2002年临床医学进展回顾 风湿病学
栗占国， 现任北京大学人民医院风湿免疫科主任、博士生导师。澳大利亚悉尼大学博士，美国哈佛大学博士后。长期从事风湿病临床工作，主要研究方向为类风湿性关节炎的发病机制及免疫治疗。为2000年国家杰出青年基金获得者。在《中华内科杂志》、《中华医学杂志》、《中华风湿病杂志》、Immunokogy、Eur J Immunok及Arthritis Rheum等杂志发表中英文论著100余篇。主编(译)或参与编写了8本风湿病及免疫学专著。
2002年以来，风湿病学在临床诊治和基础研究两方面均有很大的进展。在临床上，美国风湿病学会的类风湿性关节炎治疗指南和US-欧洲干燥综合征分类标准的提出，以及中华风湿病学会对20种风湿病诊治指南的制定等均十分引人注目。与此同时，国内外在对系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等风湿病的发病机制及治疗方法的研究中均有不少新的发现和进展。本文仅对上述诸方面进行简要的回顾。
一、类风湿性关节炎
, 百拇医药
1. 基础研究 类风湿性关节炎(RA)基础研究中的主要进展之一是证明了CD25+CD4+
T细胞在本病发病机制中的作用。CD25+CD4+ T细胞是维持免疫系统稳定的主要调节性T细胞(Tr)。这种细胞除表达CD25(IL-1Rα)外，还显示CTLA-4、CD45RBko。CD25+CD4+
T细胞不是通过细胞因子发挥效应，而是通过和靶细胞的直接接触影响其功能。美国哈佛大学Cao等的研究发现，RA患者滑液中的CD25+CD4+
T细胞远高于外周血。而且，这些CD25+CD4+
T细胞可抑制体外培养和外周血中CD25+CD4-
T细胞的增殖。这种抑制作用与细胞因子的参与无关，而是通过细胞-细胞直接作用的结果。该研究提示，这种CD25+CD4+
, http://www.100md.com
T细胞可能是RA患者免疫应答中的一种新的调节性T细胞。这种T细胞与在系统性红斑狼疮及T细胞分化中的CD25+CD4+
T细胞的作用一致。目前，已有不少研究致力于探讨CD25+CD4+ T细胞在RA患者T细胞激活及免疫治疗中的作用。
克罗地亚Zunec等的一项研究提示，HLA-DR4阴性的RA患者多携带HLA-DQB1*0301及DQ*0302基因亚型，并发现DQ*0302与RA的发病及病情程度有关。最近，国内贾园等的研究证明，RA患者HLA-DQB1*0401及*0501频率增加。而且，RA患者的表现为HLA-DQB1*0401与DRB1*0405连锁不平衡，其意义尚待进一步研究。 Jawaheer等对512个RA家系进行了一项大规模多中心的研究，发现染色体1P13，1q43，6q21，12q12，17P13及18q21在RA的频率增加。这项研究提示，除HLA-DR及DQ之外，其他基因可能也参与了RA的发病。
, http://www.100md.com
瑞典Burkhardt等的研究提示，II型胶原(CII)263-270肽段的赖氨酸羟基化和糖基化与RA患者的T细胞识别有关。与国外近年来研究的结论类似。这些结果说明蛋白翻译后修饰可能使CII的抗原性增强或改变。可以预见，蛋白翻译后修饰对抗原性的影响将是近年内风湿免疫病发病机制研究中的一个重要领域。国内周强及李学义等通过II型胶原—T细胞增殖反应证明，胶原性关节炎动物及RA患者体内存在CII反应性T细胞，并由此介导了RA的T细胞激活及自身免疫反应。进一步的研究发现，去除CII多肽序列中的被T细胞受体识别的氨基酸则可减弱或消除CII多肽的T细胞激活能力。这些结果提示，这种T细胞受体特异性氨基酸替换的变构肽可能在抑制RA T细胞激活中发挥作用。
2. 临床诊治 最近，Adekt等在RA患者血清中发现了一种新的自身抗体，称为cakpastain抗体。该抗体在RA患者的阳性率为46%，特异性为74%。cakpastain是一种巨噬细胞特异性蛋白，在RA滑膜中该蛋白的表达增强，但是，其在RA发病机制中的意义尚不清楚。国内宣天明等利用双向电泳结合MALDI-TOF-MS以及肽指纹谱技术对Sa抗原进行了分析，发现Sa抗原为至少6种蛋白质的混合物，其中5种与锌指蛋白有关，1种与蛋白激酶C有关。由此，为进一步研究Sa在RA发病中的作用奠定了基础。
, 百拇医药
RA临床研究中的主要进展之一是2002年美国风湿病学会(ACR)发表修订的RA治疗指南。与1996年发表的第一版ACR类风湿性关节炎治疗指南相比，2002年RA治疗指南的最突出特点是： (1)增加了5种二线RA治疗药物，包括来氟米特、环孢素、etanercept、 infkiximab、米诺环素。(2)将免疫吸附治疗作为一种新的方法列入RA治疗指南。从而肯定了免疫吸附在RA治疗中的重要性。
表1对1996年第一版和2002年ACR修订的《类风湿性关节炎治疗指南》进行了比较，以供参考。
表1 1996年与2002年ACR《类风湿性关节炎治疗指南》的比较
1996年
2002年
药物
, http://www.100md.com
维持量
药物
维持量
HCQ
0.2
Bid
HCQ
0.2
Bid
SSZ
1.0
Bid or Tid
SSZ
, 百拇医药
1.0
Bid or Tid
MTX
7.5-15mg/W
MTX
7.5-20
mg/W
Aza
50-150mg/d
Leflunomide
20
mg/d or 10 mg/d
, 百拇医药
D-pen
250-750mg/d
Etanercept
25
mg 2/W
Gold
3
mg Bid
Infliximab
3-10
mg/4-8W
Minocycline
, 百拇医药
0.1
Bid
Cyclosporine
2.5-4
mg/kg/d
Immunoadsorption
1/W×12
Aza
50-150
mg/d
D-pen
, http://www.100md.com 250-750
mg/d
Gold
3
mg Bid
红色加粗部分为2002年修订版中新增加的治疗药物和方法。HCQ，羟氯喹；
SSZ，柳氮磺胺吡啶； MTX，甲氨喋呤；Leflunomide，来氟米特；Minocycline，米诺环素；
Cyclosporine，环孢素； Aza，硫唑嘌呤；D-pen，青霉胺；Gold，金制剂；Immunoadsorption，免疫吸附。
2002年以来，来氟米特作为RA二线治疗药物的研究进一步深入。Siva、Cohen及Fries等的多项临床观察在肯定其疗效的同时，发现来氟米特与MTX、etanercept、infkiximab等合用有协同效果；该药可能有一定的抗CMV、EBV的作用；疗程之初的冲击量(50～100 mg×3天)，在疗效上可能并无显著意义，却使撤药率明显增加；有研究证明每周1次给药，对RA的疗效确切；此外，来氟米特可能无致肺间质纤维化作用，与MTX相比是其突出的优点。但是，该药仍是一种新型免疫抑制剂，其安全性及药效特点尚需进一步的评价。
, http://www.100md.com
英国利兹大学的Emery等的研究发现，CTLA4Ig对活动性RA有明显的治疗效果，其ACR20，ACR50和ACR70的有效率均显著高于正常对照。随着疗程的延长，疗效更加明显。此外，etanercept、Infkiximab、D2E，MRA及VX-745等新型生物制剂对RA的治疗作用进一步得到肯定，并发现这些药物与MTX及来氟米特等可能有协同治疗作用。Nishimoto等进行的一项多中心双盲对照试验表明，人化抗IL-6受体单抗对RA有显著疗效，在治疗12周时的关节肿胀及疼痛的缓解率分别为63.4%和63.1%，无严重的不良反应。
新型COX-2抑制剂如kumiracoxib(Prexige)及etoricoxib(Arcoxia)等相继上市或进入临床试验阶段。大量临床研究表明，这些药物疗效肯定，不良反应较少，是一类应用前景广阔的非类固醇类抗炎药。
二、系统性红斑狼疮
, 百拇医药
1. 基础研究 在系统性红斑狼疮SLE发病机制的研究中，英国Donnekky等报告，C1q基因缺陷可能与部分SLE的发病有关，这类患者大多数病情顽固。但是，经C1q替代治疗可使病情缓解。Russek等发现TCR-CD3-δ链表达缺陷或减低可能参与了SLE的发生及病情演变。但是，CD3-δ表达减低的原因尚不清楚。CD3-δ表达异常是否介导SLE发病的始动因素尚待研究。
此外，最近的不少研究提示HLA-A1、B8、DR3、DQ2、C1q1及C4a基因的过度表达或缺陷可能与SLE的发生有关。有研究发现，抗Ro抗体的产生与HLA-DQA10501和HLA-DQβ10201基因有关。国内沈南等的研究证明，染色体1q23.3，16q13位点、TAS-1/Sca-2及IL-10等在SLE患者存在连锁不平衡或缺陷。由此可见，多种基因异常或缺陷均可能与SLE的发病有关。但是，这些基因在SLE发病中的作用机制仍不清楚。
最近的不少研究提示，核小体及双链DNA可能与SLE的发病及病理变化直接相关，并成为一年多来SLE研究中最为活跃的领域。Kanai及Kubota等发现，SLE患者细胞凋亡异常导致的核小体过度释放很可能是本病免疫异常的主要诱发环节之一。核小体内组蛋白可刺激SLE患者的T细胞增殖。由此证明，SLE患者体内携带核小体(组蛋白)反应性T细胞。Isenberg等发现dsDNA抗体免疫球蛋白重链CD3区的精氨酸与dsDNA分子结合及其致病特性密切相关。而且，核小体抗体及dsDNA抗体的产生是细胞(如角质细胞)内凋亡异常及凋亡产物清除障碍的结果。
, 百拇医药
2. 临床诊治 最近，国内外的多项研究提示，抗核小体抗体(AnuA)在SLE的特异性为97%，敏感性为68%～76%，该抗体与病情活动性及狼疮性肾炎的发生明显相关。在dsDNA抗体、DNP抗体、Sm抗体及组蛋白抗体阴性的SLE患者中，AnuA的阳性率分别达到57%，65%，70%和65%。因此，AnuA与上述抗体同时测定可以明显提高SLE患者的抗体检出率。
临床上，环磷酰胺CTX小剂量冲击治疗SLE肾炎是逐渐被认可的一种有效治疗方法。最近，澳大利亚Lawrance等对182例SLE肾炎患者进行了随机开放性CTX小剂量冲击治疗研究，其中122例采用CTX 400 mg，静脉注射每2周1次，连续3个月，然后改为每4周1次，连续6个月。另外60例则常规给予CTX 800 mg，每4周1次。连续9个月。疗程结束时对SLEDAI评分及不良反应等进行评价。结果表明，两组患者的SLEDAI评分均有明显改善，两组间无明显差异。但是，CTX小剂量冲击组不良反应(如恶心、食欲下降、脱发、白细胞减少、血小板减少及转氨酶升高等)的发生率显著低于常规CTX(800 mg)治疗组。由此可见，CTX小剂量冲击对SLE肾炎的治疗效果与常规CTX治疗类似，不良反应明显减少。研究者认为，CTX小剂量冲击是一种值得推荐的治疗方法。
Dostak等应用环孢素A(CysA)对26例狼疮性肾炎的患者进行了治疗，CysA的平均剂量为5 mg/kg/d，同时并用泼尼松24.4±8.4 mg渐减至7.4±4.4 mg/d/，疗程为33±22.3个月。治疗6.6±5个月时，22/26例84.6%患者病情缓解。23.7±19个月时，18/26例69%患者完全缓解。研究者认为，CysA是系统性红斑狼疮肾炎的一种有效的治疗药物，尤其对CTX治疗无效或不能耐受者较为适用。这一结果与近年来多数研究的结论一致。(未完待续), 百拇医药(北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国)
2002年以来，风湿病学在临床诊治和基础研究两方面均有很大的进展。在临床上，美国风湿病学会的类风湿性关节炎治疗指南和US-欧洲干燥综合征分类标准的提出，以及中华风湿病学会对20种风湿病诊治指南的制定等均十分引人注目。与此同时，国内外在对系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等风湿病的发病机制及治疗方法的研究中均有不少新的发现和进展。本文仅对上述诸方面进行简要的回顾。
一、类风湿性关节炎
, 百拇医药
1. 基础研究 类风湿性关节炎(RA)基础研究中的主要进展之一是证明了CD25+CD4+
T细胞在本病发病机制中的作用。CD25+CD4+ T细胞是维持免疫系统稳定的主要调节性T细胞(Tr)。这种细胞除表达CD25(IL-1Rα)外，还显示CTLA-4、CD45RBko。CD25+CD4+
T细胞不是通过细胞因子发挥效应，而是通过和靶细胞的直接接触影响其功能。美国哈佛大学Cao等的研究发现，RA患者滑液中的CD25+CD4+
T细胞远高于外周血。而且，这些CD25+CD4+
T细胞可抑制体外培养和外周血中CD25+CD4-
T细胞的增殖。这种抑制作用与细胞因子的参与无关，而是通过细胞-细胞直接作用的结果。该研究提示，这种CD25+CD4+
, http://www.100md.com
T细胞可能是RA患者免疫应答中的一种新的调节性T细胞。这种T细胞与在系统性红斑狼疮及T细胞分化中的CD25+CD4+
T细胞的作用一致。目前，已有不少研究致力于探讨CD25+CD4+ T细胞在RA患者T细胞激活及免疫治疗中的作用。
克罗地亚Zunec等的一项研究提示，HLA-DR4阴性的RA患者多携带HLA-DQB1*0301及DQ*0302基因亚型，并发现DQ*0302与RA的发病及病情程度有关。最近，国内贾园等的研究证明，RA患者HLA-DQB1*0401及*0501频率增加。而且，RA患者的表现为HLA-DQB1*0401与DRB1*0405连锁不平衡，其意义尚待进一步研究。 Jawaheer等对512个RA家系进行了一项大规模多中心的研究，发现染色体1P13，1q43，6q21，12q12，17P13及18q21在RA的频率增加。这项研究提示，除HLA-DR及DQ之外，其他基因可能也参与了RA的发病。
, http://www.100md.com
瑞典Burkhardt等的研究提示，II型胶原(CII)263-270肽段的赖氨酸羟基化和糖基化与RA患者的T细胞识别有关。与国外近年来研究的结论类似。这些结果说明蛋白翻译后修饰可能使CII的抗原性增强或改变。可以预见，蛋白翻译后修饰对抗原性的影响将是近年内风湿免疫病发病机制研究中的一个重要领域。国内周强及李学义等通过II型胶原—T细胞增殖反应证明，胶原性关节炎动物及RA患者体内存在CII反应性T细胞，并由此介导了RA的T细胞激活及自身免疫反应。进一步的研究发现，去除CII多肽序列中的被T细胞受体识别的氨基酸则可减弱或消除CII多肽的T细胞激活能力。这些结果提示，这种T细胞受体特异性氨基酸替换的变构肽可能在抑制RA T细胞激活中发挥作用。
2. 临床诊治 最近，Adekt等在RA患者血清中发现了一种新的自身抗体，称为cakpastain抗体。该抗体在RA患者的阳性率为46%，特异性为74%。cakpastain是一种巨噬细胞特异性蛋白，在RA滑膜中该蛋白的表达增强，但是，其在RA发病机制中的意义尚不清楚。国内宣天明等利用双向电泳结合MALDI-TOF-MS以及肽指纹谱技术对Sa抗原进行了分析，发现Sa抗原为至少6种蛋白质的混合物，其中5种与锌指蛋白有关，1种与蛋白激酶C有关。由此，为进一步研究Sa在RA发病中的作用奠定了基础。
, 百拇医药
RA临床研究中的主要进展之一是2002年美国风湿病学会(ACR)发表修订的RA治疗指南。与1996年发表的第一版ACR类风湿性关节炎治疗指南相比，2002年RA治疗指南的最突出特点是： (1)增加了5种二线RA治疗药物，包括来氟米特、环孢素、etanercept、 infkiximab、米诺环素。(2)将免疫吸附治疗作为一种新的方法列入RA治疗指南。从而肯定了免疫吸附在RA治疗中的重要性。
表1对1996年第一版和2002年ACR修订的《类风湿性关节炎治疗指南》进行了比较，以供参考。
表1 1996年与2002年ACR《类风湿性关节炎治疗指南》的比较
1996年
2002年
药物
, http://www.100md.com
维持量
药物
维持量
HCQ
0.2
Bid
HCQ
0.2
Bid
SSZ
1.0
Bid or Tid
SSZ
, 百拇医药
1.0
Bid or Tid
MTX
7.5-15mg/W
MTX
7.5-20
mg/W
Aza
50-150mg/d
Leflunomide
20
mg/d or 10 mg/d
, 百拇医药
D-pen
250-750mg/d
Etanercept
25
mg 2/W
Gold
3
mg Bid
Infliximab
3-10
mg/4-8W
Minocycline
, 百拇医药
0.1
Bid
Cyclosporine
2.5-4
mg/kg/d
Immunoadsorption
1/W×12
Aza
50-150
mg/d
D-pen
, http://www.100md.com 250-750
mg/d
Gold
3
mg Bid
红色加粗部分为2002年修订版中新增加的治疗药物和方法。HCQ，羟氯喹；
SSZ，柳氮磺胺吡啶； MTX，甲氨喋呤；Leflunomide，来氟米特；Minocycline，米诺环素；
Cyclosporine，环孢素； Aza，硫唑嘌呤；D-pen，青霉胺；Gold，金制剂；Immunoadsorption，免疫吸附。
2002年以来，来氟米特作为RA二线治疗药物的研究进一步深入。Siva、Cohen及Fries等的多项临床观察在肯定其疗效的同时，发现来氟米特与MTX、etanercept、infkiximab等合用有协同效果；该药可能有一定的抗CMV、EBV的作用；疗程之初的冲击量(50～100 mg×3天)，在疗效上可能并无显著意义，却使撤药率明显增加；有研究证明每周1次给药，对RA的疗效确切；此外，来氟米特可能无致肺间质纤维化作用，与MTX相比是其突出的优点。但是，该药仍是一种新型免疫抑制剂，其安全性及药效特点尚需进一步的评价。
, http://www.100md.com
英国利兹大学的Emery等的研究发现，CTLA4Ig对活动性RA有明显的治疗效果，其ACR20，ACR50和ACR70的有效率均显著高于正常对照。随着疗程的延长，疗效更加明显。此外，etanercept、Infkiximab、D2E，MRA及VX-745等新型生物制剂对RA的治疗作用进一步得到肯定，并发现这些药物与MTX及来氟米特等可能有协同治疗作用。Nishimoto等进行的一项多中心双盲对照试验表明，人化抗IL-6受体单抗对RA有显著疗效，在治疗12周时的关节肿胀及疼痛的缓解率分别为63.4%和63.1%，无严重的不良反应。
新型COX-2抑制剂如kumiracoxib(Prexige)及etoricoxib(Arcoxia)等相继上市或进入临床试验阶段。大量临床研究表明，这些药物疗效肯定，不良反应较少，是一类应用前景广阔的非类固醇类抗炎药。
二、系统性红斑狼疮
, 百拇医药
1. 基础研究 在系统性红斑狼疮SLE发病机制的研究中，英国Donnekky等报告，C1q基因缺陷可能与部分SLE的发病有关，这类患者大多数病情顽固。但是，经C1q替代治疗可使病情缓解。Russek等发现TCR-CD3-δ链表达缺陷或减低可能参与了SLE的发生及病情演变。但是，CD3-δ表达减低的原因尚不清楚。CD3-δ表达异常是否介导SLE发病的始动因素尚待研究。
此外，最近的不少研究提示HLA-A1、B8、DR3、DQ2、C1q1及C4a基因的过度表达或缺陷可能与SLE的发生有关。有研究发现，抗Ro抗体的产生与HLA-DQA10501和HLA-DQβ10201基因有关。国内沈南等的研究证明，染色体1q23.3，16q13位点、TAS-1/Sca-2及IL-10等在SLE患者存在连锁不平衡或缺陷。由此可见，多种基因异常或缺陷均可能与SLE的发病有关。但是，这些基因在SLE发病中的作用机制仍不清楚。
最近的不少研究提示，核小体及双链DNA可能与SLE的发病及病理变化直接相关，并成为一年多来SLE研究中最为活跃的领域。Kanai及Kubota等发现，SLE患者细胞凋亡异常导致的核小体过度释放很可能是本病免疫异常的主要诱发环节之一。核小体内组蛋白可刺激SLE患者的T细胞增殖。由此证明，SLE患者体内携带核小体(组蛋白)反应性T细胞。Isenberg等发现dsDNA抗体免疫球蛋白重链CD3区的精氨酸与dsDNA分子结合及其致病特性密切相关。而且，核小体抗体及dsDNA抗体的产生是细胞(如角质细胞)内凋亡异常及凋亡产物清除障碍的结果。
, 百拇医药
2. 临床诊治 最近，国内外的多项研究提示，抗核小体抗体(AnuA)在SLE的特异性为97%，敏感性为68%～76%，该抗体与病情活动性及狼疮性肾炎的发生明显相关。在dsDNA抗体、DNP抗体、Sm抗体及组蛋白抗体阴性的SLE患者中，AnuA的阳性率分别达到57%，65%，70%和65%。因此，AnuA与上述抗体同时测定可以明显提高SLE患者的抗体检出率。
临床上，环磷酰胺CTX小剂量冲击治疗SLE肾炎是逐渐被认可的一种有效治疗方法。最近，澳大利亚Lawrance等对182例SLE肾炎患者进行了随机开放性CTX小剂量冲击治疗研究，其中122例采用CTX 400 mg，静脉注射每2周1次，连续3个月，然后改为每4周1次，连续6个月。另外60例则常规给予CTX 800 mg，每4周1次。连续9个月。疗程结束时对SLEDAI评分及不良反应等进行评价。结果表明，两组患者的SLEDAI评分均有明显改善，两组间无明显差异。但是，CTX小剂量冲击组不良反应(如恶心、食欲下降、脱发、白细胞减少、血小板减少及转氨酶升高等)的发生率显著低于常规CTX(800 mg)治疗组。由此可见，CTX小剂量冲击对SLE肾炎的治疗效果与常规CTX治疗类似，不良反应明显减少。研究者认为，CTX小剂量冲击是一种值得推荐的治疗方法。
Dostak等应用环孢素A(CysA)对26例狼疮性肾炎的患者进行了治疗，CysA的平均剂量为5 mg/kg/d，同时并用泼尼松24.4±8.4 mg渐减至7.4±4.4 mg/d/，疗程为33±22.3个月。治疗6.6±5个月时，22/26例84.6%患者病情缓解。23.7±19个月时，18/26例69%患者完全缓解。研究者认为，CysA是系统性红斑狼疮肾炎的一种有效的治疗药物，尤其对CTX治疗无效或不能耐受者较为适用。这一结果与近年来多数研究的结论一致。(未完待续), 百拇医药(北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国)