新一代食欲抑制型减肥药西布曲明
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长海药学服务 2000年第2期第2卷
第二军医大学附属长海医院1内分泌科；2药学部 邹大进1；王卓2
关键词：
摘要：
西布曲明
西布曲明(sibutramine)是一种新型食欲抑制型体重控制剂，它没有类似于安非他明的潜在成隐性，因而日渐受到关注。其化学名为1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(-(2-甲基丙基)环丁烷基甲胺。目前常以其盐酸盐一水合物形式药用。其活性代谢物二级胺M1(BTS 54 354)及一级胺M2(BTS 54 505)被认为有抑制5-HT及去甲肾上腺素的再摄取作用，可以增加饱胀感和产热加快代谢，从而起到减轻体重的作用。
1 作用机制
盐酸西布曲明一水合物是以外消旋体的形式存在。其主要作用机制为：抑制神经细胞对5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取；可以下调β-肾上腺素受体结合能力及去甲肾上腺素受体刺激腺苷酸环化酶系统。其药理活性并非通过促进5-HT释放而起作用，这一点不同于右芬氟拉明(右氟苯丙胺，dexfenfluramine)和右安非他明(右苯丙胺，dexamfetamine)，前者主要通过促进释放5-HT 起作用，而后者则主要是通过促进释放多巴胺及去甲肾上腺素起作用的。体外研究以及动物和人体的实验都显示西布曲明对多巴胺的释放无明显影响。
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研究者提出一种双向作用模式，根据此模式，盐酸西布曲明一水合物可以通过增加饱满感而减少进食量；同时通过诱导产热作用而增加能量消耗。药物和活性代谢产物明显剂量依赖性地引起肥胖大鼠的进食减少。这种作用可能是中枢诱导的，主要通过抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取引起5-HT 2A/2C和β受体活性增加，从而产生一种厌食反应。
2 药效学特性
盐酸西布曲明阻止大脑中的神经递质5-HT和去甲肾上腺素再摄取，使它们在神经细胞中维持较高浓度，增加过饱感。除此之外，有迹象表明它可增加代谢，消耗热量，最终产生降低体重的功能。
2.1 对神经递质释放和再摄取的影响
无论是人体内还是动物研究的结果都表明，中枢神经系统的单胺类神经递质都参与食物摄入的调节。动物试验表明西布曲明能影响脑中的单胺类活性。体外实验表明，盐酸西布曲明一水合物是一个有效的5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，但体内这一实验结果不明显。而其活性代谢产物M1和M2在体内和体外均可以抑制这些神经递质再摄取。体外研究证明西布曲明的初级胺代谢物M2及二级胺代谢物M1比西布曲明本身显示出更有效的抑制单胺类(特别是5-HT、去甲肾上腺素)再摄取的作用，因而提示西布曲明的药理作用主要来自此过程。
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用人及动物组织进行的体外实验表明，M1和M2也可以抑制多巴胺的再摄取。但体内研究发现西布曲明与安慰剂对小鼠多巴胺的再摄取无显著差异。也有体内研究表明西布曲明及其代谢物对多巴胺的释放无明显作用。这与右安非他明及甲基安非他明均不同。
2.2 对受体的作用
受体结合实验的结果表明：盐酸西布曲明一水合物、M1、M2对5-HT(5-HT1、5-HT1A、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2c)受体、毒蕈碱(muscarinic)受体(M1/M2)、组胺受体H1、谷氨酸盐(glutamate)受体及去甲肾上腺素(β1、β3、α1、α2)、多巴胺(D1、D2)、苯二氮卓受体的亲和力较低。这些化合物在体内、体外也无单胺氧化酶抑制活性。
2.3 降低食欲(hypophagic)作用
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在人体及小鼠摄食模型中，给予西布曲明者摄食减少。在对12名肥胖妇女进行的安慰剂对照试验中，给予西布曲明10或30 mg/d者平均日摄入总能量(以cal及g计)显著下降。在d 14，给予西布曲明10或30mg/d者的能量摄入量较给予安慰剂者分别减少18.8%和26.1%。在对健康非肥胖男性的研究及对小鼠单次或多次给药的研究中，也得到了类似的结果。
2.4 产热作用
11名健康志愿者在给予西布曲明30 mg后的5 h内，其能量的消耗显著增加。这种能量消耗的增加伴随着血浆肾上腺素和血糖水平的升高及心率加快和舒张压的升高而出现。对19名肥胖女性并伴有血脂障碍患者给予10mg西布曲明，其剩余能量消耗较基础值降低了几乎一半，虽然与安慰剂之间无显著性统计学差异，但是这种剩余能量消耗的小量减少有利于西布曲明维持长久的减肥作用。
2.5 潜在成隐作用
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对小鼠模型及对有物质滥用史的志愿者的研究显示，西布曲明不具有潜在的成隐可能。
2.6 心血管作用
在评价西布曲明潜在的心血管作用时，曾将其(60 mg/d)与三环类抗抑郁药阿米替林(amitriptyline)做了比较，已知后者能抑制5-HT和去甲肾上腺素并与心血管异常有关。结果显示两药相对于安慰剂对卧位血压的作用不同：西布曲明既可升高收缩压(SBP)11 mmHg，也可升高舒张压(DBP)5.1 mmHg，还可加快卧位心率7.9次/min。而阿米替林则降低DBP(4.3 mmHg)，而对SBP和心率无明显影响。这表明西布曲明相对于安慰剂具有统计学显著性的升高血压作用。但同时加用50 mg阿替洛尔组的SBP、DBP及心率的总体平均值及最大值均有下降。这提示西布曲明的此作用可能是通过交感神经间接发生的。此外，相对于安慰剂西布曲明对心搏出量、心输出量、收缩间期及心电图参数均无显著影响。
, 百拇医药
3 临床疗效
3.1 应用于单纯肥胖病人
双盲的安慰剂对照研究显示，每日一次给予西布曲明(30 mg持续(52 wk，体重减轻速度较安慰剂组快。在伴有或不伴有其他疾病的肥胖患者中显示出，这种减重作用具有剂量相关性。与安慰剂相比，每日给药西布曲明(10 mg即可产生显著的作用(p<0.05)。
在持续8 wk和 12 wk的研究中，给予西布曲明10~20 mg/d，患者体重大约可减少5~7.5 kg；而给予安慰剂者体重减少1.5~3.5 kg。相对于初始体重，其减幅分别为5~9.5%及1.3~4.3%。
在一项持续24 wk的研究中，体重指数(body mass index, BMI)在30~40 kg/m2的患者使用10~30 mg西布曲明，同时给予低热量饮食(男性1500 kcal/d，女性1200 kcal/d)并增加每日活动量(3~5 kcal/min，20~30 min/d)，其体重减轻量较使用安慰剂者有显著性差异(p<0.001)，不同剂量产生的效果见表1。显示出本品具有一定剂量相关的体重减轻作用，且男性较女性减幅稍大。
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表1 147例肥胖患者口服西布曲明 24 wk的随机双盲、安慰剂对照试验
每日剂量(mg)
男/女体重减少量(kg)
男/女体重减少率(%)
西布曲明 1
6.43/2.96
6.69/3.20
5
6.98/2.87
6.49/3.07
10
, 百拇医药
7.30/6.19
7.75/6.91
15
7.68/6.89
7.31/7.77
20
9.30/7.30
9.41/8.06
30
12.29/8.24
12.25/9.17
安慰剂
, 百拇医药
0.24(增加)/0.75
0.17(增加)/0.77
长期使用西布曲明的资料还较有限。但根据美国FDA提供的一些新药研究资料及一些文摘资料，在3~6 m之后，西布曲明仍能保持最初阶段的较低体重。一项为期1y的研究显示，不仅能维持原有的减重作用，而且在先经过4 wk极低热量饮食(VLCD：220~800 kcal/d)而减重者中，继续给予西布曲明10 mg，1/d，则能得到更加显著的减重作用。初期应用VLCD期间，服用西布曲明所产生的减重作用与服用安慰剂相当，分别平均减重7.7 kg(7.5%)和7.4 kg(7%)。但治疗12 m后，53例服用西布曲明者又减重6.1 kg(比VLCD后体重又减轻6.4%)；而45例服用安慰剂者体重却增加了0.2 kg(比VLCD后增加0.2%)。整个VLCD及药物治疗过程共减重13.9 kg(7.2%)，说明西布曲明在12 m中的减重作用较安慰剂明显(p<0.05)。研究中，西布曲明组腰围减少11.3 cm，安慰剂组减少6.7 cm(p<0.05)。
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停药后体重反弹是减肥治疗中常见的问题。现有的材料显示出西布曲明在停药后也可能出现反弹。在一项为期8wk的研究中，服用西布曲明5 mg/d、20 mg/d或安慰剂者在停药后1wk内体重分别反弹0.17，0.09和0.06 kg。同样，在一项为期6 m的研究中，患者在停用西布曲明(1~30 mg/d)6 wk后出现反弹。服药时减重最多的患者比服用安慰剂或低剂量西布曲明(1 mg/d)减重最少的患者的反弹更为迅速。在为期12 m的研究中，服用西布曲明者停药后3 m出现的平均反弹量较服用安慰剂者大，分别为4.3 kg和2.3 kg(p<0.05)。
3.2 应用于伴有其他疾病的肥胖患者
肥胖一直被看作是高血压病的一种危险因素，并且常被认为与心血管疾病、血脂障碍、糖尿病以及严重的呼吸睡眠暂停等疾病相关。因此，合并用一些体重控制剂将减少这一因素而有利于其他疾病的治疗。
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有研究表明，西布曲明对于伴有2型糖尿病的肥胖患者也有减重作用。在对91例患有2型糖尿病的肥胖者(BMI 20~35 kg/m2)为期12 wk的观察中，给予西布曲明15 mg/d者较服用安慰剂者减重明显(分别为2.4和0.1 kg，p<0.001)。但减重的数据不如单纯肥胖患者的试验数据大。
113名伴有高血压(静息舒张压DBP 90~120 mmHg)的肥胖患者(BMI 27~40 kg/m2)服用西布曲明10 mg/d或安慰剂12 wk后，平均体重分别减轻了4.4 kg和2.2 kg(p<0.01)。西布曲明组立位及卧位的DBP分别降低3.7和4.0 mmHg，安慰剂组分别降低6.1和5.7 mmHg(资料未说明研究期间患者是否同时服用降血压药物)。此结果提示高血压肥胖者给予短期的西布曲明可以降低体重。
西布曲明对血脂的影响尚不明了。Lean MEJ等研究表明，给予伴有高脂血症(总胆固醇5.17~7.75 mmol/L，甘油三酯2.26~5.65 mmol/L)的肥胖者西布曲明或安慰剂后12 wk后的体重下降值有显著性差异(p<0.001)。同时发现，西布曲明组的甘油三酯也降低了15.4%，而安慰剂组未变(p<0.05)；两组的极低密度脂蛋白也分别下降了12.5%和6.7%(p<0.05)，其他血脂指标的变化无统计学意义。研究还表明，体重下降越多，这种血脂指标的改善越好。
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4 耐受性
尽管缺乏长期耐受性的数据，但较短期(( 1 y)的临床试验数据显示，本品具有良好的耐受性。已知其最常见的不良反应为头痛、口干、厌食、失眠及便秘等。
在为期8 wk的研究初期，接受西布曲明20 mg/d的患者的头痛发生率增加，并且整个试验过程中维持甚至超过此发生率。有1例服药5 mg/d和7例服药20 mg/d的患者共发生27次睡眠方面的障碍(包括失眠、嗜睡和睡眠时间缩短等)。但其中大部分人都表示不为此而烦恼。但在20 mg/d组的21位患者中，有6例报告易怒、急噪和兴奋度提高。口干的现象在治疗组和对照组都有发生。在接受此试验的60名患者中有6名因不良反应而退出试验，他们中1人属于安慰剂组，1人属于5 mg/d组，另外3人属于20mg/d组。发生不良反应的表现包括皮疹、头痛、头昏、恶心、抑郁、疲劳、恐慌发作以及手脚麻木或刺痛感等。
西布曲明对心血管系统的影响前已述及。一项为期12 m的研究中，西布曲明(10 mg/d)组DBP升高1.5 mmHg，安慰剂组降低1.9 mmHg。西布曲明组平均心率也较安慰剂组有显著加快，m 6时的心率加快数分别为7.7 次/min和1.4 次/min。但停药后1 m，血压及心率都比安慰剂组降低。这提示西布曲明的升高血压作用是可逆的。
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也有研究表明，在给予60例肥胖患者5或20 mg/d西布曲明或安慰剂8 wk后，血压和心率都未发生显著性变化。西布曲明治疗约8 m的超声心电图显示，本品对肥胖患者的心脏瓣膜无不良影响。
5 用法和用量
5.1 适应症及用量
西布曲明被推荐用于肥胖病人的减肥治疗或体重维持治疗。一般要求患者初始BMI(30 kg/m2或BMI(27 kg/m2 同时存在高血压、糖尿病及高脂血症等心血管危险因素。用药同时还应给予低热量饮食。
所推荐的初始剂量为10 mg 1/d。临床试验表明，若在初始4 wk体重减轻1.8 kg或减重(1%者，说明治疗有效。若疗效不显著，医生可将剂量增至15 mg/d或停药。一般建议不要大于此给药量，对10 mg/d不能耐受的患者可降至5 mg/d。对血压或心率发生变化者应进行剂量滴定。
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5.2 禁忌症及注意事项
使用单胺氧化酶抑制剂2 wk之内或正接受中枢食欲抑制剂的患者禁用本品。不宜用于冠状动脉疾病史、充血性心力衰竭、心律失常、中风及严重的肝功或肾功损害者。
应在用药前和用药中定期监测血压，如果出现持续的血压升高或心率加快，可减量或考虑停药。慎用于高血压病史者，但对高血压难于或不能控制者禁用。慎用于窄角型青光眼及有癫痫史者。
5.3 潜在的药物相互作用
尽管尚未经过临床评价，但在合用苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱等解充血药物时应慎用，因为这些药物有加快心率和升高血压作用。与酮康唑、红霉素及西咪替丁等抑制细胞色素P450代谢的药物间有可能发生相互作用。
一项为期52 d(2个月经周期)的单盲安慰剂对照实验中，给予11位健康妇女西布曲明15 mg/d，共28 d，未发现其改变同时服用的口服避孕药的作用。伴有高血压病的肥胖患者，在合用阿替洛尔时未发现会改变其(阻滞活性。
目前尚无长期控制体重的有效措施，尽管证据还不够充分，但研究显示，西布曲明是一个中枢作用且无成瘾性的有效体重控制剂。它可以作为限定饮食、改变行为和加强锻炼等非药物治疗的有益辅助药物，与安慰剂相比具有较稳定和持续的减肥作用。经过仔细的病例选择和其后的监测，其潜在的升血压、缩血管作用可缓和, http://www.100md.com
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摘要：
西布曲明
西布曲明(sibutramine)是一种新型食欲抑制型体重控制剂，它没有类似于安非他明的潜在成隐性，因而日渐受到关注。其化学名为1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(-(2-甲基丙基)环丁烷基甲胺。目前常以其盐酸盐一水合物形式药用。其活性代谢物二级胺M1(BTS 54 354)及一级胺M2(BTS 54 505)被认为有抑制5-HT及去甲肾上腺素的再摄取作用，可以增加饱胀感和产热加快代谢，从而起到减轻体重的作用。
1 作用机制
盐酸西布曲明一水合物是以外消旋体的形式存在。其主要作用机制为：抑制神经细胞对5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取；可以下调β-肾上腺素受体结合能力及去甲肾上腺素受体刺激腺苷酸环化酶系统。其药理活性并非通过促进5-HT释放而起作用，这一点不同于右芬氟拉明(右氟苯丙胺，dexfenfluramine)和右安非他明(右苯丙胺，dexamfetamine)，前者主要通过促进释放5-HT 起作用，而后者则主要是通过促进释放多巴胺及去甲肾上腺素起作用的。体外研究以及动物和人体的实验都显示西布曲明对多巴胺的释放无明显影响。
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研究者提出一种双向作用模式，根据此模式，盐酸西布曲明一水合物可以通过增加饱满感而减少进食量；同时通过诱导产热作用而增加能量消耗。药物和活性代谢产物明显剂量依赖性地引起肥胖大鼠的进食减少。这种作用可能是中枢诱导的，主要通过抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取引起5-HT 2A/2C和β受体活性增加，从而产生一种厌食反应。
2 药效学特性
盐酸西布曲明阻止大脑中的神经递质5-HT和去甲肾上腺素再摄取，使它们在神经细胞中维持较高浓度，增加过饱感。除此之外，有迹象表明它可增加代谢，消耗热量，最终产生降低体重的功能。
2.1 对神经递质释放和再摄取的影响
无论是人体内还是动物研究的结果都表明，中枢神经系统的单胺类神经递质都参与食物摄入的调节。动物试验表明西布曲明能影响脑中的单胺类活性。体外实验表明，盐酸西布曲明一水合物是一个有效的5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，但体内这一实验结果不明显。而其活性代谢产物M1和M2在体内和体外均可以抑制这些神经递质再摄取。体外研究证明西布曲明的初级胺代谢物M2及二级胺代谢物M1比西布曲明本身显示出更有效的抑制单胺类(特别是5-HT、去甲肾上腺素)再摄取的作用，因而提示西布曲明的药理作用主要来自此过程。
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用人及动物组织进行的体外实验表明，M1和M2也可以抑制多巴胺的再摄取。但体内研究发现西布曲明与安慰剂对小鼠多巴胺的再摄取无显著差异。也有体内研究表明西布曲明及其代谢物对多巴胺的释放无明显作用。这与右安非他明及甲基安非他明均不同。
2.2 对受体的作用
受体结合实验的结果表明：盐酸西布曲明一水合物、M1、M2对5-HT(5-HT1、5-HT1A、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2c)受体、毒蕈碱(muscarinic)受体(M1/M2)、组胺受体H1、谷氨酸盐(glutamate)受体及去甲肾上腺素(β1、β3、α1、α2)、多巴胺(D1、D2)、苯二氮卓受体的亲和力较低。这些化合物在体内、体外也无单胺氧化酶抑制活性。
2.3 降低食欲(hypophagic)作用
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在人体及小鼠摄食模型中，给予西布曲明者摄食减少。在对12名肥胖妇女进行的安慰剂对照试验中，给予西布曲明10或30 mg/d者平均日摄入总能量(以cal及g计)显著下降。在d 14，给予西布曲明10或30mg/d者的能量摄入量较给予安慰剂者分别减少18.8%和26.1%。在对健康非肥胖男性的研究及对小鼠单次或多次给药的研究中，也得到了类似的结果。
2.4 产热作用
11名健康志愿者在给予西布曲明30 mg后的5 h内，其能量的消耗显著增加。这种能量消耗的增加伴随着血浆肾上腺素和血糖水平的升高及心率加快和舒张压的升高而出现。对19名肥胖女性并伴有血脂障碍患者给予10mg西布曲明，其剩余能量消耗较基础值降低了几乎一半，虽然与安慰剂之间无显著性统计学差异，但是这种剩余能量消耗的小量减少有利于西布曲明维持长久的减肥作用。
2.5 潜在成隐作用
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对小鼠模型及对有物质滥用史的志愿者的研究显示，西布曲明不具有潜在的成隐可能。
2.6 心血管作用
在评价西布曲明潜在的心血管作用时，曾将其(60 mg/d)与三环类抗抑郁药阿米替林(amitriptyline)做了比较，已知后者能抑制5-HT和去甲肾上腺素并与心血管异常有关。结果显示两药相对于安慰剂对卧位血压的作用不同：西布曲明既可升高收缩压(SBP)11 mmHg，也可升高舒张压(DBP)5.1 mmHg，还可加快卧位心率7.9次/min。而阿米替林则降低DBP(4.3 mmHg)，而对SBP和心率无明显影响。这表明西布曲明相对于安慰剂具有统计学显著性的升高血压作用。但同时加用50 mg阿替洛尔组的SBP、DBP及心率的总体平均值及最大值均有下降。这提示西布曲明的此作用可能是通过交感神经间接发生的。此外，相对于安慰剂西布曲明对心搏出量、心输出量、收缩间期及心电图参数均无显著影响。
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3 临床疗效
3.1 应用于单纯肥胖病人
双盲的安慰剂对照研究显示，每日一次给予西布曲明(30 mg持续(52 wk，体重减轻速度较安慰剂组快。在伴有或不伴有其他疾病的肥胖患者中显示出，这种减重作用具有剂量相关性。与安慰剂相比，每日给药西布曲明(10 mg即可产生显著的作用(p<0.05)。
在持续8 wk和 12 wk的研究中，给予西布曲明10~20 mg/d，患者体重大约可减少5~7.5 kg；而给予安慰剂者体重减少1.5~3.5 kg。相对于初始体重，其减幅分别为5~9.5%及1.3~4.3%。
在一项持续24 wk的研究中，体重指数(body mass index, BMI)在30~40 kg/m2的患者使用10~30 mg西布曲明，同时给予低热量饮食(男性1500 kcal/d，女性1200 kcal/d)并增加每日活动量(3~5 kcal/min，20~30 min/d)，其体重减轻量较使用安慰剂者有显著性差异(p<0.001)，不同剂量产生的效果见表1。显示出本品具有一定剂量相关的体重减轻作用，且男性较女性减幅稍大。
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表1 147例肥胖患者口服西布曲明 24 wk的随机双盲、安慰剂对照试验
每日剂量(mg)
男/女体重减少量(kg)
男/女体重减少率(%)
西布曲明 1
6.43/2.96
6.69/3.20
5
6.98/2.87
6.49/3.07
10
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7.30/6.19
7.75/6.91
15
7.68/6.89
7.31/7.77
20
9.30/7.30
9.41/8.06
30
12.29/8.24
12.25/9.17
安慰剂
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0.24(增加)/0.75
0.17(增加)/0.77
长期使用西布曲明的资料还较有限。但根据美国FDA提供的一些新药研究资料及一些文摘资料，在3~6 m之后，西布曲明仍能保持最初阶段的较低体重。一项为期1y的研究显示，不仅能维持原有的减重作用，而且在先经过4 wk极低热量饮食(VLCD：220~800 kcal/d)而减重者中，继续给予西布曲明10 mg，1/d，则能得到更加显著的减重作用。初期应用VLCD期间，服用西布曲明所产生的减重作用与服用安慰剂相当，分别平均减重7.7 kg(7.5%)和7.4 kg(7%)。但治疗12 m后，53例服用西布曲明者又减重6.1 kg(比VLCD后体重又减轻6.4%)；而45例服用安慰剂者体重却增加了0.2 kg(比VLCD后增加0.2%)。整个VLCD及药物治疗过程共减重13.9 kg(7.2%)，说明西布曲明在12 m中的减重作用较安慰剂明显(p<0.05)。研究中，西布曲明组腰围减少11.3 cm，安慰剂组减少6.7 cm(p<0.05)。
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停药后体重反弹是减肥治疗中常见的问题。现有的材料显示出西布曲明在停药后也可能出现反弹。在一项为期8wk的研究中，服用西布曲明5 mg/d、20 mg/d或安慰剂者在停药后1wk内体重分别反弹0.17，0.09和0.06 kg。同样，在一项为期6 m的研究中，患者在停用西布曲明(1~30 mg/d)6 wk后出现反弹。服药时减重最多的患者比服用安慰剂或低剂量西布曲明(1 mg/d)减重最少的患者的反弹更为迅速。在为期12 m的研究中，服用西布曲明者停药后3 m出现的平均反弹量较服用安慰剂者大，分别为4.3 kg和2.3 kg(p<0.05)。
3.2 应用于伴有其他疾病的肥胖患者
肥胖一直被看作是高血压病的一种危险因素，并且常被认为与心血管疾病、血脂障碍、糖尿病以及严重的呼吸睡眠暂停等疾病相关。因此，合并用一些体重控制剂将减少这一因素而有利于其他疾病的治疗。
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有研究表明，西布曲明对于伴有2型糖尿病的肥胖患者也有减重作用。在对91例患有2型糖尿病的肥胖者(BMI 20~35 kg/m2)为期12 wk的观察中，给予西布曲明15 mg/d者较服用安慰剂者减重明显(分别为2.4和0.1 kg，p<0.001)。但减重的数据不如单纯肥胖患者的试验数据大。
113名伴有高血压(静息舒张压DBP 90~120 mmHg)的肥胖患者(BMI 27~40 kg/m2)服用西布曲明10 mg/d或安慰剂12 wk后，平均体重分别减轻了4.4 kg和2.2 kg(p<0.01)。西布曲明组立位及卧位的DBP分别降低3.7和4.0 mmHg，安慰剂组分别降低6.1和5.7 mmHg(资料未说明研究期间患者是否同时服用降血压药物)。此结果提示高血压肥胖者给予短期的西布曲明可以降低体重。
西布曲明对血脂的影响尚不明了。Lean MEJ等研究表明，给予伴有高脂血症(总胆固醇5.17~7.75 mmol/L，甘油三酯2.26~5.65 mmol/L)的肥胖者西布曲明或安慰剂后12 wk后的体重下降值有显著性差异(p<0.001)。同时发现，西布曲明组的甘油三酯也降低了15.4%，而安慰剂组未变(p<0.05)；两组的极低密度脂蛋白也分别下降了12.5%和6.7%(p<0.05)，其他血脂指标的变化无统计学意义。研究还表明，体重下降越多，这种血脂指标的改善越好。
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4 耐受性
尽管缺乏长期耐受性的数据，但较短期(( 1 y)的临床试验数据显示，本品具有良好的耐受性。已知其最常见的不良反应为头痛、口干、厌食、失眠及便秘等。
在为期8 wk的研究初期，接受西布曲明20 mg/d的患者的头痛发生率增加，并且整个试验过程中维持甚至超过此发生率。有1例服药5 mg/d和7例服药20 mg/d的患者共发生27次睡眠方面的障碍(包括失眠、嗜睡和睡眠时间缩短等)。但其中大部分人都表示不为此而烦恼。但在20 mg/d组的21位患者中，有6例报告易怒、急噪和兴奋度提高。口干的现象在治疗组和对照组都有发生。在接受此试验的60名患者中有6名因不良反应而退出试验，他们中1人属于安慰剂组，1人属于5 mg/d组，另外3人属于20mg/d组。发生不良反应的表现包括皮疹、头痛、头昏、恶心、抑郁、疲劳、恐慌发作以及手脚麻木或刺痛感等。
西布曲明对心血管系统的影响前已述及。一项为期12 m的研究中，西布曲明(10 mg/d)组DBP升高1.5 mmHg，安慰剂组降低1.9 mmHg。西布曲明组平均心率也较安慰剂组有显著加快，m 6时的心率加快数分别为7.7 次/min和1.4 次/min。但停药后1 m，血压及心率都比安慰剂组降低。这提示西布曲明的升高血压作用是可逆的。
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也有研究表明，在给予60例肥胖患者5或20 mg/d西布曲明或安慰剂8 wk后，血压和心率都未发生显著性变化。西布曲明治疗约8 m的超声心电图显示，本品对肥胖患者的心脏瓣膜无不良影响。
5 用法和用量
5.1 适应症及用量
西布曲明被推荐用于肥胖病人的减肥治疗或体重维持治疗。一般要求患者初始BMI(30 kg/m2或BMI(27 kg/m2 同时存在高血压、糖尿病及高脂血症等心血管危险因素。用药同时还应给予低热量饮食。
所推荐的初始剂量为10 mg 1/d。临床试验表明，若在初始4 wk体重减轻1.8 kg或减重(1%者，说明治疗有效。若疗效不显著，医生可将剂量增至15 mg/d或停药。一般建议不要大于此给药量，对10 mg/d不能耐受的患者可降至5 mg/d。对血压或心率发生变化者应进行剂量滴定。
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5.2 禁忌症及注意事项
使用单胺氧化酶抑制剂2 wk之内或正接受中枢食欲抑制剂的患者禁用本品。不宜用于冠状动脉疾病史、充血性心力衰竭、心律失常、中风及严重的肝功或肾功损害者。
应在用药前和用药中定期监测血压，如果出现持续的血压升高或心率加快，可减量或考虑停药。慎用于高血压病史者，但对高血压难于或不能控制者禁用。慎用于窄角型青光眼及有癫痫史者。
5.3 潜在的药物相互作用
尽管尚未经过临床评价，但在合用苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱等解充血药物时应慎用，因为这些药物有加快心率和升高血压作用。与酮康唑、红霉素及西咪替丁等抑制细胞色素P450代谢的药物间有可能发生相互作用。
一项为期52 d(2个月经周期)的单盲安慰剂对照实验中，给予11位健康妇女西布曲明15 mg/d，共28 d，未发现其改变同时服用的口服避孕药的作用。伴有高血压病的肥胖患者，在合用阿替洛尔时未发现会改变其(阻滞活性。
目前尚无长期控制体重的有效措施，尽管证据还不够充分，但研究显示，西布曲明是一个中枢作用且无成瘾性的有效体重控制剂。它可以作为限定饮食、改变行为和加强锻炼等非药物治疗的有益辅助药物，与安慰剂相比具有较稳定和持续的减肥作用。经过仔细的病例选择和其后的监测，其潜在的升血压、缩血管作用可缓和, http://www.100md.com