有发展前景的抗癌疫苗
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2002年9月16日
治疗用癌疫苗一直是一个不断扩展的研究领域。目前有多种疫苗在研究中，开发了无数治疗不同类型癌症的靶的。其中几种癌疫苗的早期临床研究结果发表在美国癌研究学会(AACR)第93次年会上。
· 热休克蛋白70
热休克蛋白在抗原提呈细胞内起肽分子陪伴蛋白作用。热休克蛋白70(HSP70)在人肿瘤和肿瘤细胞系中大量表达，并被视为一种存活蛋白，保护并解救肿瘤细胞免受范围广阔的凋亡和坏死刺激。对抗HSP70的疫苗因而可能治疗各种癌症。
美国康涅狄格大学卫生中心研究人员报告，自身肿瘤衍生的HSP70疫苗用于治疗低级别B细胞慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤是可能的，且毒性可能极小。他们给16例病人每周注射10-100μg剂量的HSP70-肿瘤蛋白复合物共4周，然后每月一次共3个月。观察到11例可评估病人中有6例经5次注射后肿瘤反应性CD8+细胞增加了，其中3例持续地增加。最常见的不良事件是轻度寒战、疲劳和注射部位疼痛。在完成全疗程的前13例病人中有11例病情达到稳定。
, 百拇医药
利用Javelin技术可望能增强肿瘤抗原与热休克蛋白的附着。Mojave公司的这种抗原输送系统就含有起到这种作用的一个肽结合序列。一种用Javelin序列修饰的含HSP70与酪氨酸酶370D及gp100 209M肽(二者均存在于黑素瘤细胞中)复合疫苗在开发中，用于黑素瘤治疗。Slone-Kettering纪念癌中心的Ⅰ/Ⅱa期临床试验初步结果显示，27例Ⅲ-Ⅳ期黑素瘤病人皮下注射5个剂量的疫苗。追访17个月(中位时间)后发现，78%的病人病情没有进展。应答率最高的是接受酪氨酸酶和gp100最高剂量(各100μg)的病人。据认为，Javelin TM能用于启动病人自体的免疫系统与疾病战斗。Javelin TM配方是安全的，各个剂量水平均为所有病人良好耐受。不良事件包括1-2级的局部皮肤反应、肌痛/关节痛以及头痛，没有3-4级事件的报告。
· CMVAC可望用于黑素瘤
能被T细胞识别的几个黑素瘤抗原已被鉴别和克隆，从而刺激了治疗黑素瘤新疫苗的开发，其中之一是CMVAC。它是含有3个经照射的黑素瘤细胞系(CMC9209、A375和C32)的全细胞疫苗。在一项涉及75例黑素瘤病人的研究中，病人于手术切除肿瘤后每月给予一次CMVAC，为期一年。在中位数45个月的追访后，70例可评价病人中有57%保持无病状态，治疗前病人的病程对结果没有影响。研究人员推断，CMVAC对预防黑素瘤再发有一定的效果。
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· 树突状细胞疫苗
美国加州大学的研究人员指出，树突状细胞作为“最有效的人体抗原提呈细胞(APC)”正在被开发用于几种不同类型癌症的疫苗，包括黑素瘤、前列腺癌和脑肿瘤。一项涉及15例Ⅲ-Ⅳ期黑素瘤病人的Ⅰ期研究结果显示，给病人注射含白介素-13和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)介质中分化的树突状细胞疫苗。疫苗装载同种异体黑素瘤溶胞产物(M17)或对照蛋白。在8例可评价病人中，1例达到完全应答，其它病人病情稳定。6例对对照抗原的免疫应答增强，同时，3例病人对M17溶胞产物有T细胞应答。未见严重的不良事件，1-2级事件包括疼痛、硬结、恶心和厌食。
· 有希望的DCVax-前列腺疫苗
DCVax-前列腺(Northwest Biotherapeutics公司)是一种自体树突状细胞疫苗，由装载前列腺专属性膜抗原(PSMA)的成熟树突状细胞组成。美国MD安德逊癌中心进行的两项研究显示DCVax-前列腺的活性有苗头。涉及33例激素难治性前列腺癌病人的一项Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，在26周追访期间，31例可评价病人中有54.8%达到病情稳定。观察到79%的可评价病人有PSMA-专属性免疫应答，52%有抗体应答，84%有迟发性过敏性应答。另一项涉及24例非雄激素依赖性前列腺癌病人的Ⅰ期研究也得到类似结果。在这些研究中，没有发生严重的不良事件，因而研究人员推断，“DCVax-Prostate TM的毒性最小”。目前，在美国正在进行一项评价DCVax用于495例前列腺癌病人的关键性Ⅲ期研究。
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· TroVax用于结直肠癌
TroVax(Oxford Biomedica公司)是一个含有表达ST4(一种糖基化癌胚抗原)的减毒牛痘病毒的疫苗，该抗原在人滋养层表面强烈表达。这种新的肿瘤相关性抗原在大多数人腺癌包括结直肠肿瘤的表面广泛表达，但罕见在正常细胞上表达。一项涉及12例晚期结直肠癌病人的初步研究结果显示一些活性证据。4例经单剂量疫苗(5×107pfu)治疗的可评价病人中有3例对h5T4有正性增殖应答，以及h5T4-专属性抗体应答。观察到一例病人的癌胚抗原(CEA)循环水平下降，同时出现5T4-专属性细胞和体液应答，也观察到该病人有肿瘤坏死的证据。然而，研究人员指出，“诱导5T4免疫应答是否在如此晚期病人中产生抗肿瘤作用还有待观察”，但TroVax 5×107pfu治疗的耐受好。
· 肺癌疫苗有效
迈阿密大学的研究人员进行的一项Ⅰ期临床试验，将分别用B7.1和HLA-A1或-A2转染的同种异源的经照射腺癌细胞系(Ad 100)作为引发疫苗给予ⅢB和Ⅳ期肺腺癌病人。结果在可评价的11例病人中有1例部分应答、3例病情稳定，总临床有效率为36%。这些病人中有8例在参与试验后存活了2-11个月。4例有应答的病人中，有3例CD8细胞毒性T淋巴细胞频率比基线明显增加(44-到267-倍)。11例可评价病人中，有9例的滴定度增加≥5倍。不良事件“极少”，常见的是注射部位疼痛和红斑。迄今，初步临床试验结果是鼓舞人心的，但还需深入研究。
总的说来，虽然疫苗总有一天会成为癌治疗的重要角色，早期临床试验观察到的免疫应答至今尚未转化成显著的存活效益。但是，最初的临床数据表明一些疫苗具有令人鼓舞的活性，值得进一步加以评价。, 百拇医药
· 热休克蛋白70
热休克蛋白在抗原提呈细胞内起肽分子陪伴蛋白作用。热休克蛋白70(HSP70)在人肿瘤和肿瘤细胞系中大量表达，并被视为一种存活蛋白，保护并解救肿瘤细胞免受范围广阔的凋亡和坏死刺激。对抗HSP70的疫苗因而可能治疗各种癌症。
美国康涅狄格大学卫生中心研究人员报告，自身肿瘤衍生的HSP70疫苗用于治疗低级别B细胞慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤是可能的，且毒性可能极小。他们给16例病人每周注射10-100μg剂量的HSP70-肿瘤蛋白复合物共4周，然后每月一次共3个月。观察到11例可评估病人中有6例经5次注射后肿瘤反应性CD8+细胞增加了，其中3例持续地增加。最常见的不良事件是轻度寒战、疲劳和注射部位疼痛。在完成全疗程的前13例病人中有11例病情达到稳定。
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利用Javelin技术可望能增强肿瘤抗原与热休克蛋白的附着。Mojave公司的这种抗原输送系统就含有起到这种作用的一个肽结合序列。一种用Javelin序列修饰的含HSP70与酪氨酸酶370D及gp100 209M肽(二者均存在于黑素瘤细胞中)复合疫苗在开发中，用于黑素瘤治疗。Slone-Kettering纪念癌中心的Ⅰ/Ⅱa期临床试验初步结果显示，27例Ⅲ-Ⅳ期黑素瘤病人皮下注射5个剂量的疫苗。追访17个月(中位时间)后发现，78%的病人病情没有进展。应答率最高的是接受酪氨酸酶和gp100最高剂量(各100μg)的病人。据认为，Javelin TM能用于启动病人自体的免疫系统与疾病战斗。Javelin TM配方是安全的，各个剂量水平均为所有病人良好耐受。不良事件包括1-2级的局部皮肤反应、肌痛/关节痛以及头痛，没有3-4级事件的报告。
· CMVAC可望用于黑素瘤
能被T细胞识别的几个黑素瘤抗原已被鉴别和克隆，从而刺激了治疗黑素瘤新疫苗的开发，其中之一是CMVAC。它是含有3个经照射的黑素瘤细胞系(CMC9209、A375和C32)的全细胞疫苗。在一项涉及75例黑素瘤病人的研究中，病人于手术切除肿瘤后每月给予一次CMVAC，为期一年。在中位数45个月的追访后，70例可评价病人中有57%保持无病状态，治疗前病人的病程对结果没有影响。研究人员推断，CMVAC对预防黑素瘤再发有一定的效果。
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· 树突状细胞疫苗
美国加州大学的研究人员指出，树突状细胞作为“最有效的人体抗原提呈细胞(APC)”正在被开发用于几种不同类型癌症的疫苗，包括黑素瘤、前列腺癌和脑肿瘤。一项涉及15例Ⅲ-Ⅳ期黑素瘤病人的Ⅰ期研究结果显示，给病人注射含白介素-13和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)介质中分化的树突状细胞疫苗。疫苗装载同种异体黑素瘤溶胞产物(M17)或对照蛋白。在8例可评价病人中，1例达到完全应答，其它病人病情稳定。6例对对照抗原的免疫应答增强，同时，3例病人对M17溶胞产物有T细胞应答。未见严重的不良事件，1-2级事件包括疼痛、硬结、恶心和厌食。
· 有希望的DCVax-前列腺疫苗
DCVax-前列腺(Northwest Biotherapeutics公司)是一种自体树突状细胞疫苗，由装载前列腺专属性膜抗原(PSMA)的成熟树突状细胞组成。美国MD安德逊癌中心进行的两项研究显示DCVax-前列腺的活性有苗头。涉及33例激素难治性前列腺癌病人的一项Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，在26周追访期间，31例可评价病人中有54.8%达到病情稳定。观察到79%的可评价病人有PSMA-专属性免疫应答，52%有抗体应答，84%有迟发性过敏性应答。另一项涉及24例非雄激素依赖性前列腺癌病人的Ⅰ期研究也得到类似结果。在这些研究中，没有发生严重的不良事件，因而研究人员推断，“DCVax-Prostate TM的毒性最小”。目前，在美国正在进行一项评价DCVax用于495例前列腺癌病人的关键性Ⅲ期研究。
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· TroVax用于结直肠癌
TroVax(Oxford Biomedica公司)是一个含有表达ST4(一种糖基化癌胚抗原)的减毒牛痘病毒的疫苗，该抗原在人滋养层表面强烈表达。这种新的肿瘤相关性抗原在大多数人腺癌包括结直肠肿瘤的表面广泛表达，但罕见在正常细胞上表达。一项涉及12例晚期结直肠癌病人的初步研究结果显示一些活性证据。4例经单剂量疫苗(5×107pfu)治疗的可评价病人中有3例对h5T4有正性增殖应答，以及h5T4-专属性抗体应答。观察到一例病人的癌胚抗原(CEA)循环水平下降，同时出现5T4-专属性细胞和体液应答，也观察到该病人有肿瘤坏死的证据。然而，研究人员指出，“诱导5T4免疫应答是否在如此晚期病人中产生抗肿瘤作用还有待观察”，但TroVax 5×107pfu治疗的耐受好。
· 肺癌疫苗有效
迈阿密大学的研究人员进行的一项Ⅰ期临床试验，将分别用B7.1和HLA-A1或-A2转染的同种异源的经照射腺癌细胞系(Ad 100)作为引发疫苗给予ⅢB和Ⅳ期肺腺癌病人。结果在可评价的11例病人中有1例部分应答、3例病情稳定，总临床有效率为36%。这些病人中有8例在参与试验后存活了2-11个月。4例有应答的病人中，有3例CD8细胞毒性T淋巴细胞频率比基线明显增加(44-到267-倍)。11例可评价病人中，有9例的滴定度增加≥5倍。不良事件“极少”，常见的是注射部位疼痛和红斑。迄今，初步临床试验结果是鼓舞人心的，但还需深入研究。
总的说来，虽然疫苗总有一天会成为癌治疗的重要角色，早期临床试验观察到的免疫应答至今尚未转化成显著的存活效益。但是，最初的临床数据表明一些疫苗具有令人鼓舞的活性，值得进一步加以评价。, 百拇医药