炎性肠病的生物学疗法
现已开发多种特异性生物学疗法,可针对炎症发病机制中的某一环节进行靶向性治疗。现已证明有效的生物制剂有针对肿瘤坏死因子(TNF)的单克隆抗体(infliximab 与CDP 571),以及针对白细胞黏附分子α 4整合素(α4 integrin)的单克隆抗体(natalizumab)。此外,尚有疗效欠确凿,或疗效不佳的许多生物学疗法。由于infliximab、CDP 571与natalizumab对Crohn病的成功治疗,提示了生物学疗法对炎性肠病的治疗可能发挥重大作用。
目前,适用于炎性肠病临床与研究的生物技术疗法主要为通过静脉或皮下途径给药的具有免疫调节作用的一些治疗性蛋白质制品,如重组人蛋白、单克隆抗体(嵌合性、人体化、或完全人体化),与融合性蛋白质等,以及核酸(如反意寡核酸)与一些小分子化合物。
一、TNF抑制剂
(一)infliximab ( 旧称 CA2)是一种基因工程性IgG1鼠-人嵌合性单克隆抗体,约含75%人蛋白质及25%鼠蛋白质。
1.推测的主要作用机制为:(1)中和可溶性与跨膜性肿瘤坏死因子;(2)通过补体固定、抗体依赖性细胞毒性作用,以及T淋巴细胞凋亡(由抗体的IgG1Fc部分所致),使肿瘤坏死因子产生细胞溶解。
2.临床应用 (1)首例病人为荷兰阿姆斯特丹研究院医学中心治疗的1例12岁女孩难治性结肠Crohn病,剂量为10 mg/kg,静注2小时以上,共2次,取得明显短期(3个月)疗效;(2)开放性剂量摸索研究:在10例其他疗法无效的患者中使用10 mg/kg与20 mg/kg后也取得临床缓解,未见明显不良反应;(3)对照研究:108例欧、美18家医院多中心随机、双盲研究,剂量为5 mg/kg注射1次后4周时,48%患者获得完全临床缓解,Crohn病活动指数,即CDAI, 百拇医药