涂层支架预防再狭窄经受时间考验
编者按 药物涂层支架是近年来心血管领域的研究热点，围绕这一主题的国际临床研究均表明，药物涂层支架预防介入治疗后再狭窄效果显著。但药物涂层支架是否能解决临床上的一切问题呢？本期特约副主任编委杨跃进教授向读者系统介绍药物涂层支架最新研究进展。
2002年4月15日，英国标准学会宣布，欧盟商标局批准的西罗莫司涂层支架可用于冠状动脉原发病变的治疗，这标志着介入心脏病学进入了一个新纪元。
预防再狭窄的机制
近年来，随着再狭窄机制研究的进展和支架带药技术的研发成功，使得药物涂层支架预防再狭窄成为可能。对再狭窄中生长因子和细胞因子介导的血管平滑肌增生分子机制的准确理解，使研究人员有可能合理筛选出防止再狭窄的药物。仅阻断某一种因子，不足以抑制再狭窄的过程。西罗莫司涂层支架的成功提示，只有干扰细胞增生周期，有效抑制损伤介导的生长因子和细胞因子的作用，才可有效预防再狭窄过程。因此，在第一代抗增生支架的研制过程中，研究人员从大量备选药物中选择了紫杉醇和西罗莫司，因为它们都作用于细胞增生周期这一终末共同途径，从而预防平滑肌增生。
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西罗莫司能以支架为载体预防再狭窄，是由于其特殊的物理性质、药理作用和有效防止内膜增生的实验数据。西罗莫司是一种疏水性药物，水中溶解度很低。其脂溶性使它较易穿透细胞膜，易在动脉壁内扩散和潴留。此外，细胞也可以通过受体-FKBP 12摄取西罗莫司，增加西罗莫司在组织中的浓度。
西罗莫司涂层支架使用甲基丙烯酸酯共聚体作为控释介质，控制药物的释放。涂层物由西罗莫司与多聚体混合组成，前者占涂层总重量的30%。支架表面涂层厚(5～10)μm/cm2加载的西罗莫司大约为140μg/cm2。药物涂层表面再覆盖一层非药物多聚体基膜，可延长药物释放过程，释放过程可维持4个星期。
西罗莫司涂层支架的药代动力学研究表明，以支架为载体的局部药物释放系统有其独特的优点。给猪冠状动脉内置入185μg西罗莫司涂层支架后第1小时，循环血中药物浓度达到高峰(2.6±0.7)ng/mk，3天内降至可检测到浓度范围的低限(0.4ng/mk)以下。其峰值血药浓度只有免疫抑制血药浓度的1/10。在第3天，局部冠状动脉组织内西罗莫司药物水平达95ng/mk。第28天时，新生内膜面积比裸金属支架组小50%。这样，药物涂层支架能够使局部动脉组织达到药物治疗的有效浓度，而血中的药物浓度极低。实验数据表明，支架涂层(药物负荷：160～480μg)释放的药物，通过静止性抑制细胞周期进程和炎症介质的表达，明显抑制血管内膜增生。
, 百拇医药
临床研究提供的证据
西罗莫司涂层支架的安全性和可行性已在Ⅰ期临床试验中得到评估。45例稳定型心绞痛病人被选择性置入直径为(3.0～3.5)mm、长度为18mm的支架。并予氯吡格雷75 mg/日抗血小板治疗60天。在第6个月时未发现支架内再狭窄。术后即刻、4个月、12个月和24个月，冠脉造影和血管内超声显示，仅有轻微内膜增生，而无边缘效应。仅1例病人由于支架近端斑块破裂，在术后14个月发生了支架内血栓形成。Sousa等报道了15例患者用西罗莫司缓释支架治疗的结果。在第24个月，冠脉腔径仅减少0.1mm。Tanabke等人报告了因左前降支狭窄，置入1个西罗莫司涂层支架的病例。术中和术后18个月冠脉造影和冠脉内超声检查显示，仅有轻微内膜增生。这些数据和其它随机临床研究证明了西罗莫司支架持续、有效的抗增生效果。
使用西罗莫司涂层支架治疗原发冠脉病变的研究(RAVEL)，是一项多中心、随机、双盲、前瞻性临床研究。238例病人被随机分为单个西罗莫司涂层支架组和裸金属支架组。结果出乎人们预料单个西罗莫司涂层支架组患者再狭窄率为0%而裸金属支架组患者的再狭窄率为26%。术后1年时，单个西罗莫司涂层支架组患者无临床事件死亡、心肌梗死、CABG和靶病变血运重建(TLR)生存率达到94%，而裸金属支架组仅为72%。然而，该结果仍需长期随访，以观察疗效的持久性，并通过平时非选择病变的治疗，来确定如何在临床上正确使用西罗莫司涂层支架。
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尚待解决的问题
然而，西罗莫司涂层支架在治疗升主动脉开口、左主干、分叉病变，静脉桥血管损伤和严重纤维钙化中的疗效和安全性仍有待确定。而且，在美国心脏病学会2002年科学年会上报告的有关西罗莫司涂层支架治疗支架内再狭窄的矛盾结果提示，必须加强临床评估，以获得有效的证据，而不做有效推测。
目前，抗增生药物涂层支架是举世瞩目的研究热点。研究结果很可能提供有力的循证医学证据，使西罗莫司涂层支架和其它药物支架，成为介入心脏病学的主流治疗。抗增生药物涂层支架的开发，为预防血管内再狭窄的治疗提供了新途径。, 百拇医药(中国医学科学院阜外心血管病医院 毛懿 杨跃进)
2002年4月15日，英国标准学会宣布，欧盟商标局批准的西罗莫司涂层支架可用于冠状动脉原发病变的治疗，这标志着介入心脏病学进入了一个新纪元。
预防再狭窄的机制
近年来，随着再狭窄机制研究的进展和支架带药技术的研发成功，使得药物涂层支架预防再狭窄成为可能。对再狭窄中生长因子和细胞因子介导的血管平滑肌增生分子机制的准确理解，使研究人员有可能合理筛选出防止再狭窄的药物。仅阻断某一种因子，不足以抑制再狭窄的过程。西罗莫司涂层支架的成功提示，只有干扰细胞增生周期，有效抑制损伤介导的生长因子和细胞因子的作用，才可有效预防再狭窄过程。因此，在第一代抗增生支架的研制过程中，研究人员从大量备选药物中选择了紫杉醇和西罗莫司，因为它们都作用于细胞增生周期这一终末共同途径，从而预防平滑肌增生。
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西罗莫司能以支架为载体预防再狭窄，是由于其特殊的物理性质、药理作用和有效防止内膜增生的实验数据。西罗莫司是一种疏水性药物，水中溶解度很低。其脂溶性使它较易穿透细胞膜，易在动脉壁内扩散和潴留。此外，细胞也可以通过受体-FKBP 12摄取西罗莫司，增加西罗莫司在组织中的浓度。
西罗莫司涂层支架使用甲基丙烯酸酯共聚体作为控释介质，控制药物的释放。涂层物由西罗莫司与多聚体混合组成，前者占涂层总重量的30%。支架表面涂层厚(5～10)μm/cm2加载的西罗莫司大约为140μg/cm2。药物涂层表面再覆盖一层非药物多聚体基膜，可延长药物释放过程，释放过程可维持4个星期。
西罗莫司涂层支架的药代动力学研究表明，以支架为载体的局部药物释放系统有其独特的优点。给猪冠状动脉内置入185μg西罗莫司涂层支架后第1小时，循环血中药物浓度达到高峰(2.6±0.7)ng/mk，3天内降至可检测到浓度范围的低限(0.4ng/mk)以下。其峰值血药浓度只有免疫抑制血药浓度的1/10。在第3天，局部冠状动脉组织内西罗莫司药物水平达95ng/mk。第28天时，新生内膜面积比裸金属支架组小50%。这样，药物涂层支架能够使局部动脉组织达到药物治疗的有效浓度，而血中的药物浓度极低。实验数据表明，支架涂层(药物负荷：160～480μg)释放的药物，通过静止性抑制细胞周期进程和炎症介质的表达，明显抑制血管内膜增生。
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临床研究提供的证据
西罗莫司涂层支架的安全性和可行性已在Ⅰ期临床试验中得到评估。45例稳定型心绞痛病人被选择性置入直径为(3.0～3.5)mm、长度为18mm的支架。并予氯吡格雷75 mg/日抗血小板治疗60天。在第6个月时未发现支架内再狭窄。术后即刻、4个月、12个月和24个月，冠脉造影和血管内超声显示，仅有轻微内膜增生，而无边缘效应。仅1例病人由于支架近端斑块破裂，在术后14个月发生了支架内血栓形成。Sousa等报道了15例患者用西罗莫司缓释支架治疗的结果。在第24个月，冠脉腔径仅减少0.1mm。Tanabke等人报告了因左前降支狭窄，置入1个西罗莫司涂层支架的病例。术中和术后18个月冠脉造影和冠脉内超声检查显示，仅有轻微内膜增生。这些数据和其它随机临床研究证明了西罗莫司支架持续、有效的抗增生效果。
使用西罗莫司涂层支架治疗原发冠脉病变的研究(RAVEL)，是一项多中心、随机、双盲、前瞻性临床研究。238例病人被随机分为单个西罗莫司涂层支架组和裸金属支架组。结果出乎人们预料单个西罗莫司涂层支架组患者再狭窄率为0%而裸金属支架组患者的再狭窄率为26%。术后1年时，单个西罗莫司涂层支架组患者无临床事件死亡、心肌梗死、CABG和靶病变血运重建(TLR)生存率达到94%，而裸金属支架组仅为72%。然而，该结果仍需长期随访，以观察疗效的持久性，并通过平时非选择病变的治疗，来确定如何在临床上正确使用西罗莫司涂层支架。
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尚待解决的问题
然而，西罗莫司涂层支架在治疗升主动脉开口、左主干、分叉病变，静脉桥血管损伤和严重纤维钙化中的疗效和安全性仍有待确定。而且，在美国心脏病学会2002年科学年会上报告的有关西罗莫司涂层支架治疗支架内再狭窄的矛盾结果提示，必须加强临床评估，以获得有效的证据，而不做有效推测。
目前，抗增生药物涂层支架是举世瞩目的研究热点。研究结果很可能提供有力的循证医学证据，使西罗莫司涂层支架和其它药物支架，成为介入心脏病学的主流治疗。抗增生药物涂层支架的开发，为预防血管内再狭窄的治疗提供了新途径。, 百拇医药(中国医学科学院阜外心血管病医院 毛懿 杨跃进)