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子宫内膜异位症药物进展(二)
http://www.100md.com 2003年1月1日
     ■ 米非司酮疗法(RU486)

    米非司酮是一种人工合成的类固醇,为受体水平的孕激素拮抗剂,它和孕激素受体结合阻断孕激素发挥生理作用,并对下丘脑-垂体-卵巢-子宫均有作用;长期连续用药可抑制卵巢功能而导致子宫内膜和异位内膜萎缩以致闭经。临床上最早是用于终止早孕,从1991年Kettle首次报道用该药治疗EM起,目前国内外已有较多的治疗EM的研究报道表明,长期低剂量RU486(10-50mg/d,连用3-6月)是治疗EM安全有效的方法,且无明显副作用,但有关用药最适剂量及是否有远期不良后果有待进一步临床试验和观察。

    ■ 雄激素疗法(androsterone therapy)

    雄激素治疗EM的作用机制,除有抗雌激素作用外,还有其它机制。常用药物有甲基睾丸素、丙酸睾丸酮等。目前多用雄激素小剂量疗法,即甲基睾丸素5mg,每日一次舌下含服,连续3-6月。其主要副作用是男性化改变,且疗效较差,停药后复发率也高,故目前临床上已很少使用。
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    促性腺激素释放激素激动剂疗法(GnRH-agonist therapy)

    促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)是继丹那唑后,EM药物治疗的热点,是目前最推崇的药物。GnRH-α为人工合成的十肽类化合物,其作用是调节垂体LH、FSH的分泌,其与GnRH受体亲和力强,长期连续应用可使垂体GnRH受体耗尽,而对垂体产生降调节作用,即垂体分泌促性腺激素减少,导致卵巢激素明显下降,出现暂绝经,此疗法又称为“药物性卵巢切除(medical cophorectomy)”。目前常用的药物有:Buserelin(布舍瑞林),goserelin(戈舍瑞林),triptorelin(曲普瑞林),nafarelin(那法瑞林),Leuprorelin,lutrelin等。可用于皮下、静脉、鼻腔内滴入或喷雾,口服无效。GnRH-α治疗EM的症状改善率为85%-90%,腹腔镜下病灶改善率为50%-80%,妊娠率为40%-60%,复发率为16%-59%,对肝脏无明显损害,也无男性化作用,是丹那唑的有效替代药物。其主要副作用为围绝经期症状(潮热、阴道干燥、性欲减退、情绪不稳、抑郁及记忆力下降等);但最为严重的也较为常见的副作用为骨质丢失,骨密度降低。有研究证实GnRH-α应用6个月以上可致腰椎骨密度降低。骨质丢失与GnRH-α不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关,小梁骨骨丢失比皮质骨严重。多数学者认为治疗结束后6个月骨密度可恢复至治疗前水平,但也有一些学者认为此时骨密度减低3.3%-4.2%。目前尚不能确定停药6个月骨质能否完全恢复。FDA规定该药单独应用于EM治疗时只能使用6个月。
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    为了减轻GnRH-α治疗的副反应,增加治疗的适应性、延长治疗时间,有学者提出了“反向添加治疗(add back therapy)”法。其基本概念是指GnRH-α治疗期间加用不同药物,以减轻或消除副反应而维持疗效不变。由于骨髓对于性激素的依赖性强于子宫内膜,故在应用GnRH-α治疗EM的同时,可给予合理剂量的雌激素和/或孕激素,这样既达到治疗作用,又可以减轻骨质丢失。已有研究表明,反向添加后与单用GnRH-α疗效相当,但围绝经期症状、骨质丢失等副反应明显减少。目前反向添加疗法有多种方式,常见的包括:(1)单纯加用醋酸甲羟孕酮(MPA) 100mg/d;(2)单纯加用醋酸炔诺酮(Nac) 0.35-10mg/d;(3)单纯加用Norethisterone(NET) 1.2mg/d;(4)联合应用MPA 5mg/d + 乙炔雌二醇 25ug,每周两次;(5)联合应用Nac 5mg/d + 结合型马尿酸雌激素(CEE) 0.625-1.25mg/d;(6)联合应用Nac 2.5mg/d + Etidronate(ETI) 400mg/d + 钙剂 500mg/d;(7)加用利维爱(Livial, Tibolone) 1.25-2.5mg/d等。从目前来看,(5)、(6)、(7)方案效果较好,一般在应用反应添加药物治疗时,GnRH-α可安全、有效地使用12个月,但是最佳治疗时间及反加疗法最适期限有待进一步研究确定。
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    ■ 其它进展

    近年来,一些研究表明:子宫内膜之所以能够成功地异位生长,与局部毛细血管的发生有密切关系;即新生血管的生成参与了子宫内膜异位症的发生。故有学者提出设想认为,应用抑制血管生成的方法治疗子宫内膜异位症可能较性激素治疗更为有利。Klauber等的实验证实,血管生成抑制剂AGM-1470可以抑制子宫内膜生产,致使子宫内膜萎缩,而不需依赖于性激素水平的变化。但从实验研究到临床应用尚需进行大量的研究工作。另外也有学者提出:子宫内膜异位症在位内膜异常表达芳香化酶,可作为EM的初步筛查,芳香化酶抑制剂可治疗绝经后EM。Takayama等报道用芳香化酶抑制剂治疗1例晚期患者EM的成功经验。说明用芳香化酶抑制剂抑制雌激素的合成治疗EM具有一定的可行性,但仍需临床上的进一步探讨。

    综上所述,近年来在子宫内膜异位症的药物治疗方面进展较快,新药和新的治疗方法不断被应用,但临床效果仍不尽人意,如何减轻药物副作用、提高妊娠率、降低复发率,有待更多、更深入的研究。, 百拇医药