疗效高、出血少，口服制剂开发成功在即 直接凝血酶抑制剂应用前景广阔
本报讯 加拿大Weitz等在Circulation(2002，105：1004)上发表文章，总结了近年来直接凝血酶抑制剂在急性冠脉综合征(ACS)中应用的临床研究。结论是，直接凝血酶抑制剂的疗效优于肝素。并介绍了新一代直接凝血酶抑制剂的研究现况。
水蛭素
在不稳定型心绞痛中的应用
OASIS-2是III期临床研究，共入选10141例不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死病人，持续静脉点滴中等剂量水蛭素或肝素。结果发现，水蛭素组死亡和心肌梗死复合终点显著低于肝素组(分别为2.0%对2.6%，OR为0.76, 95% CI为0.59～0.99)。水蛭素组病人较大出血发生率高于肝素组(分别为1.2%对0.7%，OR为1.73, 95% CI为1.13～2.63)，但两组病人危及生命的出血发生率相似。
, 百拇医药
辅助溶栓疗法
GUSTO-2B研究结果显示，水蛭素组病人主要终点(30天死亡和心肌梗死的复合终点)发生率低于肝素组(OR为0.89, 95% CI为0.79～1.00)。在治疗最初24小时内，水蛭素组病人死亡和心肌梗死发生率显著低于肝素组(分别为1.3%对2.1%，OR 为0.61, 95% CI为0.46～0.81)。回顾性亚组分析表明，水蛭素和链激酶联合应用，病人30天死亡和心肌梗死发生率比肝素链激酶组病人低39%(分别为9.1%对14.9%，OR为0.57, 95% CI为0.38 ～0.87)，应用组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的病人，水蛭素的疗效并不比肝素好。
在冠脉成形术中的应用
HELVETICA研究比较了水蛭素和肝素预防经皮冠状动脉成形术(PTCA)后病人再狭窄的作用。主要终点为30周无事件生存。结果显示，肝素组、静脉水蛭素组、先静脉给水蛭素随后再皮下注射水蛭素组病人的7个月无事件生存率相似。6个月时的冠脉造影显示，三组病人扩张血管的平均管腔直径无显著差异。水蛭素组96小时的主要复合终点发生率低于肝素组(OR为0.61，95% CI为0.41～0.90)，该差异一直保持到30天。水蛭素组无过多出血。
, 百拇医药
bivalirudin
在冠脉成形术中的应用
一项入选4098例因UAP或心梗后心绞痛行冠脉介入治疗病人的研究，比较了bivalirudin和肝素的疗效。结果发现，bivalirudin并不降低主要终点(包括住院死亡、心肌梗死、急性血管闭塞、临床恶化需行冠脉介入治疗)的发生率，但bivalirudin组病人较大出血发生率显著低于肝素组(P< 0.001)。
最近，重新分析冠脉成形术后结果提示，应用bivalirudin可以显著降低全组病人7天(OR为0.78，95%CI为0.62～0.99，P=0.04)和90天(OR为0.82，95%CI为0.70～0.96，P=0.01)的死亡、心肌梗死或需要再次血运重建治疗复合终点，且较大出血发生率显著低于肝素组(P < 0.001)。
, 百拇医药 与水蛭素相似，冠脉球囊扩张术后病人应用bivalirudin的效果，似乎优于肝素，同时bivalirudin较大出血发生率比肝素低50%。有人认为，这与该研究中肝素用量较大有关。
阿加曲班及其它直接凝血酶抑制剂
至今尚无针对直接与凝血酶活性部位相结合的抑制剂的III期临床研究。一项II期临床研究在用t-PA溶栓治疗的急性心肌梗死患者中，比较了阿加曲班与肝素；而在UAP患者中，对作为溶栓辅助治疗的 efegatran、inogatran及肝素进行了比较，亦对efegatran与肝素进行了比较，迄今为止，这类药都不如肝素。
结论和展望
ACS病人应用水蛭素最令人关心的问题是其安全性和费用。和肝素相比，水蛭素出血相对危险增加。由于水蛭素的价格比肝素高，因此高危患者才用水蛭素。
, http://www.100md.com
Bivalirudin是唯一一个适用于ACS的直接凝血酶抑制剂。心梗后心绞痛病人接受冠脉成形术治疗时，应用bivalirudin比应用肝素更安全有效。对III期临床研究结果进行重新分析表明，低危患者应用bivalirudin亦有益。此外，由于它能较好地抑制凝血酶介导的血小板聚集，应用bivalirudin后就不需再用其他治疗，这一想法正在接受冠脉支架术后的病人中进行验证。
有肝素诱发的血小板减少症病史的患者，在经皮冠脉介入过程中，可用直接凝血酶抑制剂抗凝，bivalirudin是唯一被批准用于该适应证的药物。
HERO-2研究最新资料提示，如与链激酶同时应用bivalirudin引起的出血比肝素多。此后的分析提示，过多的出血是因为使用bivalirudin后的活化部分凝血活酶时间(APTT)比肝素长。这些资料说明，作为溶栓治疗的辅助治疗，bivalirudin与水蛭素一样需要进行密切监测。依诺肝素用作tenectaplase溶栓治疗辅助治疗不需监测，似乎比肝素好。
, 百拇医药
水蛭素和bivalirudin比肝素有优势，促使人们开发口服有效的直接凝血酶抑制剂。发展最快的是ximelagatran，它是作用于凝血酶活性部位的melagatran的前体药物。由于已知其药物动力学，如无食物或其他药物相互作用，应用ximelagatran可能不需进行实验室监测，因此使用起来比华法林方便。Ximelagatran 的Ⅱ期临床结果非常令人满意，在房颤病人中对ximelagatran与华法林进行比较的III期临床研究已经启动。
近来的研究热点是凝血酶水平以上的抗凝治疗。间接和直接Xa因子抑制剂正在研究中。合成戊糖是肝素戊糖序列的类似物，它介导肝素与抗凝血酶的相互作用，催化抗凝血酶对Xa因子的抑制作用。III期临床研究表明，每日皮下注射1次合成戊糖，预防大的整形外科术后病人血栓的效果优于低分子量肝素。
DX9065a是一种直接Xa因子抑制剂，它阻断其活性部位。目前正在进行DX9065a静脉治疗冠心病的III期临床研究。一些口服Xa因子活性部位抑制剂不久将进入II期临床研究。
, 百拇医药
阻断凝血开始的药物正在研究中。NAPc2是从犬钩虫中提取的一种蛋白质重组类似物，它可以以X/Xa-因子依赖方式抑制因子VIIa与组织因子的结合。静脉造影显示，NAPc2隔日皮下注射1次，对降低择期膝关节成形术后病人的深静脉血栓形成有效，剂量越大，效果越好。
其它VIIa/组织因子复合物抑制剂包括有活性的部位阻滞因子VIIa(因子VIIai)，后者与因子VIIa竞争性结合组织因子；与NAPc2相似，以Xa依赖方式阻断因子VIIa。因子VIIai代替肝素用于冠脉球囊扩张术病人的研究正在进行中。近期有研究表明，重组活性蛋白C可以降低脓毒症病人的病死率，因此目前正在脓毒症病人中做TEPI和安慰剂比较的III期临床研究。
赵敏 贾三庆, 百拇医药
水蛭素
在不稳定型心绞痛中的应用
OASIS-2是III期临床研究，共入选10141例不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死病人，持续静脉点滴中等剂量水蛭素或肝素。结果发现，水蛭素组死亡和心肌梗死复合终点显著低于肝素组(分别为2.0%对2.6%，OR为0.76, 95% CI为0.59～0.99)。水蛭素组病人较大出血发生率高于肝素组(分别为1.2%对0.7%，OR为1.73, 95% CI为1.13～2.63)，但两组病人危及生命的出血发生率相似。
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辅助溶栓疗法
GUSTO-2B研究结果显示，水蛭素组病人主要终点(30天死亡和心肌梗死的复合终点)发生率低于肝素组(OR为0.89, 95% CI为0.79～1.00)。在治疗最初24小时内，水蛭素组病人死亡和心肌梗死发生率显著低于肝素组(分别为1.3%对2.1%，OR 为0.61, 95% CI为0.46～0.81)。回顾性亚组分析表明，水蛭素和链激酶联合应用，病人30天死亡和心肌梗死发生率比肝素链激酶组病人低39%(分别为9.1%对14.9%，OR为0.57, 95% CI为0.38 ～0.87)，应用组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的病人，水蛭素的疗效并不比肝素好。
在冠脉成形术中的应用
HELVETICA研究比较了水蛭素和肝素预防经皮冠状动脉成形术(PTCA)后病人再狭窄的作用。主要终点为30周无事件生存。结果显示，肝素组、静脉水蛭素组、先静脉给水蛭素随后再皮下注射水蛭素组病人的7个月无事件生存率相似。6个月时的冠脉造影显示，三组病人扩张血管的平均管腔直径无显著差异。水蛭素组96小时的主要复合终点发生率低于肝素组(OR为0.61，95% CI为0.41～0.90)，该差异一直保持到30天。水蛭素组无过多出血。
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bivalirudin
在冠脉成形术中的应用
一项入选4098例因UAP或心梗后心绞痛行冠脉介入治疗病人的研究，比较了bivalirudin和肝素的疗效。结果发现，bivalirudin并不降低主要终点(包括住院死亡、心肌梗死、急性血管闭塞、临床恶化需行冠脉介入治疗)的发生率，但bivalirudin组病人较大出血发生率显著低于肝素组(P< 0.001)。
最近，重新分析冠脉成形术后结果提示，应用bivalirudin可以显著降低全组病人7天(OR为0.78，95%CI为0.62～0.99，P=0.04)和90天(OR为0.82，95%CI为0.70～0.96，P=0.01)的死亡、心肌梗死或需要再次血运重建治疗复合终点，且较大出血发生率显著低于肝素组(P < 0.001)。
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阿加曲班及其它直接凝血酶抑制剂
至今尚无针对直接与凝血酶活性部位相结合的抑制剂的III期临床研究。一项II期临床研究在用t-PA溶栓治疗的急性心肌梗死患者中，比较了阿加曲班与肝素；而在UAP患者中，对作为溶栓辅助治疗的 efegatran、inogatran及肝素进行了比较，亦对efegatran与肝素进行了比较，迄今为止，这类药都不如肝素。
结论和展望
ACS病人应用水蛭素最令人关心的问题是其安全性和费用。和肝素相比，水蛭素出血相对危险增加。由于水蛭素的价格比肝素高，因此高危患者才用水蛭素。
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Bivalirudin是唯一一个适用于ACS的直接凝血酶抑制剂。心梗后心绞痛病人接受冠脉成形术治疗时，应用bivalirudin比应用肝素更安全有效。对III期临床研究结果进行重新分析表明，低危患者应用bivalirudin亦有益。此外，由于它能较好地抑制凝血酶介导的血小板聚集，应用bivalirudin后就不需再用其他治疗，这一想法正在接受冠脉支架术后的病人中进行验证。
有肝素诱发的血小板减少症病史的患者，在经皮冠脉介入过程中，可用直接凝血酶抑制剂抗凝，bivalirudin是唯一被批准用于该适应证的药物。
HERO-2研究最新资料提示，如与链激酶同时应用bivalirudin引起的出血比肝素多。此后的分析提示，过多的出血是因为使用bivalirudin后的活化部分凝血活酶时间(APTT)比肝素长。这些资料说明，作为溶栓治疗的辅助治疗，bivalirudin与水蛭素一样需要进行密切监测。依诺肝素用作tenectaplase溶栓治疗辅助治疗不需监测，似乎比肝素好。
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水蛭素和bivalirudin比肝素有优势，促使人们开发口服有效的直接凝血酶抑制剂。发展最快的是ximelagatran，它是作用于凝血酶活性部位的melagatran的前体药物。由于已知其药物动力学，如无食物或其他药物相互作用，应用ximelagatran可能不需进行实验室监测，因此使用起来比华法林方便。Ximelagatran 的Ⅱ期临床结果非常令人满意，在房颤病人中对ximelagatran与华法林进行比较的III期临床研究已经启动。
近来的研究热点是凝血酶水平以上的抗凝治疗。间接和直接Xa因子抑制剂正在研究中。合成戊糖是肝素戊糖序列的类似物，它介导肝素与抗凝血酶的相互作用，催化抗凝血酶对Xa因子的抑制作用。III期临床研究表明，每日皮下注射1次合成戊糖，预防大的整形外科术后病人血栓的效果优于低分子量肝素。
DX9065a是一种直接Xa因子抑制剂，它阻断其活性部位。目前正在进行DX9065a静脉治疗冠心病的III期临床研究。一些口服Xa因子活性部位抑制剂不久将进入II期临床研究。
, 百拇医药
阻断凝血开始的药物正在研究中。NAPc2是从犬钩虫中提取的一种蛋白质重组类似物，它可以以X/Xa-因子依赖方式抑制因子VIIa与组织因子的结合。静脉造影显示，NAPc2隔日皮下注射1次，对降低择期膝关节成形术后病人的深静脉血栓形成有效，剂量越大，效果越好。
其它VIIa/组织因子复合物抑制剂包括有活性的部位阻滞因子VIIa(因子VIIai)，后者与因子VIIa竞争性结合组织因子；与NAPc2相似，以Xa依赖方式阻断因子VIIa。因子VIIai代替肝素用于冠脉球囊扩张术病人的研究正在进行中。近期有研究表明，重组活性蛋白C可以降低脓毒症病人的病死率，因此目前正在脓毒症病人中做TEPI和安慰剂比较的III期临床研究。
赵敏 贾三庆, 百拇医药