2002年临床医学进展回顾 骨性关节炎药物治疗
骨性关节炎OA是最常见的一种慢性关节炎。资料显示，在65岁以上的人群中，半数以上有膝OA的X线片证据，实际上，75岁以上的老年人中，每人都至少有1个关节有OA变化。我国OA患者至少在5千万以上。在45～55岁的人群中，男女发病频率相当，55岁以上则女性患者明显居多。
OA以手、膝、髋和脊柱关节最易受累。因病变关节的部位不同，临床上将OA分为手OA、膝OA、髋或脊柱OA等。因其病因不一，临床上有特发性和继发性OA之分。一般情况及本文所指的是最多见的原发性OA，简称OA。
发病机制
OA的病因和发病机制至今未明，遗传、年龄增长、肥胖、某些职业、体力劳动、外伤及雌激素水平下降等都可能是OA的诱发因素。OA的病理学特点为始发于关节软骨的变性、糜烂、溃疡和脱失，软骨下骨硬化和囊性变，以及边缘性骨赘形成。组织学表现包括软骨表面碎裂、垂直裂隙、晶体沉积和血管入侵，以及出现修复的标志——骨赘形成，最终软骨全部脱失，软骨下骨硬化及局灶性骨坏死。总之，OA虽然从关节软骨起病，但影响整个关节结构，包括软骨下骨、韧带、滑膜、关节囊及关节外肌肉，最终因关节软骨全部脱失而导致关节畸形和功能丧失。
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诊断
OA的临床表现为病变关节的疼痛、触痛、发僵、肿胀、摩擦声、变形和活动受限。与类风湿性关节炎RA不同，OA极少伴发全身其他症状，而且关节症状往往在活动过多时出现，休息后可减轻。该病不出现RA常见的实验室异常，如类风湿因子阳性、血沉增快和C反应蛋白增加等。但当OA患者伴滑膜炎时可有血沉轻度增快。X线检查对膝、髋和脊柱OA具有诊断意义。
治疗
OA治疗的基本目的是缓解症状、改善功能、延缓进程及矫正畸形。上世纪90年代以来，国际上开始重视对OA的研究，并将治疗药物分为改善症状和改变病情的两类药物。与其他方法相比，药物治疗具有举手可得、简便易行、疗效可靠及易于维持的优点，值得我国在尚未普遍重视的这一领域加以推广。现就OA，特别是膝关节OA的药物治疗及其策略作一简要介绍。
, 百拇医药
抗炎止痛药
对乙酰氨基酚：用药物控制疼痛是最有效的方法。为了缓解膝OA的疼痛，国外首选对乙酰氨基酚，该药物止痛效果好，不良反应少，费用低。通常1日总量不超过3 g，但长期大剂量使用有引起肝或肾损伤的报告。应用上述药物未获疗效，或伴有膝关节积液或持续疼痛的患者，宜选用其他药物。
非类固醇类抗炎药：这类药物具有抗炎、止痛和解热作用，适于治疗OA。国外研究显示，如阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等，对关节软骨基质蛋白聚糖合成有抑制作用，不利于OA，故不宜选用，至少不应长期使用。另一些药物如双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸和阿西美辛等，对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响，甚至有促进合成作用，适于选用。而且，作为选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的美洛昔康、依托度酸和萘丁美酮等都有与特异性COX-2抑制剂相当的胃肠安全性，且对心血管和肾的不良影响少，国外有长期用于治疗OA的报告。
, 百拇医药
美国风湿病学会2000年公布的髋和膝OA治疗指南中，列入了特异性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布。它们的疗效与对照药萘普生、布洛芬及双氯芬酸相当，但内镜检查发现的溃疡发生率则明显低于对照药。然而该指南指出，2种新药和对照药间胃肠安全性的差异还需大样本病例的长期观察证据；同时也指出，昔布类药物和对照药一样，也可引起肾毒性。近期有学者报告，2种新药引起的肾衰病例已超过200例，文章指出，昔布类药物诱发肾损伤的最大危险是那些原有肾病变、心衰、肝功能不全、高血压、服利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂的患者以及老年患者等。
阿片类：对中度至严重的膝OA患者，以上药物治疗仍不能解除疼痛时，美国学者主张将阿片类作为最后选择；英国学者则具体化为，如患者对每日4 g对乙酰氨基酚或每日2.4 g布洛芬仍无效，应考虑其他抗炎药或阿片类。经常选用的这类药物有可待因和曲马朵。大多数临床观察为短期疗程，最长为6～8周，平均为19天。研究者发现，阿片类的有利作用可维持1～3年。但是，该类药物的不良反应如恶心、呕吐、腹泻和多汗，以及有一定的耐受性和潜在的依赖性都值得重视。
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改变病情药物
硫酸氨基葡萄糖：抗炎药只能解除膝OA症状，不能改变其病变发展。为此，多年来人们都在探索控制OA发展的改变病情药物。1969年，德国首次临床验证硫酸氨基葡萄糖GS治疗OA之后，近20年来，许多短程和长程随机双盲对照研究的结果都提示，该产品既能抗炎止痛，又有延缓膝OA发展的作用。GS被认为是第一个改变OA病情的药物或慢作用药，又因体外实验证实其对软骨代谢有良好作用，也称其为软骨保护剂。
一项纳入200例活动性膝OA患者、为期4周的随机双肓对照研究显示，GS 1500 mg/d组与对照布洛芬1200 mg/d组的症状改善率分别为48%和52%P＝0.67；但GS组不良反应率主要为胃肠和撤药率分别为6%和1%，而对照组分别为35%和7%P<0.01和P<0.05。该项研究提示，GS具有与布洛芬相当的改善膝OA症状的作用，且安全性大于后者。
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GS作为改变OA病情药物的有力证据来自近期的两份报告。一项由比利时、美国、意大利和英国学者共同完成的对212例膝OA患者，进行3年疗程的随机双盲对照研究显示，经X线片证实的进行性关节间隙平均变窄程度，在安慰剂组为0.31 mm，而在GS 1500 mg/d组无明显改变，仅为0.06 mm，两组有显著性差异。另一项由捷克和意大利学者对202例膝OA患者，历经3年的双盲随机安慰剂对照研究显示，X线证实的膝关节间隙平均变窄程度，在安慰剂组为0.19 mm，而在GS 1500 mg/d组无变化P＝0.001。以上报告提示，长期GS治疗可阻止膝OA的发展，并认为GS是第一个符合现代分类的、改善OA症状和改变OA病情的药物。
在美国，GS或其与硫酸软骨素合剂已成为大众食品补充剂，超市即可购得。这不仅没有降低其在OA治疗中的地位，反而说明其安全性更让人放心，并鼓励人们使用。在欧洲及其他地区，GS则是处方药。近几年，GS在我国逐渐受到临床医师和患者的重视。如能把握时机，在OA早期开始并坚持较长期的GS治疗，OA的不良预后可望获得改善。
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双醋瑞因：该药为大黄提取物，活性成分为二乙酰大黄酸。实验研究证明，该药通过抑制IL—1β和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用，从而改善OA病程，该药被列入治疗OA的慢作用药。一项纳入404例膝OA患者，为期16周的随机双盲对照研究显示，双醋瑞因100 mg/d为最佳剂量，能明显改善患者症状，且其不良反应仅为短暂腹泻。之前，欧洲学者报告，用该药连续3年治疗髋OA的结果提示，该药对软骨有保护作用。
维生素A、C、D和E
近年来，有学者将注意力集中在维生素上，将其作为预防和改善OA疼痛和病残的方法。维生素A、C和E是食物中的主要抗氧化剂，证明对OA进程有潜在的抗氧化作用。维生素D通过骨的矿化和细胞分化对OA发挥作用。
实验和临床研究提示，这些维生素至少通过3种途径影响OA：①预防氧化损伤。氧自由基是极强的致软骨破坏的物质。关节内细胞产生的活性氧族和参与的氧化性损伤，可致透明质酸解聚及蛋白聚糖和II型胶原降解。②调节炎症反应。软骨基质的降解和丢失是OA的重要特征。在脂过氧化物作用下，花生四烯酸产物释放致炎物质，引起多形核白细胞的趋向性和粘连，转而促进活性氧族产生及蛋白溶酶释放，引起软骨基质的胶原及蛋白聚糖等成分降解。抗氧化剂是这类反应的重要调节剂并可防止过多组织损伤。③与骨和胶原合成相关的生物学作用。维生素A和D是细胞成熟和分化的基本成分，并参与骨发育和维持上皮组织的完整性。维生素C参与胶原产生及葡糖胺聚糖的合成，维生素C缺乏可能与OA关节软骨细胞外基质的完整性降低，增加基质的转化率有关。
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尽管如此，单用上述维生素治疗OA的报告很少。1份报告提出，29例OA患者接受维生素E 600 mg/d，治疗10天，结果显示，52%的患者疼痛明显缓解，而安慰剂组仅4%改善。看来将上述维生素作为OA的辅助治疗不无好处。
关节腔内黏性补充治疗
滑液的高黏性对关节运动可提供几乎无摩擦的表面，因而对正常关节功能十分有利。OA时，透明质酸被破坏，滑液黏性降低，润滑作用消失及关节表面的光滑运动丧失，从而导致关节进一步破坏。有资料证实，关节腔内大分子量透明质酸补充治疗有利于缓解关节疼痛，增加活动度，消除滑膜炎症及延缓疾病进展。该药物主要用于膝关节OA，适于对常规治疗疗效不佳，或不能耐受止痛剂或非类固醇类抗炎药治疗者。
透明质酸制剂是从鸡冠提取并纯化，故对鸡或鸡蛋过敏者禁用。国内已有的制剂如玻璃酸钠注射液2 mk每周1次，关节腔注射，连续5周为1疗程，疗效维持半年左右。进口制剂如透明质酸钠，2 mk每周1次，连续3次为1疗程，疗效持续1年左右。
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OA的治疗策略
上世纪90年代前后兴起的对RA早期、积极、联合、长程治疗的策略，极大地改善了该病的预后，已被广泛接受和应用。OA的不良转归与RA一样，也是关节的残疾和功能丧失，以及可能由此导致的寿命缩短。因此，对OA也应建立治疗策略，着眼于早诊断、早治疗及长疗程。即应在患者出现症状，而关节软骨尚未发生明显病变，关节间隙尚未变窄及骨赘尚未达到显而易见的程度，即开始预防和综合性治疗，并长期随访。
在上述的药物中，维生素和GS可作为基本而长期使用的药物。双醋瑞因可在治疗初期与GS并用或单用。抗炎止痛药可根据患者关节疼痛或肿胀等表现而随时短期应用。黏性补充治疗具有良好的改善症状、改进功能和提高生活质量的作用，对于有适应证及有条件的患者应推广应用。, 百拇医药(解放军总医院风湿科 施桂英)
OA以手、膝、髋和脊柱关节最易受累。因病变关节的部位不同，临床上将OA分为手OA、膝OA、髋或脊柱OA等。因其病因不一，临床上有特发性和继发性OA之分。一般情况及本文所指的是最多见的原发性OA，简称OA。
发病机制
OA的病因和发病机制至今未明，遗传、年龄增长、肥胖、某些职业、体力劳动、外伤及雌激素水平下降等都可能是OA的诱发因素。OA的病理学特点为始发于关节软骨的变性、糜烂、溃疡和脱失，软骨下骨硬化和囊性变，以及边缘性骨赘形成。组织学表现包括软骨表面碎裂、垂直裂隙、晶体沉积和血管入侵，以及出现修复的标志——骨赘形成，最终软骨全部脱失，软骨下骨硬化及局灶性骨坏死。总之，OA虽然从关节软骨起病，但影响整个关节结构，包括软骨下骨、韧带、滑膜、关节囊及关节外肌肉，最终因关节软骨全部脱失而导致关节畸形和功能丧失。
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诊断
OA的临床表现为病变关节的疼痛、触痛、发僵、肿胀、摩擦声、变形和活动受限。与类风湿性关节炎RA不同，OA极少伴发全身其他症状，而且关节症状往往在活动过多时出现，休息后可减轻。该病不出现RA常见的实验室异常，如类风湿因子阳性、血沉增快和C反应蛋白增加等。但当OA患者伴滑膜炎时可有血沉轻度增快。X线检查对膝、髋和脊柱OA具有诊断意义。
治疗
OA治疗的基本目的是缓解症状、改善功能、延缓进程及矫正畸形。上世纪90年代以来，国际上开始重视对OA的研究，并将治疗药物分为改善症状和改变病情的两类药物。与其他方法相比，药物治疗具有举手可得、简便易行、疗效可靠及易于维持的优点，值得我国在尚未普遍重视的这一领域加以推广。现就OA，特别是膝关节OA的药物治疗及其策略作一简要介绍。
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抗炎止痛药
对乙酰氨基酚：用药物控制疼痛是最有效的方法。为了缓解膝OA的疼痛，国外首选对乙酰氨基酚，该药物止痛效果好，不良反应少，费用低。通常1日总量不超过3 g，但长期大剂量使用有引起肝或肾损伤的报告。应用上述药物未获疗效，或伴有膝关节积液或持续疼痛的患者，宜选用其他药物。
非类固醇类抗炎药：这类药物具有抗炎、止痛和解热作用，适于治疗OA。国外研究显示，如阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等，对关节软骨基质蛋白聚糖合成有抑制作用，不利于OA，故不宜选用，至少不应长期使用。另一些药物如双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸和阿西美辛等，对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响，甚至有促进合成作用，适于选用。而且，作为选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的美洛昔康、依托度酸和萘丁美酮等都有与特异性COX-2抑制剂相当的胃肠安全性，且对心血管和肾的不良影响少，国外有长期用于治疗OA的报告。
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美国风湿病学会2000年公布的髋和膝OA治疗指南中，列入了特异性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布。它们的疗效与对照药萘普生、布洛芬及双氯芬酸相当，但内镜检查发现的溃疡发生率则明显低于对照药。然而该指南指出，2种新药和对照药间胃肠安全性的差异还需大样本病例的长期观察证据；同时也指出，昔布类药物和对照药一样，也可引起肾毒性。近期有学者报告，2种新药引起的肾衰病例已超过200例，文章指出，昔布类药物诱发肾损伤的最大危险是那些原有肾病变、心衰、肝功能不全、高血压、服利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂的患者以及老年患者等。
阿片类：对中度至严重的膝OA患者，以上药物治疗仍不能解除疼痛时，美国学者主张将阿片类作为最后选择；英国学者则具体化为，如患者对每日4 g对乙酰氨基酚或每日2.4 g布洛芬仍无效，应考虑其他抗炎药或阿片类。经常选用的这类药物有可待因和曲马朵。大多数临床观察为短期疗程，最长为6～8周，平均为19天。研究者发现，阿片类的有利作用可维持1～3年。但是，该类药物的不良反应如恶心、呕吐、腹泻和多汗，以及有一定的耐受性和潜在的依赖性都值得重视。
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改变病情药物
硫酸氨基葡萄糖：抗炎药只能解除膝OA症状，不能改变其病变发展。为此，多年来人们都在探索控制OA发展的改变病情药物。1969年，德国首次临床验证硫酸氨基葡萄糖GS治疗OA之后，近20年来，许多短程和长程随机双盲对照研究的结果都提示，该产品既能抗炎止痛，又有延缓膝OA发展的作用。GS被认为是第一个改变OA病情的药物或慢作用药，又因体外实验证实其对软骨代谢有良好作用，也称其为软骨保护剂。
一项纳入200例活动性膝OA患者、为期4周的随机双肓对照研究显示，GS 1500 mg/d组与对照布洛芬1200 mg/d组的症状改善率分别为48%和52%P＝0.67；但GS组不良反应率主要为胃肠和撤药率分别为6%和1%，而对照组分别为35%和7%P<0.01和P<0.05。该项研究提示，GS具有与布洛芬相当的改善膝OA症状的作用，且安全性大于后者。
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GS作为改变OA病情药物的有力证据来自近期的两份报告。一项由比利时、美国、意大利和英国学者共同完成的对212例膝OA患者，进行3年疗程的随机双盲对照研究显示，经X线片证实的进行性关节间隙平均变窄程度，在安慰剂组为0.31 mm，而在GS 1500 mg/d组无明显改变，仅为0.06 mm，两组有显著性差异。另一项由捷克和意大利学者对202例膝OA患者，历经3年的双盲随机安慰剂对照研究显示，X线证实的膝关节间隙平均变窄程度，在安慰剂组为0.19 mm，而在GS 1500 mg/d组无变化P＝0.001。以上报告提示，长期GS治疗可阻止膝OA的发展，并认为GS是第一个符合现代分类的、改善OA症状和改变OA病情的药物。
在美国，GS或其与硫酸软骨素合剂已成为大众食品补充剂，超市即可购得。这不仅没有降低其在OA治疗中的地位，反而说明其安全性更让人放心，并鼓励人们使用。在欧洲及其他地区，GS则是处方药。近几年，GS在我国逐渐受到临床医师和患者的重视。如能把握时机，在OA早期开始并坚持较长期的GS治疗，OA的不良预后可望获得改善。
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双醋瑞因：该药为大黄提取物，活性成分为二乙酰大黄酸。实验研究证明，该药通过抑制IL—1β和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用，从而改善OA病程，该药被列入治疗OA的慢作用药。一项纳入404例膝OA患者，为期16周的随机双盲对照研究显示，双醋瑞因100 mg/d为最佳剂量，能明显改善患者症状，且其不良反应仅为短暂腹泻。之前，欧洲学者报告，用该药连续3年治疗髋OA的结果提示，该药对软骨有保护作用。
维生素A、C、D和E
近年来，有学者将注意力集中在维生素上，将其作为预防和改善OA疼痛和病残的方法。维生素A、C和E是食物中的主要抗氧化剂，证明对OA进程有潜在的抗氧化作用。维生素D通过骨的矿化和细胞分化对OA发挥作用。
实验和临床研究提示，这些维生素至少通过3种途径影响OA：①预防氧化损伤。氧自由基是极强的致软骨破坏的物质。关节内细胞产生的活性氧族和参与的氧化性损伤，可致透明质酸解聚及蛋白聚糖和II型胶原降解。②调节炎症反应。软骨基质的降解和丢失是OA的重要特征。在脂过氧化物作用下，花生四烯酸产物释放致炎物质，引起多形核白细胞的趋向性和粘连，转而促进活性氧族产生及蛋白溶酶释放，引起软骨基质的胶原及蛋白聚糖等成分降解。抗氧化剂是这类反应的重要调节剂并可防止过多组织损伤。③与骨和胶原合成相关的生物学作用。维生素A和D是细胞成熟和分化的基本成分，并参与骨发育和维持上皮组织的完整性。维生素C参与胶原产生及葡糖胺聚糖的合成，维生素C缺乏可能与OA关节软骨细胞外基质的完整性降低，增加基质的转化率有关。
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尽管如此，单用上述维生素治疗OA的报告很少。1份报告提出，29例OA患者接受维生素E 600 mg/d，治疗10天，结果显示，52%的患者疼痛明显缓解，而安慰剂组仅4%改善。看来将上述维生素作为OA的辅助治疗不无好处。
关节腔内黏性补充治疗
滑液的高黏性对关节运动可提供几乎无摩擦的表面，因而对正常关节功能十分有利。OA时，透明质酸被破坏，滑液黏性降低，润滑作用消失及关节表面的光滑运动丧失，从而导致关节进一步破坏。有资料证实，关节腔内大分子量透明质酸补充治疗有利于缓解关节疼痛，增加活动度，消除滑膜炎症及延缓疾病进展。该药物主要用于膝关节OA，适于对常规治疗疗效不佳，或不能耐受止痛剂或非类固醇类抗炎药治疗者。
透明质酸制剂是从鸡冠提取并纯化，故对鸡或鸡蛋过敏者禁用。国内已有的制剂如玻璃酸钠注射液2 mk每周1次，关节腔注射，连续5周为1疗程，疗效维持半年左右。进口制剂如透明质酸钠，2 mk每周1次，连续3次为1疗程，疗效持续1年左右。
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OA的治疗策略
上世纪90年代前后兴起的对RA早期、积极、联合、长程治疗的策略，极大地改善了该病的预后，已被广泛接受和应用。OA的不良转归与RA一样，也是关节的残疾和功能丧失，以及可能由此导致的寿命缩短。因此，对OA也应建立治疗策略，着眼于早诊断、早治疗及长疗程。即应在患者出现症状，而关节软骨尚未发生明显病变，关节间隙尚未变窄及骨赘尚未达到显而易见的程度，即开始预防和综合性治疗，并长期随访。
在上述的药物中，维生素和GS可作为基本而长期使用的药物。双醋瑞因可在治疗初期与GS并用或单用。抗炎止痛药可根据患者关节疼痛或肿胀等表现而随时短期应用。黏性补充治疗具有良好的改善症状、改进功能和提高生活质量的作用，对于有适应证及有条件的患者应推广应用。, 百拇医药(解放军总医院风湿科 施桂英)