新药问世路漫漫
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2002年8月5日
今天，患者去医院看病，几乎都会这样发问：“大夫，有什么药可以治我的病？”非常幸运，面对多种严重疾病，今天的医生确实可以提供许多新的具有神奇效果的处方药物。
绝大多数人对医学的进展已经习以为常。是的，凭借疫苗，我们几乎消灭了脊髓灰质炎等多种传染病；抗生素的出现，使许多致命性的传染病，如结核等可以治愈;高血压和糖尿病也可以通过药物来控制；甚至一些肿瘤如何杰金氏病，可以在某些情况下通过药物治愈。
可是你知道吗，这些有效药物的背后，有无数艰辛、风险和高投入。根据2000年的统计，通过美国食品药物管理局(FDA)批准的新药,平均研发费用8.8亿美元，几乎是10年前的2倍。而且，这些费还在不断攀升，因为我们现在面对的疾病——阿尔茨海默氏病、艾滋病、肿瘤等，比我们以前研究的疾病复杂得多。
让我们看看，一种新药是如何问世的吧!
一、探索的开始
, 百拇医药
医药的研发过程是一个复杂、长期而又充满挑战的过程，且每一阶段都存在着失败的高风险，即使一个最有希望的新药研究，也有可能中途夭折。
一个大型制药公司每年会合成上万种化合物，其中只有一二十种能够成为候选开发产品，而最终很可能只有一种能够通过无数的检测和试验，满足新处方药物的要求。这一研发过程可能需要数十年。
今天，尽管筛选仍然是发现新药的重要步骤，但高速化学合成、高通量筛选、超速计算处理能力和其他高新技术的应用，已经使数千种化合物的筛选工作能够在数周内完成。但是，制药公司需要更多地采取更理性的方法发现药物，比如根据疾病的发病机理和分子生物学、基因组生物化学等的新知识，一个原子一个原子地去设计新药。
了解疾病
在专家学者对一种疾病考虑新的治疗方法之前，往往需要数年甚至数十年的基础研究。科学家必须了解这种疾病的病因和发病机理，如病毒的分子结构、细菌侵袭细胞的过程，以及疾病影响机体造成不适的复杂方式，然后将这些信息进行整合，提出有可能治疗该病的新理论。
, 百拇医药
艰难的抉择
任何一家制药公司首先需要决策的就是研究哪一种疾病。因为医药研究需要巨额资金，没有哪家公司能够负担所有疾病的研究，因此公司各有专长，一家小型生物技术公司可能仅能融资致力于一个方面的研究，而大型公司则有能力追求多方面的突破。
二、寻找化合物
为了发明电灯泡，托马斯·爱迪生测试了无数材料。一个故事说，他与煤气灯公司竞争提供路灯的权力时，面临非常紧迫的时间限制。在最后期限快要来临之际，市政小组来到他的实验室，考察实验进展情况。爱迪生测试了4种不同材料，没有一种成功。一名官员对爱迪生反复失败表示忧虑。但爱迪生却从另一个角度看问题。“失败？”他回答道，“我从没失败过。我又知道了4种不能作为灯丝的材料。”
药物研发人员有着与爱迪生同样的经历。在整个职业生涯中，他们不断合成并测试着也许永远也不能成为上市产品的化合物。
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为了设计一个新的药物分子，医药企业的化学家通常需要复杂技术的协助，如X线结晶学，核磁共振光谱学、三维计算机模型等。一旦有新的化合物设想形成，化学家就需要在实验室合成这种分子。通常，这一过程需要数月的时间，而且并不是每次都会成功。
新的药物分子合成完毕，就需要进行纯化、特征描述，然后进行体外———通常是在试管中测试，观察它对靶物质，如病毒、细菌、酶或受体的生物效应。绝大多数化学物质经测试显示没有活性。但这些阴性结果为以后的合成提供了指导。合成、测试、再合成，这一过程可能进行数年，这是医药研发中研究阶段的核心部分。偶尔一种分子显示出有希望成为新药，就会进入下一步测试过程———活体动物观察疗效的阶段。这种有希望的化合物通常被称为“前导化合物”。
活体动物通常选择啮齿类动物。这一阶段面临的主要障碍是疾病在动物和人类体内的发展通常存在差异。因此需要数月甚至数年的时间建立适宜的动物模型。
早期体内试验的目的是研究化合物在几个水平上的活性。新化合物在有效战胜疾病的剂量水平上应该是无毒的。这些剂量在药物口服后，必须能够产生足够的血药浓度，且能维持一定的时间，并不会导致染色体损伤或其他严重副作用。药物必须易于吸收，一旦作用发挥完毕，还得能通过适当的途径代谢排出体外。上述任一环节失败，都会使研究回到起点——合成新的化学物质。
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三、新药的人体试验
一般只有半数进入动物安全实验的新化合物最终能够成功用于人体临床试验。
I期临床试验：检验新化合物的安全性
此阶段历时大约1年。其间，通常是在医院，将极低剂量的该化合物用于小组健康志愿者。在逐渐增加剂量的同时，医生需要仔细观察用药人员，看他们对化合物的反应，看化合物是否能被充分吸收并持续存在于血循环，以及哪些剂量水平是安全的。一般来说，大约2/3进入I期临床试验的候选药物非常安全，能够继续下面的各期临床试验。其余1/3由于耐受不良或药物不能被充分吸收、血液浓度不能
达到预期有效剂量等而功败垂成。
II期临床试验：小规模有效性研究
此阶段平均历时2年，主要致力于研究化合物对目标疾病的有效性。研究人员需要找出新药最有效的剂量和最适宜的给药方法，例如口服片剂、缓释胶囊，或者注射针剂。通常需要100～300名患者，这些患者需要治疗，并自愿参加试验。医生必须严格遵守知情同意规范，保证向患者解释清楚可能的风险和潜在的利益。所有的患者都在密切监控下接受持续测试。一些患者会接受安慰剂(通常是外表相像的糖丸)而不是测试药物。患者和临床医生都不知道谁服用的是安慰剂，谁服用的是新药。所有药丸都用编码，这样当研究结束编码披露的时候，研究人员就可以真实地比较接受药物治疗的患者和接受安慰剂患者的结果。以美国辉瑞制药公司为例，假设进入II期临床试验的有4种预期药物，可能有3种会被淘汰。淘汰的原因是无效，或效果不理想，或导致了不期望的反应如恶心，甚至引起严重的意外。
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III期临床试验：在大量人群中研究
此阶段的目的是在更大的患者群体中，核准早期试验结果，一般历时2～5年，可能涉及上百个医院的3000～10000名患者。研究人员能够建立更大的有关候选药物安全性和有效性的信息数据库，使新药达到众多药品销售国的政府药政机构的要求。
大量参与人员地域分布广泛，使研究人员能够发现非常罕见的副反应，这些副反应的发生率可能只有千分之几。尽管通过了所有早期试验，仍有1/5的潜在药物在这开发的最终阶段，从历史舞台上永远地消失。
候选药物在III期临床试验中告败，是令每一个参与者都备感沮丧甚至心碎的经历。试验进展到这一阶段，很多患者和他们的家人都燃起了对新疗法甚至健康新生活的希望和憧憬。一些科学家可能已经倾注了数年甚至数十年的心血，制药公司则可能投入了巨额资金。
但是，一种化合物在此阶段的失败并不意味着研究的终结。候选药物在III期临床试验失败，往往意味着一轮全新研究的开 始。科学家通常会再次检验各种与之密切相关的化合物。
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这些化合物中可能有一种具有原始化合物的治疗效果，却没有它的缺陷，并为开发划上句号。有很多例子显示，III期临床试验失败后，研究者提出另一种候选产品，并最终被成功地开发为一种新药。
四、从实验室到医生
如果新药获得批准，就可以上市推广了。但研发过程仍然需要继续，另一轮临床试验，IV期临床试验开始了，目的是评价新药在大众中的风险和利益。在此阶段，制药公司会收到来自医院和临床医生的汇报，报告这种新近上市的药物对患者的作用。
除了进一步临床试验外，还要进行“结果研究”，评价一种药物与其他疗法，如外科手术相比的成本效益和治疗价值。这类信息一般用于医疗保险组织、健康维护组织、政府机构等。
某种药物投入使用后，也许发现它能产生未被期望的效果。有时II、III期临床实验中证实的这种新的效果可能会给FDA的审批提供新的暗示。
曾经有一句话说，在医务工作者认识到一种药物的存在并知道如何应用之前，药物就不能算是药物。除非药物的最新信息传达到医生，否则即使最有希望的药物，也不会到达需要它们的患者手中。一种药物越新颖，公司向医生和可能应用这种药物的患者解释其价值的工作就越艰难。, http://www.100md.com
绝大多数人对医学的进展已经习以为常。是的，凭借疫苗，我们几乎消灭了脊髓灰质炎等多种传染病；抗生素的出现，使许多致命性的传染病，如结核等可以治愈;高血压和糖尿病也可以通过药物来控制；甚至一些肿瘤如何杰金氏病，可以在某些情况下通过药物治愈。
可是你知道吗，这些有效药物的背后，有无数艰辛、风险和高投入。根据2000年的统计，通过美国食品药物管理局(FDA)批准的新药,平均研发费用8.8亿美元，几乎是10年前的2倍。而且，这些费还在不断攀升，因为我们现在面对的疾病——阿尔茨海默氏病、艾滋病、肿瘤等，比我们以前研究的疾病复杂得多。
让我们看看，一种新药是如何问世的吧!
一、探索的开始
, 百拇医药
医药的研发过程是一个复杂、长期而又充满挑战的过程，且每一阶段都存在着失败的高风险，即使一个最有希望的新药研究，也有可能中途夭折。
一个大型制药公司每年会合成上万种化合物，其中只有一二十种能够成为候选开发产品，而最终很可能只有一种能够通过无数的检测和试验，满足新处方药物的要求。这一研发过程可能需要数十年。
今天，尽管筛选仍然是发现新药的重要步骤，但高速化学合成、高通量筛选、超速计算处理能力和其他高新技术的应用，已经使数千种化合物的筛选工作能够在数周内完成。但是，制药公司需要更多地采取更理性的方法发现药物，比如根据疾病的发病机理和分子生物学、基因组生物化学等的新知识，一个原子一个原子地去设计新药。
了解疾病
在专家学者对一种疾病考虑新的治疗方法之前，往往需要数年甚至数十年的基础研究。科学家必须了解这种疾病的病因和发病机理，如病毒的分子结构、细菌侵袭细胞的过程，以及疾病影响机体造成不适的复杂方式，然后将这些信息进行整合，提出有可能治疗该病的新理论。
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艰难的抉择
任何一家制药公司首先需要决策的就是研究哪一种疾病。因为医药研究需要巨额资金，没有哪家公司能够负担所有疾病的研究，因此公司各有专长，一家小型生物技术公司可能仅能融资致力于一个方面的研究，而大型公司则有能力追求多方面的突破。
二、寻找化合物
为了发明电灯泡，托马斯·爱迪生测试了无数材料。一个故事说，他与煤气灯公司竞争提供路灯的权力时，面临非常紧迫的时间限制。在最后期限快要来临之际，市政小组来到他的实验室，考察实验进展情况。爱迪生测试了4种不同材料，没有一种成功。一名官员对爱迪生反复失败表示忧虑。但爱迪生却从另一个角度看问题。“失败？”他回答道，“我从没失败过。我又知道了4种不能作为灯丝的材料。”
药物研发人员有着与爱迪生同样的经历。在整个职业生涯中，他们不断合成并测试着也许永远也不能成为上市产品的化合物。
, http://www.100md.com
为了设计一个新的药物分子，医药企业的化学家通常需要复杂技术的协助，如X线结晶学，核磁共振光谱学、三维计算机模型等。一旦有新的化合物设想形成，化学家就需要在实验室合成这种分子。通常，这一过程需要数月的时间，而且并不是每次都会成功。
新的药物分子合成完毕，就需要进行纯化、特征描述，然后进行体外———通常是在试管中测试，观察它对靶物质，如病毒、细菌、酶或受体的生物效应。绝大多数化学物质经测试显示没有活性。但这些阴性结果为以后的合成提供了指导。合成、测试、再合成，这一过程可能进行数年，这是医药研发中研究阶段的核心部分。偶尔一种分子显示出有希望成为新药，就会进入下一步测试过程———活体动物观察疗效的阶段。这种有希望的化合物通常被称为“前导化合物”。
活体动物通常选择啮齿类动物。这一阶段面临的主要障碍是疾病在动物和人类体内的发展通常存在差异。因此需要数月甚至数年的时间建立适宜的动物模型。
早期体内试验的目的是研究化合物在几个水平上的活性。新化合物在有效战胜疾病的剂量水平上应该是无毒的。这些剂量在药物口服后，必须能够产生足够的血药浓度，且能维持一定的时间，并不会导致染色体损伤或其他严重副作用。药物必须易于吸收，一旦作用发挥完毕，还得能通过适当的途径代谢排出体外。上述任一环节失败，都会使研究回到起点——合成新的化学物质。
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三、新药的人体试验
一般只有半数进入动物安全实验的新化合物最终能够成功用于人体临床试验。
I期临床试验：检验新化合物的安全性
此阶段历时大约1年。其间，通常是在医院，将极低剂量的该化合物用于小组健康志愿者。在逐渐增加剂量的同时，医生需要仔细观察用药人员，看他们对化合物的反应，看化合物是否能被充分吸收并持续存在于血循环，以及哪些剂量水平是安全的。一般来说，大约2/3进入I期临床试验的候选药物非常安全，能够继续下面的各期临床试验。其余1/3由于耐受不良或药物不能被充分吸收、血液浓度不能
达到预期有效剂量等而功败垂成。
II期临床试验：小规模有效性研究
此阶段平均历时2年，主要致力于研究化合物对目标疾病的有效性。研究人员需要找出新药最有效的剂量和最适宜的给药方法，例如口服片剂、缓释胶囊，或者注射针剂。通常需要100～300名患者，这些患者需要治疗，并自愿参加试验。医生必须严格遵守知情同意规范，保证向患者解释清楚可能的风险和潜在的利益。所有的患者都在密切监控下接受持续测试。一些患者会接受安慰剂(通常是外表相像的糖丸)而不是测试药物。患者和临床医生都不知道谁服用的是安慰剂，谁服用的是新药。所有药丸都用编码，这样当研究结束编码披露的时候，研究人员就可以真实地比较接受药物治疗的患者和接受安慰剂患者的结果。以美国辉瑞制药公司为例，假设进入II期临床试验的有4种预期药物，可能有3种会被淘汰。淘汰的原因是无效，或效果不理想，或导致了不期望的反应如恶心，甚至引起严重的意外。
, 百拇医药
III期临床试验：在大量人群中研究
此阶段的目的是在更大的患者群体中，核准早期试验结果，一般历时2～5年，可能涉及上百个医院的3000～10000名患者。研究人员能够建立更大的有关候选药物安全性和有效性的信息数据库，使新药达到众多药品销售国的政府药政机构的要求。
大量参与人员地域分布广泛，使研究人员能够发现非常罕见的副反应，这些副反应的发生率可能只有千分之几。尽管通过了所有早期试验，仍有1/5的潜在药物在这开发的最终阶段，从历史舞台上永远地消失。
候选药物在III期临床试验中告败，是令每一个参与者都备感沮丧甚至心碎的经历。试验进展到这一阶段，很多患者和他们的家人都燃起了对新疗法甚至健康新生活的希望和憧憬。一些科学家可能已经倾注了数年甚至数十年的心血，制药公司则可能投入了巨额资金。
但是，一种化合物在此阶段的失败并不意味着研究的终结。候选药物在III期临床试验失败，往往意味着一轮全新研究的开 始。科学家通常会再次检验各种与之密切相关的化合物。
, http://www.100md.com
这些化合物中可能有一种具有原始化合物的治疗效果，却没有它的缺陷，并为开发划上句号。有很多例子显示，III期临床试验失败后，研究者提出另一种候选产品，并最终被成功地开发为一种新药。
四、从实验室到医生
如果新药获得批准，就可以上市推广了。但研发过程仍然需要继续，另一轮临床试验，IV期临床试验开始了，目的是评价新药在大众中的风险和利益。在此阶段，制药公司会收到来自医院和临床医生的汇报，报告这种新近上市的药物对患者的作用。
除了进一步临床试验外，还要进行“结果研究”，评价一种药物与其他疗法，如外科手术相比的成本效益和治疗价值。这类信息一般用于医疗保险组织、健康维护组织、政府机构等。
某种药物投入使用后，也许发现它能产生未被期望的效果。有时II、III期临床实验中证实的这种新的效果可能会给FDA的审批提供新的暗示。
曾经有一句话说，在医务工作者认识到一种药物的存在并知道如何应用之前，药物就不能算是药物。除非药物的最新信息传达到医生，否则即使最有希望的药物，也不会到达需要它们的患者手中。一种药物越新颖，公司向医生和可能应用这种药物的患者解释其价值的工作就越艰难。, http://www.100md.com