。(7)再梗死90分钟完全通畅者561例中再梗死35例(巳2%)；完全闭塞224例中再梗死10例(4.5%)；部分通畅者(12例)中再便死8例(6 6%)；统计上无差异。(8)影响死亡率因素单因素分析提示年龄和性别也是死亡率的预测因素。<50岁死亡率为l.3%，50～60岁组和> 60岁组分别为2.4%和8.3%(P≤0.001)。男女死亡率分别为3.7%和86%(P=0.013)。多因子分析中性别并非显著的预测因子，其原因可能是女性年龄明显大于男[(61.4士9. 6)岁比(56. 5士9. 9)岁，P<0.001]。多因子分析中显著预测因素有年龄、早期灌注程度和梗死相关冠脉。梗死相关冠脉为LAD、RCA和LCX者死亡率分别为5.8%、3.8%和3.2%，此种差异在单因子分析中未达显著性，推测原因为 LAD的通畅率显著高于RCA和LCX( 80.5%比71. 2 %和70.6 %，P<0 01)。早期完全灌注者死因较常见为再便死；闭塞或部分灌注者死因多为顽固性心力衰竭，而无再梗死，或其他心脏原因。
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评述:
1. 该研究的主要结论是便死相关冠脉的早期完全性再通使住院死亡率显著降低。此种关系即使在矫正了年龄、性别和梗死冠脉影响之后，仍有显著性意义。由此证实梗死相关冠脉的早期灌注状态是MI后短期转归的预测因素。与此相反，冠脉造影证实梗死相关冠脉的再梗死并不影响死亡率。其原因可能是大多数冠脉造影证实再闭塞者并无再梗死。这与TAMI的结果不一样。在TAMI研究中梗死相关冠脉再梗死和无再便死者死亡率(11%比4.5%)有显著差异。 TAMI研究和本试验有以下不同：①TAMI中急诊PTCA的比例大得多，这会影响再便死的发生率和临床结果；②对照性血管造影(第二次造影)和首次造影的时间间隔本试验为2天，TAMI试验则为7天。因此，比较这两项研究的再梗死是不容易的，可能也是不恰当的。
2. 该研究还证实部分性再灌注(TIMI-2级)患者，其转归并不优于完全闭塞者。这一结果证实了TIMI-2级实际上意味着梗死相关冠脉绝大多数是闭塞的。将TIMI-2级看作治疗成功这一传统观念显然过高估计了溶栓治疗对AMI的效益。梗死相关冠脉再灌注达TIMI3级才应看作溶栓治疗成功。若应用这一标准，在今后研究溶栓治疗对MI影响中，可把梗死相关冠脉的早期再灌注视作为代表短期死亡率的一项观察终点。
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3. 该项研究汇集了4项临床试验，来自不同研究的对象，是否能形成“均匀”的群体？这些研究中最大的差异是溶栓治疗，涉及5种治疗方案和4种不同的药物。不过，这些研究中的死亡率，无论单因素分析还是多因素分析，均未见显著差异。4项研究的方案也是类似的，如人选标准、主要研究终点即溶栓后90分钟梗死相关冠脉的再灌注状态等。此外，这种研究中患者的基础指标如年龄、性别分布、前壁梗死发生率、血清CK最高值或住院死亡率等，也无显著差异。因此，尽管不是很理想的，也不是前瞻性的设计，但对于此研究要分析的因素而言，这4项研究的患者，还是可认为形成了一个足够“均匀”的群体。
小结:
便死相关冠脉的早期再灌注是短期预后的独立预测因素。但只有完全性再灌注(TIMI3级)和住院死亡率降低具有相关性，而部分性再灌注(TIMI2级)的短期预后和梗死相关冠脉持续闭塞者相似。若将再灌注状况作为死亡率评估有代表性的终点，则梗死相关冠脉必须达到TIMI3级再灌注，才能视为AMI溶栓治疗成功。
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参考文献
1. Vogt A, essen RV, Tebbe U, et al. ImPact ofearly Perfuslon status of the Infarct-related artery on short-term mortality after thrombolysls for acute rnyocardlal Infarctlon：retrospective analysis of fourGerman multlcenter studies.JACC，1993，2I：13912. Neuhaus KL, Von essen R，Tebbe U, et al.Improved thrombolysls In acute myocardial Infarctlon with front-loaded administration of alteplase：results of the rt-PA-APSAC Patency Study(TAPS).J Am Coil Cardiol，1992, 19：8853. Carney RJ, Murphy GA,brandt TR, et al. randomized angiographic trial of recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) in myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1992, 20: 17
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4. Vogt A, Tebbe U, Von essen R，et al. 90-minute patency and optimal perfusion of Infarct related coronary arteries(abstr).Circulation，1992，86(suppl Ⅰ)：1-2685 . Neuhaus KL.Von essen R，Vogt A，et al.Dose-ranging study of a novel recomblnant plasminogen activator In patients with acute myocardial Infarction：results of the GReCO Study(abstr).Circulation，1991，84(suppl Ⅱ)：Ⅱ一573, 百拇医药
评估梗死相关冠脉早期再通对 AMI溶栓治疗后短期死亡率的影响。
方法：
回顾性地分析4项设计方案相似的德国临床研究900例以上患者的冠脉造影资料。病人及分组对象 25～75岁的AMI患者。AMI诊断为：典型症状持续大于30分钟而小于6小时；eCG上ST段抬高(2个心前导联≥3mm或2个肢导联)2mm)。治疗人选的 954例在治疗方法和剂量上有所差别。290例采用前负荷量 rt-PA治疗，先静注15mg，继以30分钟内给予50mg，再在60分钟以上时间滴注35mg；124例在90分钟内给予70mg；210例应用 APSAC静注30mg；121例先静注UK 150万U，继以60分钟滴注150万U；194例静注rt-PAI 000万U(43例)、或1500万U(100例)或先静注1000万U，30分钟后再给予5 00 万U(51例)。15例因各种原因未用溶栓剂。终点① 主要终点：梗死相关冠脉90分钟的通畅率，由冠脉造影确定；② 次要终点：再梗死，由对照的冠脉造影决定，24～48小时后及出院前进行。其他还有住院期间的临床事件(尤其是死亡和再梗死)、溶栓治疗的不良反应。统计采用卡方试验或因子分析(ANOVA)检测组间单因子差异；采用对数回归分析法(backward stepwise logistic regression analysis)作多因子分析，以检测死亡的预测因子；在单因子分析和多因子分析中检测下列参数和短期死亡率的关系：年龄、性别、溶栓方案、溶栓前延迟时间、90分钟冠脉造影上梗死相关冠脉的灌注状态、PTCA、梗死相关冠脉的早期再闭塞。
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结果:
(1)一般资料去除15例未溶栓者，共有 939例。平均年龄(57士10)岁，女性占 17.4%(163例)。溶栓前延迟时间为(163I70)分钟。 CK最高值(1062I775)U/L。前壁 MI占 42.4%(398例)。住院期间死亡43例(4.6%)。再梗死55例。(2)冠脉造影情况梗死相关冠脉在90分钟、24～48小时以及14～2I天分别作血管造影者占96.6%(907例)、91.6%(860例)和79.9%(750例)。梗死相关冠脉的定位：左前降支(LAD)395例(42.1%)、右冠脉(RCA)396例( 4 2.2%)、左回旋支(LCX)124例(13.2%)。12例未能确定。(3)再通率 90分钟冠脉造影中梗死相关冠脉完全通畅(TIMI3级)561例(61.9%)、部分通畅(TIMIZ级)122例(13. 5%)，仍闭塞者(TIMI-0级或1级)224例(26.9%)。总通畅率(TIMI-2或3级)90分钟时为75.4%，24～48小时为87%，14～21天为85.6%。(4)早期通畅对死亡率影响90分钟冠脉灌注状态证实为住院死亡率的预测因素。完全通畅者死亡率为2.7%，部分通畅和闭塞者住院死亡率分别为6.6%和71%。亦即早期再灌者住院死亡率较完全闭塞者降低约60%。部分通畅者死亡率则和闭塞者相近。(5)PTCA等介入治疗情况一项研究在90分钟冠脉造影后138例作PTCA，另3项研究将PTCA指征严格限于持久性相关冠脉闭塞(TIMIO级或1级)且有心肌缺血症状者，急诊PTCA者仅8 6例(12.4%)。急诊PTCA的成功率7 9%。另3 7例加作其他介入性治疗措施，其中2 2例成功。(6)再闭塞48小时内冠脉造影证实再闭塞者54例，其中90分钟造影907例中闭塞率6%；90分钟造影梗死相关冠脉已通畅775例中，后发生闭塞占7%。晚期再闭塞(第二次冠脉造影之后)52例，占90分钟造影者907例之巨7%，占24～48小时造影相关冠脉已通畅的748例之7%。合计早期和晚期再闭塞106例，占造影者11. 7%。(7)再梗死90分钟完全通畅者561例中再梗死35例(巳2%)；完全闭塞224例中再梗死10例(4.5%)；部分通畅者(12例)中再便死8例(6 6%)；统计上无差异。(8)影响死亡率因素单因素分析提示年龄和性别也是死亡率的预测因素。<50岁死亡率为l.3%，50～60岁组和> 60岁组分别为2.4%和8.3%(P≤0.001)。男女死亡率分别为3.7%和86%(P=0.013)。多因子分析中性别并非显著的预测因子，其原因可能是女性年龄明显大于男[(61.4士9. 6)岁比(56. 5士9. 9)岁，P<0.001]。多因子分析中显著预测因素有年龄、早期灌注程度和梗死相关冠脉。梗死相关冠脉为LAD、RCA和LCX者死亡率分别为5.8%、3.8%和3.2%，此种差异在单因子分析中未达显著性，推测原因为 LAD的通畅率显著高于RCA和LCX( 80.5%比71. 2 %和70.6 %，P<0 01)。早期完全灌注者死因较常见为再便死；闭塞或部分灌注者死因多为顽固性心力衰竭，而无再梗死，或其他心脏原因。
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1. 该研究的主要结论是便死相关冠脉的早期完全性再通使住院死亡率显著降低。此种关系即使在矫正了年龄、性别和梗死冠脉影响之后，仍有显著性意义。由此证实梗死相关冠脉的早期灌注状态是MI后短期转归的预测因素。与此相反，冠脉造影证实梗死相关冠脉的再梗死并不影响死亡率。其原因可能是大多数冠脉造影证实再闭塞者并无再梗死。这与TAMI的结果不一样。在TAMI研究中梗死相关冠脉再梗死和无再便死者死亡率(11%比4.5%)有显著差异。 TAMI研究和本试验有以下不同：①TAMI中急诊PTCA的比例大得多，这会影响再便死的发生率和临床结果；②对照性血管造影(第二次造影)和首次造影的时间间隔本试验为2天，TAMI试验则为7天。因此，比较这两项研究的再梗死是不容易的，可能也是不恰当的。
2. 该研究还证实部分性再灌注(TIMI-2级)患者，其转归并不优于完全闭塞者。这一结果证实了TIMI-2级实际上意味着梗死相关冠脉绝大多数是闭塞的。将TIMI-2级看作治疗成功这一传统观念显然过高估计了溶栓治疗对AMI的效益。梗死相关冠脉再灌注达TIMI3级才应看作溶栓治疗成功。若应用这一标准，在今后研究溶栓治疗对MI影响中，可把梗死相关冠脉的早期再灌注视作为代表短期死亡率的一项观察终点。
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3. 该项研究汇集了4项临床试验，来自不同研究的对象，是否能形成“均匀”的群体？这些研究中最大的差异是溶栓治疗，涉及5种治疗方案和4种不同的药物。不过，这些研究中的死亡率，无论单因素分析还是多因素分析，均未见显著差异。4项研究的方案也是类似的，如人选标准、主要研究终点即溶栓后90分钟梗死相关冠脉的再灌注状态等。此外，这种研究中患者的基础指标如年龄、性别分布、前壁梗死发生率、血清CK最高值或住院死亡率等，也无显著差异。因此，尽管不是很理想的，也不是前瞻性的设计，但对于此研究要分析的因素而言，这4项研究的患者，还是可认为形成了一个足够“均匀”的群体。
小结:
便死相关冠脉的早期再灌注是短期预后的独立预测因素。但只有完全性再灌注(TIMI3级)和住院死亡率降低具有相关性，而部分性再灌注(TIMI2级)的短期预后和梗死相关冠脉持续闭塞者相似。若将再灌注状况作为死亡率评估有代表性的终点，则梗死相关冠脉必须达到TIMI3级再灌注，才能视为AMI溶栓治疗成功。
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参考文献
1. Vogt A, essen RV, Tebbe U, et al. ImPact ofearly Perfuslon status of the Infarct-related artery on short-term mortality after thrombolysls for acute rnyocardlal Infarctlon：retrospective analysis of fourGerman multlcenter studies.JACC，1993，2I：13912. Neuhaus KL, Von essen R，Tebbe U, et al.Improved thrombolysls In acute myocardial Infarctlon with front-loaded administration of alteplase：results of the rt-PA-APSAC Patency Study(TAPS).J Am Coil Cardiol，1992, 19：8853. Carney RJ, Murphy GA,brandt TR, et al. randomized angiographic trial of recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) in myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1992, 20: 17
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4. Vogt A, Tebbe U, Von essen R，et al. 90-minute patency and optimal perfusion of Infarct related coronary arteries(abstr).Circulation，1992，86(suppl Ⅰ)：1-2685 . Neuhaus KL.Von essen R，Vogt A，et al.Dose-ranging study of a novel recomblnant plasminogen activator In patients with acute myocardial Infarction：results of the GReCO Study(abstr).Circulation，1991，84(suppl Ⅱ)：Ⅱ一573, 百拇医药