慢性乙肝的药物治疗新动向
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2002年8月6日
乙型肝炎病毒(HBV)呈全球性分布。据估计，世界上大约有3.5亿HBV携带者，每年有近1百万人死于HBV引起的疾病。我国也是HBV感染率较高的地区之一，据保守推测HBV携带者约占世界总人口的10%左右。长期以来，面对这种令人棘手的病症，人们一直苦于缺少有确定疗效的药物。经过大量临床实践，医药工作者们认识到，若要达到有效治疗乙肝应从三方面着手：护肝、调节免疫及抗病毒治疗。后两种治疗措施中的药物包括抗病毒药、免疫调节剂和细胞因子等。
干扰素 干扰素是目前公认的治疗乙肝的最为有效的药物。用干扰素5～10个百万单位，每周3次皮下注射，疗程为4～6个月，可使约30%～40%的病人表面抗原转阴。最近，一项对15个研究结果的分析表明，使用干扰素组比不使用干扰素治疗组HBsAg阴转率高6%，HBeAg阴转率比对照组高21%，HBV-DNA阴转率高20%。并且，发现了以下问题：大剂量干扰素比小剂量有效，但副作用也增加；但治疗6个月和3个月的疗效无显著差异；女性疗效比男性好；我国病人的有效率比国外低等。聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)，由于其聚乙二醇侧链有阻止蛋白酶迅速降解的作用，可在体内起到长效作用，不必频繁注射，每周只需用药1次，因此提高了患者用药的依从性。
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核苷与核苷酸类似物 核苷与核苷酸类似物包括拉米夫定(LAM)、泛昔洛韦(PCV)、阿地洛韦和更昔洛韦等抗病毒类药。它们可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。以LAM为代表，人们对此类药物进行了研究。如在亚洲的一项多中心临床试验中，所有乙肝患者接受LAM治疗24个月后，HBeAg阴转率可达27%，36个月后为40%。几乎与美国同步，我国也已于1998年底经国家药品监督管理局批准，LAM可以用于临床。国内一项对本药的随机对照、多中心研究表明，LAM可有效抑制乙肝病人的HBV复制，使大多数病例的丙氨酸转氨酶(ALT)恢复正常，治疗52周后HBV-DNA阴转率为71%，HBeAg的阴转率为10.4%。另外，使用PVC日剂量为500毫克，能较好治疗乙肝。法国Trepo等用双盲、随机对照研究，由欧洲、加拿大、南非和澳大利亚67个医疗中心参与，333例乙肝病人随机分为PCV125毫克(85例)A组、250毫克(83例)B组、500毫克(83例)C组和安慰剂(82例)D组等4组，每日服药3次共治疗16周，以后随访观察8个月。结果显示，前3组治疗1周后，HBV-DNA即迅速下降，且前三组86%的病人治疗期间HBV-DNA下降75%，C组病人下降最多(93%)，说明PCV疗效与剂量有关。虽然此前曾一度将LAM等核苷酸类似物看作是干扰素治疗乙肝的替代疗法，但以现有循证资料荟萃分析来看，本类药物也有一定的局限性。如用LAM长期治疗后，病毒仍保持增殖状态，经过1年的时间，约有25%病人出现病毒基因突变导致耐药，2年后为42%，4年后可达67%。所以单纯使用一种本类药物治疗乙肝，清除HBV疗效不能完全肯定。最近报道已有两种新的葡糖苷酶抑制剂衍生物：N-壬基-脱氧野尻霉素(DNJ)和N-壬基-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)问世。其治疗乙肝药理机制可能是通过干扰前基因组RNA衣壳形成，加速病毒核心颗粒降解，影响前基因组RNA逆转录酶而发挥作用。此外，还抑制病毒蛋白与导致核蛋白错误装配和稳定的特异细胞因子间的相互作用。因此，它们弥补了核苷酸类似物作用的不足，而且没有后者的缺陷如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。
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联合用药 比较干扰素α和核苷酸类似物单独治疗乙肝的效果，联合用药是应该采取的较为客观现实的临床治疗方法。如在近期的一些研究中，用干扰素(10个百万单位)每周3次，共16周，加LAM每日100毫克应用24周，总有效率达29%。单用一种药的有效率为18%～19%。另外，同其它抗乙肝药物联用也不失为有效方法。如我国专家使用LAM联合左旋咪唑涂布剂治疗乙肝41例，12个月后HBeAg的血清学阴转率为37.9%，而单用LAM组为12.5%。还有人用左旋咪唑涂布剂联合双嘧达莫、乙肝疫苗治疗HBV携带者6～18个月，结果HBeAg、HBV-DNA阴转率分别为54.4%和66.2%，儿童HBV携带者有更好疗效。12例儿童接受治疗18个月时，HBeAg、HBV-DNA全部阴转。另有研究者认为对HBeAg阳性的中国乙肝病人，LAM加PCV联合疗法对HBV复制的抑制作用优于单用LAM。而干扰素与利巴韦林联合应用治疗HBeAg阳性乙肝患者有效。该研究中共有24例乙肝患者，均为抗HBe、HBV-DNA阳性、ALT升高，且既往用IFN-α治疗无效。患者每日口服利巴韦林1000～1200毫克(按体重计算)，每周3次肌注干扰素5百万单位，12个月之后。结果显示，与血清病毒的基线水平相比，治疗结束时和随访结束时的血清病毒水平中位数值显著下降(P<0.05)。12个月后，24例患者中有8例HBV-DNA被清除，12例(50%)ALT水平恢复正常。
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焦磷酸类似物 膦甲酸钠是最常用的一种焦磷酸类似物。它是一种特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，属于非核苷类广谱抗病毒药。有人采用国产本品注射液治疗21例乙肝病人，每天4.8克，分上下午(间隔6小时)静滴，治疗前后同步检测HBV复制指标。治疗结束后HBeAg和HBV-DNA阴转率分别为35.2%和33.3%。
免疫调节剂胸腺素-1可增加内源性干扰素α和γ水平，同时也提高白介素-2(IL-2)受体的表达能力，增强CD3、CD4、CD8和自然杀伤细胞(NK)的增殖和活性。综合4项研究结果表明，183例患者治疗6个月后，有36%的病人HBeAg和HBV-DNA阴转，ALT降至正常。相比之下，111例对照组病人仅有19%阴转。
综上所述，干扰素、核苷酸类似物、免疫调节剂及反义寡脱氧核苷酸与核酶等应用或联合(二联、三联等方式)用药是目前治疗乙肝的主要药物和治疗方案。由于HBV复制具有高速率病毒生成的动力学，病毒DNA在受感染肝细胞内的存活期相对较长，以及由于导致HBV聚合酶变异而产生耐药等因素，对彻底清除病毒，治愈乙肝有很大的阻碍作用。但我们应该相信在医药研究人员的努力下，彻底征服这种顽症已为期不远。, 百拇医药
干扰素 干扰素是目前公认的治疗乙肝的最为有效的药物。用干扰素5～10个百万单位，每周3次皮下注射，疗程为4～6个月，可使约30%～40%的病人表面抗原转阴。最近，一项对15个研究结果的分析表明，使用干扰素组比不使用干扰素治疗组HBsAg阴转率高6%，HBeAg阴转率比对照组高21%，HBV-DNA阴转率高20%。并且，发现了以下问题：大剂量干扰素比小剂量有效，但副作用也增加；但治疗6个月和3个月的疗效无显著差异；女性疗效比男性好；我国病人的有效率比国外低等。聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)，由于其聚乙二醇侧链有阻止蛋白酶迅速降解的作用，可在体内起到长效作用，不必频繁注射，每周只需用药1次，因此提高了患者用药的依从性。
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核苷与核苷酸类似物 核苷与核苷酸类似物包括拉米夫定(LAM)、泛昔洛韦(PCV)、阿地洛韦和更昔洛韦等抗病毒类药。它们可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。以LAM为代表，人们对此类药物进行了研究。如在亚洲的一项多中心临床试验中，所有乙肝患者接受LAM治疗24个月后，HBeAg阴转率可达27%，36个月后为40%。几乎与美国同步，我国也已于1998年底经国家药品监督管理局批准，LAM可以用于临床。国内一项对本药的随机对照、多中心研究表明，LAM可有效抑制乙肝病人的HBV复制，使大多数病例的丙氨酸转氨酶(ALT)恢复正常，治疗52周后HBV-DNA阴转率为71%，HBeAg的阴转率为10.4%。另外，使用PVC日剂量为500毫克，能较好治疗乙肝。法国Trepo等用双盲、随机对照研究，由欧洲、加拿大、南非和澳大利亚67个医疗中心参与，333例乙肝病人随机分为PCV125毫克(85例)A组、250毫克(83例)B组、500毫克(83例)C组和安慰剂(82例)D组等4组，每日服药3次共治疗16周，以后随访观察8个月。结果显示，前3组治疗1周后，HBV-DNA即迅速下降，且前三组86%的病人治疗期间HBV-DNA下降75%，C组病人下降最多(93%)，说明PCV疗效与剂量有关。虽然此前曾一度将LAM等核苷酸类似物看作是干扰素治疗乙肝的替代疗法，但以现有循证资料荟萃分析来看，本类药物也有一定的局限性。如用LAM长期治疗后，病毒仍保持增殖状态，经过1年的时间，约有25%病人出现病毒基因突变导致耐药，2年后为42%，4年后可达67%。所以单纯使用一种本类药物治疗乙肝，清除HBV疗效不能完全肯定。最近报道已有两种新的葡糖苷酶抑制剂衍生物：N-壬基-脱氧野尻霉素(DNJ)和N-壬基-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)问世。其治疗乙肝药理机制可能是通过干扰前基因组RNA衣壳形成，加速病毒核心颗粒降解，影响前基因组RNA逆转录酶而发挥作用。此外，还抑制病毒蛋白与导致核蛋白错误装配和稳定的特异细胞因子间的相互作用。因此，它们弥补了核苷酸类似物作用的不足，而且没有后者的缺陷如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。
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联合用药 比较干扰素α和核苷酸类似物单独治疗乙肝的效果，联合用药是应该采取的较为客观现实的临床治疗方法。如在近期的一些研究中，用干扰素(10个百万单位)每周3次，共16周，加LAM每日100毫克应用24周，总有效率达29%。单用一种药的有效率为18%～19%。另外，同其它抗乙肝药物联用也不失为有效方法。如我国专家使用LAM联合左旋咪唑涂布剂治疗乙肝41例，12个月后HBeAg的血清学阴转率为37.9%，而单用LAM组为12.5%。还有人用左旋咪唑涂布剂联合双嘧达莫、乙肝疫苗治疗HBV携带者6～18个月，结果HBeAg、HBV-DNA阴转率分别为54.4%和66.2%，儿童HBV携带者有更好疗效。12例儿童接受治疗18个月时，HBeAg、HBV-DNA全部阴转。另有研究者认为对HBeAg阳性的中国乙肝病人，LAM加PCV联合疗法对HBV复制的抑制作用优于单用LAM。而干扰素与利巴韦林联合应用治疗HBeAg阳性乙肝患者有效。该研究中共有24例乙肝患者，均为抗HBe、HBV-DNA阳性、ALT升高，且既往用IFN-α治疗无效。患者每日口服利巴韦林1000～1200毫克(按体重计算)，每周3次肌注干扰素5百万单位，12个月之后。结果显示，与血清病毒的基线水平相比，治疗结束时和随访结束时的血清病毒水平中位数值显著下降(P<0.05)。12个月后，24例患者中有8例HBV-DNA被清除，12例(50%)ALT水平恢复正常。
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焦磷酸类似物 膦甲酸钠是最常用的一种焦磷酸类似物。它是一种特异性DNA聚合酶的非竞争性抑制剂，属于非核苷类广谱抗病毒药。有人采用国产本品注射液治疗21例乙肝病人，每天4.8克，分上下午(间隔6小时)静滴，治疗前后同步检测HBV复制指标。治疗结束后HBeAg和HBV-DNA阴转率分别为35.2%和33.3%。
免疫调节剂胸腺素-1可增加内源性干扰素α和γ水平，同时也提高白介素-2(IL-2)受体的表达能力，增强CD3、CD4、CD8和自然杀伤细胞(NK)的增殖和活性。综合4项研究结果表明，183例患者治疗6个月后，有36%的病人HBeAg和HBV-DNA阴转，ALT降至正常。相比之下，111例对照组病人仅有19%阴转。
综上所述，干扰素、核苷酸类似物、免疫调节剂及反义寡脱氧核苷酸与核酶等应用或联合(二联、三联等方式)用药是目前治疗乙肝的主要药物和治疗方案。由于HBV复制具有高速率病毒生成的动力学，病毒DNA在受感染肝细胞内的存活期相对较长，以及由于导致HBV聚合酶变异而产生耐药等因素，对彻底清除病毒，治愈乙肝有很大的阻碍作用。但我们应该相信在医药研究人员的努力下，彻底征服这种顽症已为期不远。, 百拇医药