Pde5抑制剂的药理学
磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDE) 包括11个酶系(PDE1-PDE11)，它们通过水解cAMP 或cGMP，而使细胞内第二信使的活性降低。根据所阻断的特殊的PDE底物的特异性，PDE5抑制剂能增加细胞内cAMP水平、cGMP水平，或同时增加cAMP和cGMP的水平。这些抑制剂属竞争性抑制剂，因为它们模拟cAMP和cGMP的结构，而cAMP和cGMP是PDE的天然底物。与cAMP和cGMP不同的是，抑制剂不被PDE降解。已知PDE涉及广泛的细胞功能活动。PDE5是cGMP特异，并且在阴茎海绵体平滑肌细胞高表达的磷酸二酯酶。PDE5抑制剂通过在性刺激过程中维持阴茎海绵体和供应血管平滑肌细胞内充分的cGMP水平，增加海绵窦的扩张，从而增强勃起功能。
数十年来，非选择性PDE抑制剂如：咖啡因、茶碱和3-异丁基-1-甲基磺嘌呤(IBMX)已被用于环核苷酸(cNMP)生理作用和PDE活性的研究。虽属同类药物，但上述抑制剂缺乏特异性，它们阻断几乎所有已知的 PDE的催化活性，在治疗的同时可能伴发过多的不良反应。
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扎普司特(zaprinast)是一种新开发的模拟cGMP的结构的药物，是比茶碱和IBMX等药物选择性更强的PDE抑制剂，具有高效能和高选择性。在扎普司特的促动下，另一个主要的在选择性方面取得飞跃的药物枸缘酸西地那非(sikdenafik citrate 万艾可-Viagra)在1998年上市销售。此后更多的化合物如盐酸泛地那非(vandenafik，Nuviva)和塔地那非(tadenafikCiakis) 等预期也将进入市场。
药效学
传统上讲，药物作用位点是膜表面受体，而PDE5抑制剂的靶目标则是细胞内酶的催化位点。药物基于其结构特性与受体以独特的方式相互作用。一个药物与其受体结合越紧，认为其受体亲和性越高。因此，一种药物和受体有高度亲和力，这种药物在体外较低的浓度就可以达到预期功效和较高的效能(图1)。体外试验表明，应用较小剂量的泛地那非就能达到与较大剂量的西地那非或塔地那非相同的抑制PDE5的效果。因此认为泛地那非比西地那非和塔地那非更有效。
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图1
PDE5抑制剂体外量效曲线
据报道，不同PDE5抑制剂的50%抑制强度所需的最小药物浓度(IC50)值差别很大。这些差异可以由于试验室测量条件不同而引起。对于PDE5，特有的变量包括PDE5酶的组织和标本的来源(人或其它)、酶的浓度和纯度、测量缓冲液的性质和作用底物cGMP的浓度。 我们已经测得西地那非的IC50值为0.5～4.0 nM，其它研究报告分别为1.0 nM、 3.5 nM、 3.9 nM和6.6 nM。Kim等人应用粗制的Cytosokic提取物，其中含有更高浓度的cGMP底物，因此报告的西地那非和泛地那非的IC50值更高。更高的IC50值可能提示不纯的组织提取液被其他PDE酶污染。相比之下，Anguko等报告塔地那非的IC50为0.9 nM。
从这些数据来看，比较相似药物的效能必须在严格条件下，以相同的测试法进行。
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药物对特定受体或作用的位点的选择性是决定其副作用的关键因素。如果一种药物对靶部位和非靶部位的亲和力之间有足够大的差距，那么在治疗剂量达到足够高的血浆浓度而激活非靶部位的可能性就较小。例如，西地那非对PDE5的IC50值是3.5 nM，对PDE6是39 nM，而对PDE1是280 nM。在最大治疗剂量(100 mg)时，西地那非的最大游离血浆浓度很少超过40 nM，也就是高到能对PDE6起作用，但不作用于其他PDE。此外，药物对靶组织的选择性越大，副作用就越小，安全空间就越大。
目前发现PDE5只在几个有限组织内有相对较高的表达，如阴茎海绵体、生殖系统和肺血管的平滑肌、血小板和内脏平滑肌等。因此，西地那非作为PDE5抑制剂直接相关的、最常见的副作用是：头痛、面色潮红、消化不良、鼻塞、结膜炎和低血压。
由于PDE5是在血管平滑肌细胞发现的，因此当应用PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍时，将对血管系统产生影响。又由于PDE5在人类心脏His-Purkinje系统细胞中无表达，因此，PDE5抑制剂对心肌收缩力和心脏传导没有直接影响。西地那非和泛地那非对PDE6有较弱的抑制作用，而由于PDE6与PDE5有高度同源性，因此在视网膜视觉功能感觉细胞上有较高浓度。塔地那非与PDE6没有亲和力，但它对PDE11有相当高的选择性。虽然PDE11的功能目前还不清楚，但它广泛分布于骨骼肌、睾丸、心脏、前列腺、肾脏、肝脏和脑垂体。
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PDE5抑制剂与PDE5催化位点亲和性的增加，能使其效能和临床意义增加，虽然潜在的副作用也可能随之增加。因此，好的选择性指标是药物的临床安全范围而不是体外测得的效能或IC50值。
药物动力学
表1为选择性的PDE5抑制剂的药物动力学(PK)参数。这些数据代表总的药物浓度，是从禁食状态的正常健康人对西地那非和泛地那非、轻/中度勃起功能障碍者对塔地那非的临床对照试验中得到的。PK值的差异取决于试验人群数、伴发疾病以及伴随用药情况等因素。例如，因为大多数药物是在肝脏代谢，肝功能受损能够减慢PDE5抑制剂的代谢，导致较高的血药浓度和更长的作用时间。同样，影响药物代谢的药物也能起到类似作用。西地那非绝大部分(～75%)是被低亲和性的细胞色素P450酶3A4CYP3A4代谢，其次被高亲和性的CYP2C9代谢。已知有几种药物可以抑制这些酶，如西米替丁(H2受体阻滞剂)、红霉素和沙奎那韦蛋白酶抑制剂。上述药物与西地那非伴随用药时，可能使西地那非血浆浓度倍增，而不改变副作用事件和耐受性。因此，可以考虑在开始治疗时将小剂量的西地那非与一些有效能的CYP3A4抑制剂配和应用。其它的CYP3A4抑制剂对西地那非的半衰期无影响，而利托那韦由于可抑制CYP2C9，延长西地那非的半衰期，以至推荐在伴随用药时西地那非的用量在两天内不得超过25 mg。
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表1
选择性PDE5抑制剂的药物动力学参数
参数
西地那非(n=12)
泛地那非(n=21)
塔地那非(n=237)
Cmax
(ng/ml)
560
209
378
Tmax
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(h)
0.8
0.7
2.0
t1/2
(h)
3.7
3.9
17.5
AUC
(ng·h/ml)
1685
74.5
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8066
蛋白结合率(%)
96
94
-
生物利用度(%)
40
-
-
注：Tmax：达最大浓度时间；t1/2：半衰期。
目前对和塔地那非和泛地那非有相互作用的药物情况知之甚少。然而，因为这些药物也是在肝脏代谢清除，有更长的半衰期，如果与有效能的CYP3A4抑制剂联合用药，需要更长的时间间隔。
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口服PDE5抑制剂的吸收可因同时进食脂肪食物而减慢，而短效(快速达到最大抑制浓度Cmax)的PDE5抑制剂受食物的影响更加显著(图2)。长效PDE5抑制剂(更慢达到Cmax和长半衰期，如塔地那非)比短效PDE5抑制剂(快速达到Cmax和短半衰期，如西地那非和泛地那非)有更大的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)。如果塔地那非和西地那非、泛地那非有相似的生物利用度，则塔地那非有宽广的治疗窗，也有更长的作用时间。
图2
脂肪食物对、短效PDE5抑制剂吸收的影响。
许多药物是亲酯的，对白蛋白等血浆蛋白有高亲和力，而只有游离药物或不与血浆蛋白结合的药物才能对受体起作用。西地那非和泛地那非都是对血浆蛋白有高亲和力的药物，游离血浆浓度只有4%～6%。塔地那非也有相似的蛋白亲和力。因此，蛋白亲和力轻微的改变将对药物活性产生明显影响。
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治疗学-临床表现
PDE5抑制剂主要作用于几种特定组织。应用PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍虽然有关于功效和安全性的问题，但是也有口服给药方便和随意的优点。口服给药的起效时间受药物吸收率和通过血液循环时间的影响。理想的PDE5抑制剂的起效时间应在适合大多数夫妻需要的短时间内。勃起监测仪RigiScan观测结果表明，勃起功能障碍病人接受50mg西地那非，随即接受视觉性刺激最早开始起作用时间为12 min。在此研究中，17例接受西地那非的病人中有14例对视觉性刺激起反应(82%)。而14例有反应的患者中12例(86%)在30 min内达到勃起。同样的在RigiScan的研究中用视觉性刺激，接受20mg或40mg泛地那非后，勃起开始的平均时间为26 min(n＝21)，接受10mg塔地那非的患者平均起效时间为45 min(n＝61)。
PDE5抑制剂的副作用通常是短暂的和可逆性的，有头痛、面色潮红、消化不良、鼻炎、肌痛、背痛和色觉异常。特别应关注的是PDE5抑制剂和NO- cGMP系统的相互作用，已知西地那非能放大硝酸酯类药物治疗心绞痛时的降血压效应。这种协同作用主要是因为PDE5分布在所有血管平滑肌上。提供外源性的NO时，导致cGMP产生增加，西地那非增加cGMP的水平并且发生大范围的血管舒张。这个相互作用是和通过NO- cGMP途径作用的PDE5抑制剂相关的。停止硝酸酯类药物和安全应用PDE5抑制剂治疗之间的时间窗对长效PDE5抑制剂存在更多问题。
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口服给药的另一个优点是可靠性。一项研究显示应用西地那非治疗勃起功能障碍和海绵体内注射前列腺素的病人有相同的自信心。对于任何给药途径，必须权衡其方便性、有效性和安全性，满足病人的需要。
西地那非在1998年进入市场，有长期应用记录，11000个病人参与临床试验。在临床试验中，应用西地那非后，70%以上的病人勃起功能改善。西地那非的可耐受的副作用发生率较低，且因副作用而停药率也很低。西地那非和泛地那非有相似的化学结构，但后者有一个甲基结构，因此当应用于大量病人时可能导致不同的临床效果。一些研究者认为亚甲基二氧苯基实质上有增加药物相互作用和罕见的神经毒性和肝毒性的潜能。
结论
选择性PDE5抑制剂是一类新的有前途的治疗勃起功能障碍的高效的药物。每一种药物因其特有的分子结构而具有独特的药理学特性。虽然对PDE5催化位点亲和性的不同可导致体外效能不同，但不影响其体内临床效能。此外，因为和其它PDE的交叉亲和性，每一种PDE5抑制剂有不同的选择性和安全范围。西地那非是PDE5抑制剂中最先应用的，通过四年广泛临床应用，其有效性和特别好的耐受性的到广泛承认。然而，PDE5抑制剂代表一类新的药物种类，为确保相继问世的治疗勃起功能障碍药物品种的安全性，必须对它们进行严格的临床评估。, http://www.100md.com
数十年来，非选择性PDE抑制剂如：咖啡因、茶碱和3-异丁基-1-甲基磺嘌呤(IBMX)已被用于环核苷酸(cNMP)生理作用和PDE活性的研究。虽属同类药物，但上述抑制剂缺乏特异性，它们阻断几乎所有已知的 PDE的催化活性，在治疗的同时可能伴发过多的不良反应。
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扎普司特(zaprinast)是一种新开发的模拟cGMP的结构的药物，是比茶碱和IBMX等药物选择性更强的PDE抑制剂，具有高效能和高选择性。在扎普司特的促动下，另一个主要的在选择性方面取得飞跃的药物枸缘酸西地那非(sikdenafik citrate 万艾可-Viagra)在1998年上市销售。此后更多的化合物如盐酸泛地那非(vandenafik，Nuviva)和塔地那非(tadenafikCiakis) 等预期也将进入市场。
药效学
传统上讲，药物作用位点是膜表面受体，而PDE5抑制剂的靶目标则是细胞内酶的催化位点。药物基于其结构特性与受体以独特的方式相互作用。一个药物与其受体结合越紧，认为其受体亲和性越高。因此，一种药物和受体有高度亲和力，这种药物在体外较低的浓度就可以达到预期功效和较高的效能(图1)。体外试验表明，应用较小剂量的泛地那非就能达到与较大剂量的西地那非或塔地那非相同的抑制PDE5的效果。因此认为泛地那非比西地那非和塔地那非更有效。
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图1
PDE5抑制剂体外量效曲线
据报道，不同PDE5抑制剂的50%抑制强度所需的最小药物浓度(IC50)值差别很大。这些差异可以由于试验室测量条件不同而引起。对于PDE5，特有的变量包括PDE5酶的组织和标本的来源(人或其它)、酶的浓度和纯度、测量缓冲液的性质和作用底物cGMP的浓度。 我们已经测得西地那非的IC50值为0.5～4.0 nM，其它研究报告分别为1.0 nM、 3.5 nM、 3.9 nM和6.6 nM。Kim等人应用粗制的Cytosokic提取物，其中含有更高浓度的cGMP底物，因此报告的西地那非和泛地那非的IC50值更高。更高的IC50值可能提示不纯的组织提取液被其他PDE酶污染。相比之下，Anguko等报告塔地那非的IC50为0.9 nM。
从这些数据来看，比较相似药物的效能必须在严格条件下，以相同的测试法进行。
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药物对特定受体或作用的位点的选择性是决定其副作用的关键因素。如果一种药物对靶部位和非靶部位的亲和力之间有足够大的差距，那么在治疗剂量达到足够高的血浆浓度而激活非靶部位的可能性就较小。例如，西地那非对PDE5的IC50值是3.5 nM，对PDE6是39 nM，而对PDE1是280 nM。在最大治疗剂量(100 mg)时，西地那非的最大游离血浆浓度很少超过40 nM，也就是高到能对PDE6起作用，但不作用于其他PDE。此外，药物对靶组织的选择性越大，副作用就越小，安全空间就越大。
目前发现PDE5只在几个有限组织内有相对较高的表达，如阴茎海绵体、生殖系统和肺血管的平滑肌、血小板和内脏平滑肌等。因此，西地那非作为PDE5抑制剂直接相关的、最常见的副作用是：头痛、面色潮红、消化不良、鼻塞、结膜炎和低血压。
由于PDE5是在血管平滑肌细胞发现的，因此当应用PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍时，将对血管系统产生影响。又由于PDE5在人类心脏His-Purkinje系统细胞中无表达，因此，PDE5抑制剂对心肌收缩力和心脏传导没有直接影响。西地那非和泛地那非对PDE6有较弱的抑制作用，而由于PDE6与PDE5有高度同源性，因此在视网膜视觉功能感觉细胞上有较高浓度。塔地那非与PDE6没有亲和力，但它对PDE11有相当高的选择性。虽然PDE11的功能目前还不清楚，但它广泛分布于骨骼肌、睾丸、心脏、前列腺、肾脏、肝脏和脑垂体。
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PDE5抑制剂与PDE5催化位点亲和性的增加，能使其效能和临床意义增加，虽然潜在的副作用也可能随之增加。因此，好的选择性指标是药物的临床安全范围而不是体外测得的效能或IC50值。
药物动力学
表1为选择性的PDE5抑制剂的药物动力学(PK)参数。这些数据代表总的药物浓度，是从禁食状态的正常健康人对西地那非和泛地那非、轻/中度勃起功能障碍者对塔地那非的临床对照试验中得到的。PK值的差异取决于试验人群数、伴发疾病以及伴随用药情况等因素。例如，因为大多数药物是在肝脏代谢，肝功能受损能够减慢PDE5抑制剂的代谢，导致较高的血药浓度和更长的作用时间。同样，影响药物代谢的药物也能起到类似作用。西地那非绝大部分(～75%)是被低亲和性的细胞色素P450酶3A4CYP3A4代谢，其次被高亲和性的CYP2C9代谢。已知有几种药物可以抑制这些酶，如西米替丁(H2受体阻滞剂)、红霉素和沙奎那韦蛋白酶抑制剂。上述药物与西地那非伴随用药时，可能使西地那非血浆浓度倍增，而不改变副作用事件和耐受性。因此，可以考虑在开始治疗时将小剂量的西地那非与一些有效能的CYP3A4抑制剂配和应用。其它的CYP3A4抑制剂对西地那非的半衰期无影响，而利托那韦由于可抑制CYP2C9，延长西地那非的半衰期，以至推荐在伴随用药时西地那非的用量在两天内不得超过25 mg。
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选择性PDE5抑制剂的药物动力学参数
参数
西地那非(n=12)
泛地那非(n=21)
塔地那非(n=237)
Cmax
(ng/ml)
560
209
378
Tmax
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(h)
0.8
0.7
2.0
t1/2
(h)
3.7
3.9
17.5
AUC
(ng·h/ml)
1685
74.5
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8066
蛋白结合率(%)
96
94
-
生物利用度(%)
40
-
-
注：Tmax：达最大浓度时间；t1/2：半衰期。
目前对和塔地那非和泛地那非有相互作用的药物情况知之甚少。然而，因为这些药物也是在肝脏代谢清除，有更长的半衰期，如果与有效能的CYP3A4抑制剂联合用药，需要更长的时间间隔。
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口服PDE5抑制剂的吸收可因同时进食脂肪食物而减慢，而短效(快速达到最大抑制浓度Cmax)的PDE5抑制剂受食物的影响更加显著(图2)。长效PDE5抑制剂(更慢达到Cmax和长半衰期，如塔地那非)比短效PDE5抑制剂(快速达到Cmax和短半衰期，如西地那非和泛地那非)有更大的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)。如果塔地那非和西地那非、泛地那非有相似的生物利用度，则塔地那非有宽广的治疗窗，也有更长的作用时间。
图2
脂肪食物对、短效PDE5抑制剂吸收的影响。
许多药物是亲酯的，对白蛋白等血浆蛋白有高亲和力，而只有游离药物或不与血浆蛋白结合的药物才能对受体起作用。西地那非和泛地那非都是对血浆蛋白有高亲和力的药物，游离血浆浓度只有4%～6%。塔地那非也有相似的蛋白亲和力。因此，蛋白亲和力轻微的改变将对药物活性产生明显影响。
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治疗学-临床表现
PDE5抑制剂主要作用于几种特定组织。应用PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍虽然有关于功效和安全性的问题，但是也有口服给药方便和随意的优点。口服给药的起效时间受药物吸收率和通过血液循环时间的影响。理想的PDE5抑制剂的起效时间应在适合大多数夫妻需要的短时间内。勃起监测仪RigiScan观测结果表明，勃起功能障碍病人接受50mg西地那非，随即接受视觉性刺激最早开始起作用时间为12 min。在此研究中，17例接受西地那非的病人中有14例对视觉性刺激起反应(82%)。而14例有反应的患者中12例(86%)在30 min内达到勃起。同样的在RigiScan的研究中用视觉性刺激，接受20mg或40mg泛地那非后，勃起开始的平均时间为26 min(n＝21)，接受10mg塔地那非的患者平均起效时间为45 min(n＝61)。
PDE5抑制剂的副作用通常是短暂的和可逆性的，有头痛、面色潮红、消化不良、鼻炎、肌痛、背痛和色觉异常。特别应关注的是PDE5抑制剂和NO- cGMP系统的相互作用，已知西地那非能放大硝酸酯类药物治疗心绞痛时的降血压效应。这种协同作用主要是因为PDE5分布在所有血管平滑肌上。提供外源性的NO时，导致cGMP产生增加，西地那非增加cGMP的水平并且发生大范围的血管舒张。这个相互作用是和通过NO- cGMP途径作用的PDE5抑制剂相关的。停止硝酸酯类药物和安全应用PDE5抑制剂治疗之间的时间窗对长效PDE5抑制剂存在更多问题。
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口服给药的另一个优点是可靠性。一项研究显示应用西地那非治疗勃起功能障碍和海绵体内注射前列腺素的病人有相同的自信心。对于任何给药途径，必须权衡其方便性、有效性和安全性，满足病人的需要。
西地那非在1998年进入市场，有长期应用记录，11000个病人参与临床试验。在临床试验中，应用西地那非后，70%以上的病人勃起功能改善。西地那非的可耐受的副作用发生率较低，且因副作用而停药率也很低。西地那非和泛地那非有相似的化学结构，但后者有一个甲基结构，因此当应用于大量病人时可能导致不同的临床效果。一些研究者认为亚甲基二氧苯基实质上有增加药物相互作用和罕见的神经毒性和肝毒性的潜能。
结论
选择性PDE5抑制剂是一类新的有前途的治疗勃起功能障碍的高效的药物。每一种药物因其特有的分子结构而具有独特的药理学特性。虽然对PDE5催化位点亲和性的不同可导致体外效能不同，但不影响其体内临床效能。此外，因为和其它PDE的交叉亲和性，每一种PDE5抑制剂有不同的选择性和安全范围。西地那非是PDE5抑制剂中最先应用的，通过四年广泛临床应用，其有效性和特别好的耐受性的到广泛承认。然而，PDE5抑制剂代表一类新的药物种类，为确保相继问世的治疗勃起功能障碍药物品种的安全性，必须对它们进行严格的临床评估。, http://www.100md.com